Tutoria Metabolismo - Álcool

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 Lucas Ferraz 
Medicina – 1º P 
 
SP 3.4 
OBJETIVOS: 
1) Discutir o destino dos aminoácidos na formação de compostos 
nitrogenados não proteicos. 
2) Caracterizar a estrutura e funções das porfirinas. 
3) Caracterizar o metabolismo de síntese e degradação das 
porfirinas. 
4) Caracterizar a estrutura e funções das bases nitrogenadas. 
5) Caracterizar o metabolismo de síntese e degradação das bases 
nitrogenadas. 
6) Conceituar e caracterizar o processo da gota úrica. 
7) Discutir o mecanismo de ação da Colchicina e Alopurinol 
(Zyloric). 
8) Discutir o metabolismo do álcool. 
9) Discutir os mecanismos de regulação metabólica associados ao 
jejum e à ingestão de álcool. 
1) DISCUTIR O DESTINO DOS AMINOÁCIDOS NA 
FORMAÇÃO DE COMPOSTOS NITROGENADOS NÃO 
PROTEICOS. 
 
2) CARACTERIZAR A ESTRUTURA E FUNÇÕES DAS 
PORFIRINAS. 
As porfirinas são compostos cíclicos formados pela ligação 
de quatro anéis pirrólicos por meio de ligações de meteno 
(≠HC—). Nas porfirinas de ocorrência natural, várias cadeias 
laterais substituem os oito átomos de hidrogênios 
numerados dos anéis pirrólicos. As porfirinas formam 
complexos com íons metálicos que se ligam ao átomo de 
nitrogênio de cada um dos quatro anéis pirrólicos. Os 
exemplos incluem as ferro porfirinas, como a heme da 
hemoglobina, e a porfirina clorofila contendo magnésio, o 
pigmento fotossintético de plantas. As hemeproteínas estão 
por toda parte na biologia e atuam em diversas funções, 
incluindo, mas não limitadas a transporte e armazenamento 
de oxigênio (p. ex., hemoglobina e mioglobina) e transporte 
de elétrons (p. ex., citocromo c e citocromo P450). As hemes 
são tetrapirróis, dos quais dois tipos predominam, a heme b 
e o heme c. Na heme c, os grupos vinílicos da heme b estão 
substituídos por ligações covalentes tioéter a uma 
apoliproteína, comumente, via resíduos cisteinil. Ao 
contrário da heme b, a heme c não se dissocia prontamente 
de sua apoliproteína. Em geral, as holoproteínas de 
vertebrados ligam 1 mol de heme c por mol, embora as de 
invertebrados possam ligar significativamente mais 
moléculas de heme. 
3) CARACTERIZAR O METABOLISMO DE SÍNTESE E 
DEGRADAÇÃO DAS PORFIRINAS. 
BIOSSÍNTESE 
Ocorre no processo de diferenciação das hemácias e das 
células musculares, com a finalidade de produzir 
hemoglobina e mioglobina. O lugar da síntese é a medula 
óssea, baço e o fígado e é dividida em quatro etapas: 
1ª etapa: formação do ALA – Ácido aminolevulínico e a 
enzima marcapasso é a Ala-sintetase. 
2ª etapa: 2 ALA formando o primeiro grupo pirrólico. 
3ª etapa: 4 PBG formando anel. 
4ª etapa: Adição do ferro. 
A primeira reação para a síntese do grupo heme ocorre na 
mitocôndria pela união de uma molécula de succinil-CoA e 
uma molécula de glicina através da reação catalisada pela 
enzima aminolevulinato sintetase (ALA sintetase). Esta 
reação gera aminocetoadipato, que é então descarboxilado 
a aminolevulinato (nas plantas, algas e na maior parte das 
bactérias, o aminolevulinato é formado a partir do 
glutamato e não da glicina). Assim, esta etapa constitui o 
passo limitante para a biossíntese do heme. Logo, o 
aminolevulinato é transportado para o citosol havendo 
dimerização catalisada pela enzima ALA desidratase 
(também chamada porfibilinogênio sintetase) para produzir 
porfobilinogênio. Após, ocorre a condensação de quatro 
moléculas de porfobilinogênio para produzir o intermediário 
preuroporfirinogênio. A enzima que catalisa esta 
condensação é a porfobilinogênio desaminase (PBG 
desaminase), também chamada uroporfirinogênio I 
sintetase. O preuroporfirinogênio terá dois destinos: 
isômeros I e III do uroporfirinogênio. O isômero I é uma 
molécula não metabolizável e o isômero III se forma pela 
ação conjunta da uroporfirinogênio sintetase e da 
uroporfirinogênio III cosintase. O uroporfirinogênio é 
descarboxilado pela enzima uroporfirinogênio 
descarboxilase e no produto resultante há substituição de 
grupos acetil por grupos metil, passando a ser chamado de 
 
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coproporfirinogênio. O coproporfirinogênio III é o 
intermediário mais comum na síntese do heme. O 
coproporfirinogênio III é transportado novamente para o 
interior da mitocôndria, onde dois grupos propiônicos são 
descarboxilados passando a grupos vinil por ação da 
coproporfirinogênio oxidase. O produto desta reação é o 
protoporfirinogênio IX, um composto incolor. Logo, este é 
convertido em protoporfirina IX pela protoporfirinogênio IX 
oxidase. A etapa final da síntese do heme envolve a inserção 
de um átomo de ferro no anel tetrapirrólico catalisada pela 
enzima ferroquelatase. 
DEGRADAÇÃO 
Acontece a cada 90 a 120 dias quando as hemácias 
circulantes são destruídas, o que acontece normalmente. As 
hemácias são degradadas liberando o grupo heme que, por 
sua vez, é degradado em cadeia globínica que é 
reaproveitada integralmente e a fração porfirínica que é 
convertida em pigmentos biliares que são excretados. 
A maior parte dos grupos heme provém das hemácias 
senescentes, que são capturadas pelo sistema retículo 
endotelial e sofrem degradação enzimática. No organismo 
humano cerca de 1 a 2 milhões de hemácias são destruídas 
por hora, gerando 6 gramas de hemoglobina para 
degradação e posterior formação de 300 miligramas de 
bilirrubina por dia. A hemoglobina é degradada em globina e 
grupos heme, onde a primeira é quebrada e transformada 
em aminoácidos para reutilização no organismo e, o 
segundo é fagocitado principalmente no fígado, baço e 
medula óssea, até a formação de bilirrubina. O átomo de 
ferro é carreado pela ferritina na circulação sanguínea e 
reutilizado para formação de outros grupos heme. A 
degradação do heme ocorre com a abertura do anel de 
tetrapirrol da porfirina pela ação da enzima heme oxigenase, 
onde há quebra da ponte metenil entre os pirróis I e II. Nesta 
reação ocorrem duas oxigenações e o NADPH, com seu 
poder redutor, libera Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento 
verde. Tem sido estimado que mais de 86% do monóxido de 
carbono endógeno é derivado da quebra enzimática do 
heme, e a quantidade de monóxido de carbono respiratório 
tem sido usada como um mensurador indireto da produção 
de bilirrubina. Logo, através da enzima biliverdina redutase 
ocorre a formação de bilirrubina. Essa enzima adiciona um 
hidrogênio fornecido pelo NADPH reduzindo a dupla ligação 
entre os pirróis III e IV. O pigmento amarelo formado será 
carreado até o fígado pela albumina, onde será 
posteriormente conjugado e excretado. Em muitos 
mamíferos a atividade da biliverdina redutase hepática é 
suficiente para esta conversão e normalmente não há limite 
para a formação da bilirrubina. 
4) CARACTERIZAR A ESTRUTURA E FUNÇÕES DAS 
BASES NITROGENADAS. 
As bases nitrogenadas são compostos químicos constituídos 
por anéis, levemente alcalinos, que possuem nitrogênio em 
sua composição. Elas, juntamente com um açúcar e um 
fosfato, formam o ácido ribonucleico (RNA) e o ácido 
desoxirribonucleico (DNA), encontrados nas células dos 
seres vivos. 
As bases nitrogenadas são classificadas em dois grandes 
grupos: 
→Bases púricas ou purinas: derivam da purina e 
possuem dois anéis (um hexagonal e um pentagonal) de 
carbono e nitrogênio. Fazem parte desse grupo a adenina (A) 
e a guanina (G); 
→Bases pirimídicas ou pirimidinas: derivam da 
pirimidina, são menores que as púricas e formadas por um 
anel (hexagonal) de carbono e nitrogênio. Fazem parte desse 
grupo a citosina (C), a timina (T) e a uracila (U). 
As bases nitrogenadas adenina, guanina e citosina são 
encontradas nas moléculas de DNA e RNA, enquanto a 
timina T pertence especificamente ao DNA e a uracila é 
exclusiva ao RNA. 
 
- As bases nitrogenadas se combinam para formar o 
nucleotídeo (função estrutural), assim, adenina e timina, 
citosina e guanina, duas purinase duas pirimidinas, se ligam 
por meio de pontes de hidrogênio, para formar o DNA, e, 
nesse mesmo arranjo, substituindo a timina pela uracila, 
têm-se o RNA. 
 
 
 
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5) CARACTERIZAR O METABOLISMO DE SÍNTESE E 
DEGRADAÇÃO DAS BASES NITROGENADAS. 
 →Síntese de Purinas 
As matérias-primas para a síntese de purina são: CO2, 
aminoácidos não essenciais (Asp, Glu, Gly), e derivativos de 
ácido fólico que atuam como doadores de um único átomo 
de carbono. Cinco moléculas de ATP são necessárias para a 
síntese de IMP, o primeiro produto de purina e precursor 
comum de AMP e GMP. O material inicial para a síntese de 
IMP é a ribose 5-fosfato, um produto da via de pentose 
fosfato. A primeira etapa, catalisada pela ribose fosfato 
pirofosfocinase (ou PRPP sintetase), gera a forma ativada da 
pentose fosfato pela transferência de um grupo pirofosfato 
do ATP para formar 5-fosforribosil-pirofosfato (PRPP). Em 
uma série de dez reações, o PRPP é convertido em IMP. A 
maioria dos carbonos e todos os nitrogênios do anel de 
purina são de derivativos dos aminoácidos: um carbono é 
derivado de CO2 e dois de N10 -formiltetra-hidrofolato 
(THF), um derivado do ácido fólico. A deficiência de folato 
pode comprometer a síntese de purinas, o que pode resultar 
em doença ou pode ser explorada clinicamente para matar 
células que se dividem rapidamente, as quais têm uma alta 
demanda da biossíntese de purinas. O produto final desta 
sequência de reações é o ribonucleotídio IMP; o nucleosídio 
é inosina e a base purínica é chamada hipoxantina. 
Além da síntese de novo, as células podem usar nucleotídios 
pré-formados, obtidos da dieta ou da quebra de ácidos 
nucleicos endógenos, por meio de vias de recuperação. Em 
mamíferos, existem duas enzimas na via de recuperação de 
purina. A adenina fosforibosil transferase (APRT) converte a 
adenina livre em AMP. A hipoxantina-guanina fosforribosil 
transferase (HGPRT) catalisa uma reação similar para 
hipoxantina (a base purínica no IMP) e guanina. Os 
nucleotídios purínicos são sintetizados preferencialmente 
por vias de recuperação, contanto que as bases livres 
estejam disponíveis. Esta preferência é mediada por inibição 
pela hipoxantina da amidofosforribosil transferase, etapa 2 
da via de novo. Observe que essa etapa é o ponto de inibição 
da biossíntese de purina, uma vez que o PRPP é também 
usado em outros processos biossintéticos, incluindo vias de 
recuperação de nucleotídios. 
 →Síntese das Pirimidinas 
Como ocorre com as purinas, as pirimidinas (uracil, citosina 
e timina) também são sintetizadas por meio de uma série 
complexa de reações usando matéria-prima comum 
disponível nas células. Uma importante diferença é que a 
base de pirimidina é produzida primeiramente e o açúcar é 
adicionado depois, enquanto as purinas são construídas em 
um esqueleto de ribose-5-P. O monofosfato de uridina 
(UMP) é o precursor de todos os nucleotídios pirimidínicos. 
A via de novo produz UMP, que é, então, convertido em 
trifosfato de citidina (CTP) e trifosfato de timidina (TTP). As 
vias de recuperação também usam pirimidinas pré-
formadas. 
6) CONCEITUAR E CARACTERIZAR O PROCESSO DA 
GOTA ÚRICA. 
A gota úrica é uma síndrome clínica causada por uma 
resposta inflamatória a cristais de monourato de sódio 
(MUS), que ocorre em pessoas com níveis elevados de ácido 
úrico. Existem formas agudas e crónicas. As formas agudas 
surgem como crises súbitas e autolimitadas de artrite 
(tumefacção, rubor, dor e calor de uma articulação) às quais 
chamamos artrite gotosa aguda, enquanto as formas 
crónicas resultam na deposição de agregados de cristais de 
MUS sob a forma de tofos intra e periarticulares com 
progressiva destruição articular. 
A esta forma crónica de gota é chamada de gota tofácea 
crónica. Para além das manifestações articulares a gota úrica 
apresenta manifestações renais (litíase renal e insuficiência 
renal) e metabólicas (hipertensão arterial, 
hipertrigliceridemia). Os doentes são frequentemente 
obesos, com elevados consumos de álcool e com algum grau 
de insulinorresistência. 
Os níveis de ácido úrico no sangue variam com a idade, o 
sexo, o peso, a prática de exercício físico, diminuição da 
função renal, consumo excessivo de bebidas alcoólicas 
(principalmente as bebidas destiladas) e com alguns 
medicamentos (diuréticos e salicilatos). Apresenta ainda 
flutuações diárias e sazonais. 
A elevação destes valores no sangue resulta de pelo menos 
um dos seguintes mecanismos: produção excessiva de ácido 
úrico ou diminuição da excreção renal do mesmo. O 
aumento de produção de ácido úrico pode ser o resultado 
de excesso de calorias (carnes vermelhas, marisco, cerveja, 
fígado, extractos de leveduras, carbohidratos), doenças em 
que ocorre uma morte celular maciça (tumores, psoríase, 
infecções graves, enfarte agudo do miocárdio, traumatismo, 
cirurgia), fármacos que levam a morte celular maciça 
(quimioterapia), ou defeito enzimático genético. A 
diminuição da eliminação renal de ácido úrico pode ser o 
resultado da acção de alguns medicamentos (diuréticos, 
salicilatos em baixas doses), de doença renal ou de um 
defeito enzimático genético. Condições como a diabetes 
mellitus, a hiperlipidemia, o hiperparatoroidismo, o 
 
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hipotiroidismo, a obesidade e a hipertensão arterial podem 
cursar com hiperuricémia. 
7) DISCUTIR O MECANISMO DE AÇÃO DA 
COLCHICINA E ALOPURINOL (ZYLORIC). 
COLCHICINA 
A colchicina é uma substância que apresenta potente efeito 
anti-inflamatório. Seu mecanismo de ação ainda não está 
totalmente esclarecido, mas se dá através da inibição de 
vários processos envolvidos na produção de inflamação pelo 
organismo, incluindo ação inibitória sobre células de defesa, 
como neutrófilos e monócitos. 
A colchicina não age diretamente sobre a causa da gota, que 
são os níveis elevados de ácido úrico no sangue. 
ALOPURINOL 
Alopurinol inibe a xantina-oxidase, a enzima que cataliza a 
conversão da hipoxantina em xantina e a conversão da 
xantina em ácido úrico, reduzindo as concentrações séricas 
do ácido úrico. O oxipurinol, metabólito do alopurinol, 
também inibe a xantina-oxidase. A droga difere, portanto, 
dos agentes uricosúricos que diminuem as concentrações de 
urato por aumento da excreção urinária do ácido úrico. 
Alopurinol não interfere diretamente na síntese de purina ou 
ácido nucléico. 
 
O Alopurinol e seu principal metabólito ativo, o oxipurinol 
(aloxantina), inibem a xantina oxidase que é a enzima que 
catalisa a conversão da hipoxantina em xantina e a 
conversão da xantina em ácido úrico; assim a síntese de 
ácido úrico se reduz, diminuindo os níveis plasmáticos e a 
excreção renal deste. A redução dos níveis de ácido úrico 
auxilia a mobilização dos depósitos de uratos dos tecidos. A 
síntese de purinas também é inibida. Em baixas 
concentrações, o Alopurinol é um substrato e inibidor 
competitivo dessa enzima; em altas concentrações, atua 
como inibidor não-competitivo. O oxipurinol é um inibidor 
não-competitivo da enzima; a produção desse composto, 
associada à sua longa permanência nos tecidos, é 
responsável por grande parte da atividade farmacológica do 
Alopurinol. Na ausência de Alopurinol, o conteúdo urinário 
de purinas consiste quase unicamente em ácido úrico. 
Durante o tratamento com Alopurinol, as purinas urinárias 
dividem-se entre a hipoxantina, a xantina e o ácido úrico. 
Como cada um deles tem sua solubilidade independente, a 
concentração de ácido úrico no plasma é reduzida sem expor 
o trato urinário a uma sobrecarga excessiva de ácido úrico e 
à probabilidade de formação de cálculos. Ao reduzir a 
concentração plasmática de ácido úrico abaixo de seu limite 
de solubilidade, o Alopurinol facilita a dissolução dos tofos e 
impede o desenvolvimento ou a progressão da artritegotosa 
crônica. A formação de cálculos de ácido úrico praticamente 
desaparece com a terapia, impedindo o desenvolvimento da 
nefropatia. 
8) DISCUTIR O METABOLISMO DO ÁLCOOL. 
A maior parte do álcool ingerido é metabolizado no fígado 
pela ação da enzima álcool desidrogenase (ADH). Esta 
enzima converte o álcool em acetaldeído, que mesmo em 
pequenas concentrações, é tóxico para o organismo. A 
enzima aldeído desidrogenase (ALDH), por sua vez, converte 
o acetaldeído em acetato3. A maior parte do acetato 
produzido atinge outras partes do organismo pela corrente 
sanguínea, onde participa de outros ciclos metabólicos. 
O álcool (etanol) é uma pequena molécula, solúvel em água 
e em lipídios sendo desintoxicado e eliminado através de 
uma série de reações oxidativas em que a primeira é 
catalisada por uma enzima, a Álcooldesidrogenase (ADH). 
Quando o indivíduo já é um alcoólico crônico ou bebe 
excessivamente a atividade do ADH é suprimida, esse 
bloqueio trás a tona duas outras vias, “vias de recurso”: a via 
do Sistema Mitocondrial de oxidação do etanol (MEOS) e a 
da catalase. 
Pode ser dividida em duas fases. A primeira fase ocorre ainda 
no citoplasma, iniciada pela enzima alcooldesidrogenase 
(ADH) que converte o etanol em acetaldeído. Em uma 
segunda fase, agora na mitocôndria, a enzima aldeído 
desidrogenase (ALDH) converte o aldeído em ácido acético 
(acetato), que é finalmente convertido em dióxido de 
carbono e água, liberando energia. 
É importante observar que, o consumo de etanol leva ao 
acúmulo de NADH. Essa alta concentração de NADH, inibe a 
gliconeogênese, pois impede a oxidação do lactato a 
piruvato. Com efeito, as altas concentrações de NADH 
determinarão o predomínio da reação inversa, com acúmulo 
de lactato. As consequências podem ser hipoglicemia e 
acidose láctica. 
A fartura de NADH também inibe a oxidação de ácidos 
graxos. O propósito metabólico da oxidação de ácidos graxos 
é gerar NADH para a produção de ATP pela fosforilação 
oxidativa, porém as necessidades de NADH do indivíduo que 
consome álcool são supridas pelo metabolismo do etanol. 
Dessa forma, o excesso de NADH sinaliza que as condições 
estão corretas para a síntese de ácidos graxos. Como 
 
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consequência, há acúmulo de triacilgliceróis no fígado, o que 
causa uma condição conhecida como “fígado gorduroso” ou 
esteatose hepática, que é exacerbada nos indivíduos obesos. 
Importante lembrar que os efeitos bioquímicos do consumo 
de etanol podem ser muito rápidos. Por exemplo, a gordura 
acumula-se no fígado dentro de poucos dias de consumo 
moderado de álcool. Esse acúmulo é reversível com a 
diminuição do consumo de álcool. 
Nesse mecanismo oxidativo, a hemeproteína citocromo P-
450 que atua no reticulo endoplasmático liso é quem irá 
converter o etanol em acetaldeído. 
Vale destacar que há consumo de NADPH e O2 (podendo 
levar o indivíduo alcoolista crônico à hipóxia) e produção de 
H2O e radicais livres (devido ao grande uso de NADPH, 
envolvido na retenção de radicais livres no organismo). 
Relembrando que essa vai atua no alcoolismo crônico sendo 
responsável pelo aumento da degradação do etanol nestas 
condições o que irá provocar o aumento da concentração de 
acetaldeído e acetato na corrente sanguínea. 
As mitocôndrias hepáticas podem converter o acetato em 
acetil-CoA, em uma reação que necessita de ATP. 
Acetato + coenzima A + ATP → acetil-CoA + AMP + PPi 
PPi → 2 Pi 
Entretanto, o processamento posterior da acetil-CoA pelo 
ciclo do ácido cítrico é bloqueado, visto que o NADH inibe 
duas enzimas reguladoras importantes do ciclo do ácido 
cítrico. 
9) DISCUTIR OS MECANISMOS DE REGULAÇÃO 
METABÓLICA ASSOCIADOS AO JEJUM E À INGESTÃO 
DE ÁLCOOL.