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Leucemia Linfoide FISIOPATO

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Leucemia Linfoide 
• Bogliolo: Capítulo 25 
• Robbins & Cotran: Capítulo 13 
Caso clínico 1 
Menino, 10 anos apresenta-se com o início recente de 
fadiga (anemia), dor de cabeça e epistaxes repetidas 
(sangramento nasal), difíceis de controlar, na última 
semana. Não tem histórico pessoal ou familiar de 
doença grave. O exame revela conjuntiva pálida e 
múltiplas petéquias na parte inferior das pernas. O 
exame abdominal sugere um baço ligeiramente 
aumentado (hemólise precoce, linfomas foliculares 
também poderiam ser a causa e linfomas de células 
B). O restante de seu exame, incluindo um exame 
neurológico, é normal 
Anamnese 
• Hemoglobina baixa indicando uma anemia, 
junto com hematócritos baixo 
• Anemia normocítica e normocrômica: pois 
VCM e HCM estão dentro da normalidade 
• Essa anemia pode ser por causa de perda de 
sangue, doenças crônicas (anemias 
hemolíticas), disfunções renais ou neoplasias 
• Neutrófilos não analisamos, pois não tem 
número absoluto 
• Presença de blasto (célula indiferenciada) que 
toda vez presente, podemos desconfiar de 
alterações neoplásicas na MO que está 
impedindo a diferenciação celular 
• Blastos acima de 20% é uma leucemia aguda 
• Plaquetas baixas, hemoglobina baixa e blasto: 
proliferação grande de células imaturas que 
está consumindo toda a medula, impedindo a 
diferenciação de hemácias e a formação de 
plaquetas 
• Para fechar o diagnostico temos que analisar 
a medula óssea e a imunofenotipagem 
 
Infelizmente o patologista esqueceu de identificar as 
amostras. Ele está em dúvida entre estas duas 
lâminas. Qual exame pedir? 
1. Células imatura (muito grande) com 
pouquíssimo citoplasma, núcleo mais 
eosinófilo pegando a célula toda com nucléolo 
bem dispersos, lembrando a um linfócito não 
maduro – sabemos que ele é imaturo pois é 
maior que a hemácia e um citoplasma pouco 
corado – blasto linfoide 
2. Células imatura (muito grande), com presença 
de bastões de Auer + grânulos que nos 
indicam uma linhagem mieloide – leucemia 
pro-mielocitica aguda M3- blasto mieloide 
Precisamos fazer imunofenotipagem, para identificar 
o tipo correto 
• CD34 (marcador de célula tronco): positivo 
• CD45: positivo 
• CD19 e CD10: ambos positivos 
 
• CD22: negativo 
• CD34, CD10, CD19 CD22 e CD45 são 
marcadores de células linfoides 
• Marcados mieloide: CD33, CD34 e CD117 
 
Típico de 
leucemias 
linfoide aguda 
 
 
Definição de Leucemia: neoplasias de 
leucócitos na corrente sanguínea, originadas na 
medula óssea 
Neoplásicas de Leucócitos 
1. Neoplasias linfoides (B, T ou NK) – enquadra 
leucemias e linfomas 
2. Neoplasias mieloides agudas e crônicas 
3. Histiocitoses 
Medula óssea: 
• Se estiver comprometida é leucemia, caso não 
esteja caracterizamos como linfoma 
• MO: muito celularizada, não é comum no 
adulto, pois com o envelhecimento temos 
mais tecidos adiposos levando a uma MO 
mais amarelada 
• Hipóteses: MO hiper-reativa (processo 
autoimune ou infecção) ou uma leucemia 
 
 
Linfocitopoiese: 
1. Linfoblasto: célula grande 95x mais que a 
hemácia), pouco citoplasma, cromatina mais 
roxa e alguns núcleos 
2. Pró-linfócito: pouco menor que a primeira 
com pouco citoplasma 
3. Linfócito grande: já possui mais citoplasma e 
cromatina mais frouxa 
4. Linfócito intermediário: bem pequeno com 
um pouco de citoplasma 
5. Linfócito pequeno: praticamente do tamanho 
de uma hemácia e só vemos o núcleo 
• Com a diferenciação a célula diminui seu 
tamanho. 
 
 
Leucemias linfoides 
1. Aguda: acúmulo 
de células 
indiferenciadas -
linfoblastos 
2. Crônicas: acúmulo 
de linfócitos do 
tipo B ou T (mais 
raro) 
 
Classificações leucêmicas: 
1. Quanto à linhagem celular de origem: linfoide 
ou mieloide 
2. Quanto ao grau de infiltração da Medula 
óssea e ao número de blastos: aguda (mais de 
20% de blastos – células imaturas) e crônica 
(menos de 20% de blastos – células maduras) 
Leucemias - evolução 
• Leucemias agudas: Evolução mais rápida, 
presença e células imaturas na circulação 
sanguínea e na medula óssea, melhor 
prognóstico no tratamento e cura. 
• Leucemias crônicas: Evolução mais lenta, 
células mais maduras na circulação sanguínea 
e na medula óssea, pior prognóstico no 
tratamento e cura. 
Leucemias Linfoides Aguda (LLA) 
• Linfoide: origem 
• Aguda: células indiferenciadas (blastos) na 
medula óssea 
• Caracterizada pelo acúmulo de linfoblastos na 
medula óssea 
• Parada da diferenciação e promoção da 
autorrenovação 
 
Características: 
• Incidência é máxima entre os 3 e 7 anos; com 
75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos – 
principal neoplasia pediátrica 
• Há elevação secundária de incidência após os 
40 anos 
• Prognostico muito ruim quando ocorre antes 
dos 2 anos de idade 
• Pode ser de células B (85%) ou T (15%); 
• A linhagem B tem incidência igual em ambos 
os sexos 
• A linhagem T predomina nos homens; 
• Nas crianças, a incidência é de 3 a 4 casos por 
100.000 a cada ano, enquanto nos adultos, a 
frequência anual é menor. 
Etiologia: 
• A causa não é bem definida. 
• Síndromes genéticas que predispõem a uma 
minoria de casos de LLA 
• Síndrome de Down, anemia de Fanconi, 
síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia e 
síndrome de ruptura de Nijmegen 
• Outros fatores predisponentes incluem a 
exposição à radiação ionizante, pesticidas, 
certos solventes ou vírus (EBV e HIV – devido 
a imunodeficiência) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etiopatogênese 
• São apenas teorias, não sabemos nada 
concreto 
• Ocorrem mutações alterações ainda no útero, 
por um motivo X, ou a mãe foi exposta a 
radiação, fármacos ou compostos químicos 
• Posteriormente ao nascimento teremos 
outras mutações que levam ao 
desenvolvimento de LLA, relacionada a 
exposição dos mesmo fatores 
• Sabe-se que são necessárias apenas 10 
mutações para desenvolver a LLA 
• Causalidade da LLA na infância. Exposições 
exógenas (por exemplo, infecção) e 
endógenas (por exemplo, inflamação, estresse 
oxidativo), variação alélica normal nos genes 
herdados e o acaso têm papéis na história 
natural secreta da leucemia linfoblástica 
aguda na infância. 
• Uma outra teoria é a da imunidade de 
rebanho 
o Em síntese, as mudanças 
demográficas podem trazer uma 
suscetibilidade ao desenvolvimento 
de LLA devido a alteração no sistema 
imunológico 
o Ambos postulam que a doença resulta 
de uma resposta anormal a uma 
infecção comum. As hipóteses 
diferem em detalhes 
• A doença é provavelmente promovida 
indiretamente por uma resposta imune 
anormal ou desregulada a uma ou mais 
infecções comuns (virais ou bacterianas) em 
indivíduos suscetíveis – teoria da higiene 
 
Mutações: 
1. Translocação de 
t(12,21): ETV6-RUNX1 
– esse mutação leva a 
perda da diferenciação 
celular 
2. Hiperdiploidia: acima 
de 2 cromossomos, 
levando a alterações 
numéricas anormais 
(células acima de 50 
cromossomos) 
3. BCR-ABL1 (p190): 20% de todos os LLA – essa 
fusão é parecida com o cromossomo 
Philadelphia da LMC (p210), porém esse gene 
tem uma característica diferente pois gera 
uma proteína menor (p190) sendo então uma 
LLA – leva a uma hiper proliferação 
Mutações que levam a perda da diferenciação: 
o IKZF1 ou MLL (leucemia de linhagem 
mista): Rearranjos de MLL (30 % dos 
casos de LLA-B e 95% dos casos de 
LLA-B BCR-ABL1 positivos). 
o LLT-T: 70% têm ganho em NOTCH1. 
o LLB-B: Perda de PAX5, E2A e EBF; 
Mais raro: gene de 
fusão chamado 
Menin (MLL), 
relacionado a um 
prognostico ruim, 
quando temos 
essa fusão MLL 
está presente ele 
impede a 
diferenciação 
celular 
 
 
 
Detalhamento do gene mais mutado o ETV6-RUNX: 
Através da interação com várias proteínas através de 
seus domínios, o RUNX1 controla a expressão de seus 
genes-alvo envolvidos na diferenciação 
hematopoiética, biogênese do ribossomo, regulação 
do ciclocelular e p53 e vias de sinalização do fator de 
crescimento transformador β. 
 
Diagnóstico: 
• Hematoscopia: confirma a presença de 
blastos circulantes no sangue periférico. A 
contagem de leucócitos pode ser baixa, 
normal ou alta, atingindo 200.000 uL ou mais. 
A medula é hipercelularizada com >20% de 
blastos leucêmicos. 
• Imunofenotipagem do sangue periférico: 
confirma o percentual de blastos e o fenótipo 
dos blastos, permitindo caracterizar o subtipo, 
de acordo com a presença de marcadores 
linfoides ou mieloides. 
• Mielograma: confirma o percentual de blastos 
na medula óssea além de permitir a avaliação 
de características displasias nos diferentes 
setores hematopoiéticos. 
• Imunofenotipagem da medula óssea: 
confirma o percentual de blastos e o fenótipo 
dos blastos, permitindo a caracterização do 
subtipo celular. 
• Citogenética da medula óssea: a avaliação do 
cariótipo das células permite a pesquisa da 
presença de alterações cromossômicas 
estruturais e/ou numéricas que permitem a 
classificação e estratificação de risco, 
 
 
essenciais para avaliação prognóstica e para 
escolha terapêutica adequada. 
• FISH (fluorescence in situ hybridization) para 
determinadas alterações citogenéticas 
(ex.:PML-RARA, BCR-ABL): permite a pesquisa 
de alterações citogenéticas específicas que 
mudam a escolha da terapia inicial. 
• PCR (polimerase chain reaction) para 
alterações genéticas recorrentes: essencial 
para a classificação de acordo com a 
organização Mundial de saúde (WHO 2016) e 
para a estratificação de risco, que orienta o 
prognóstico e a escolha do tratamento 
Diferenciar LLA de LMA: 
• Imagem 1: LLA: pouquíssimo citoplasma, 
células grandes com núcleos grandes, 
cromatina um pouco frouxa e nucléolos 
pequenos e difusos 
• Imagem 2: LMA, pois possui grânulos, amplo 
citoplasma com presença de bastões de Auer 
OBS: Sabemos que as duas células são blastos 
independentemente do tipo de leucemia devido ao 
tamanho das células (comparar com as hemácias). 
Características histológicas do LLA: 
• Linfoblastos apresentam uma cromatina mais 
condensada, nucléolos menos evidentes e 
menos citoplasma, habitualmente sem 
grânulos. 
• No entanto, essas distinções morfológicas não 
são absolutas e o diagnóstico definitivo se 
baseia na utlização de anticorpos específicos 
para antígenos de células B e células T. 
 
LLA 
LMA 
 
• Linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o 
inverso do que se observa nos mieloblastos) e 
o Sudan Black também dará negativo 
• Podem mostrar grânulos citoplasmáticos 
roxos grossos com manchas citoquímicas da 
PAS (marcação específica para 
glicoproteínas) 
 
 
 
Prognóstico: 
• A resposta geral à terapia é significativamente 
melhor em crianças do que em adultos. A 
atual taxa de sobrevida em 5 anos para LLA-B 
em crianças está se aproximando de 85%, mas 
se aproximando de 95% em crianças com 
fatores prognósticos favoráveis 
Classificação: 
• Estadiamento Britânico-Americano-Francês 
(FAB) 
 
Manifestações Clínicas: 
• Anemia (palidez, letargia e dispneia); 
• Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da 
boca, garganta, da pele, das vias áreas, da 
região perianal, ou outras) 
• Trombocitopenia (equimoses, espontâneas, 
purpuras, sangramento gengival e menorragia 
 
LLA (L1) 
 
Sobrevida: 
• O índice de vida está ligado ao tipo de 
mutação, o mais frequente terá o melhor 
prognostico 
Tratamento: 
 
 
Leucemia Linfoide Crônica (LLC) 
• Aumento de linfócitos (neoplásicos) com 
caraterísticas de maduros no sangue – 
apresentando uma linfocitose 
• Linfocitose crônica e persistente 
• Critérios diagnósticos são linfocitose (> 5 a 
10.000/μL), sustentado por até 3 meses e não 
responde a tratamento 
• Subtipos são distintos morfologicamente 
• A célula tumoral é um linfócito B 
relativamente maduro, com fraca expressão 
de imunoglobulina IgM ou IgD 
Epidemiologia: 
OBS: diferentes da LLA que é a principal neoplasia 
pediátrica, as leucemias linfoides crônica aumentam 
sua prevalência com a idade mais avançada (+ de 60 
anos) 
 
 
Etiopatogênese 
• Tem etimologia desconhecida, mas há várias 
áreas geográficas com mais incidência 
• Mais comum no ocidente 
• Não aumenta com a quimioterapia previa 
• Várias vezes maior em familiares próximos de 
paciente com a doença 
Alterações cromossômicas 
• Aproximadamente 80% dos pacientes com 
LLC apresentam pelo menos uma das quatro 
alterações cromossômicas comuns: uma 
exclusão (deleção) no cromossomo 
1. 13q14.3 (deleção (13q): Nessa região excluída 
está o cluster DLEU2/miR-15a/16-1, que 
regula a expressão de proteínas que podem 
inibir a apoptose ou que estão envolvidas na 
progressão do ciclo celular 
2. Deleção (11q): enquanto del (11q): é 
encontrado em 18% dos pacientes e é 
frequentemente associado a alterações no 
ATM (proteína relacionada ao reparo de DNA) 
3. Deleção do (17p): é encontrado em 7% dos 
pacientes e está associado à perda do gene 
supressor de tumor TP53 
4. Trissomia 12: a segunda anormalidade mais 
comum e a mais comum a ser detectada pela 
citogenética convencional é a trissomia 12 
(11– 21%) 
• De maneira geral ocorre uma alteração nas 
células progenitoras B, que quando mutadas, 
podem dar origem a uma série de neoplasias 
(linfomas ou leucemias) 
 
 
Mutação da p53, 
leva a uma 
proliferação 
exacerbada devido 
aos microRNAs 
(miR) induzem essa 
proto oncogênese – 
temos muito 
proliferação sem 
nenhuma morte 
Dois tipos diferentes de LLC: 
1. Não produz a cadeia pesada da 
imunoglobulina (IGHV-UM CLL): prognóstico 
muito ruim 
2. Produz a cadeia pesada de imunoglobulina 
(IGH-M CLL): melhor prognostico 
• Prognostico está relacionado com a grau de 
maturidade dessas células em expansão clonal 
Obs: podemos ter mutações me linfócito B maduro, 
que termina a maturação na MO e se dirige para o 
linfonodo, então se a mutação foi na MO ou no 
linfonodo não sabemos, caso migrem para MO 
teremos uma leucemia e se acometerem o linfonodo 
chamamos de linfomas – por isso alguns livros 
colocam linfoma e leucemia como sinônimos 
Morfologia: 
• Os esfregaços de sangue mostram evidências 
de linfocitose absoluta com> 90% dos 
linfócitos consistindo em pequenas células 
com núcleo redondo, cromatina grossa, 
nucléolo indistinto ou ausente e citoplasma 
não granular escasso 
• Célula e borrão: linfócitos mortos 
Células-borrão e cestas 
são frequentemente 
presentes, 
principalmente nos casos 
com alta contagem de 
linfócitos. Essas células 
consistem em linfócitos 
degenerados e 
danificados 
Linfócitos se acumula no 
sangue, na medula 
óssea, no baço e nos 
linfonodos com 
resultado de sobrevida 
prolongada com 
diminuição da apoptose 
 
 
Dignostico: 
• Imunofenotipagem: Positivos: CD19, CD20, 
CD23 e CD5 (só aparece na LLC) 
• Cariotipagem: para investigar a presença das 
mutações características 
Aspectos clínicos: 
• Maioria é diagnostica em um hemograma ade 
rotina. 
• Com aumento de check-up médicos, essa 
proporção com diagnóstico é crescente e já 
ultrapassa 80%; 
• Aumento simétrico de linfonodos cervicais, 
axilares ou inguinais é o sinal clínico mais 
frequente – são indolores 
• Os linfonodos, em geral, são delimitados e 
insensíveis. 
• Aumento tonsilar pode ser uma característica; 
• Podem estar presentes sinais e sintomas de 
anemia. 
• Manifestações de purpuras por 
trombocitopenia são pouco frequentes 
• Esplenomegalia são usuais em estágios tardios 
• Imunossupressão, resultante de 
hipogamaglobulinemia e disfunção da 
imunidade celular, é um problemas 
significativo. 
• No início do curso da doença avançada, 
surgem infecções fúngicas e virais, como 
herpes-zóster 
Prognostico: 
• Taxa de sobrevida é extremamente baixa, 
porém são neoplasias que levam o paciente a 
óbito 
 
 
 
Estadiamento: 
Caso clínico 2 
Um homemde 60 anos de idade se apresenta com 
linfonodos edemaciados nas regiões inguinal e 
cervical que estão presentes por 2 meses e estão 
aumentando de tamanho gradualmente. A 
linfadenopatia é indolor e não respondeu a um ciclo 
de antibióticos prescritos pelo médico da unidade 
básica de saúde. O paciente nega qualquer história 
recente de infecção, febre ou calafrio. O exame de 
sangue mostra uma contagem leucocitária elevada. 
Os leucócitos são predominantemente linfócitos com 
um diferencial de 88% de linfócitos e uma contagem 
absoluta de linfócitos de 80 X 10 elevado a 9/L 
• Quais exames solicitar? Esfregaço, imuno-
histoquímica, cariotipagem e principalmente a 
punção medular 
• Sinais e sintomas caraterísticos? Aumento de 
linfonodos indolores por mais de 2 meses e 
não resposta ao tratamento de antibiótico 
• Linfonodo aumentado com linfocitose: 
estadiamento 1 
• Marcadores: CD5, CD19, CD20 e CD23 
• Alterações cromossômicas comuns: deleção 
do cromossomo 13 e trissomia do 
cromossomo 12 
Características das 
células: muitos 
linfócitos com 
cromatina densa, 
célula borrão ou 
células cestas e 
linfócitos irregulares – 
tamanho equivalente 
ao da hemácia

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