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Leucemia Linfoide • Bogliolo: Capítulo 25 • Robbins & Cotran: Capítulo 13 Caso clínico 1 Menino, 10 anos apresenta-se com o início recente de fadiga (anemia), dor de cabeça e epistaxes repetidas (sangramento nasal), difíceis de controlar, na última semana. Não tem histórico pessoal ou familiar de doença grave. O exame revela conjuntiva pálida e múltiplas petéquias na parte inferior das pernas. O exame abdominal sugere um baço ligeiramente aumentado (hemólise precoce, linfomas foliculares também poderiam ser a causa e linfomas de células B). O restante de seu exame, incluindo um exame neurológico, é normal Anamnese • Hemoglobina baixa indicando uma anemia, junto com hematócritos baixo • Anemia normocítica e normocrômica: pois VCM e HCM estão dentro da normalidade • Essa anemia pode ser por causa de perda de sangue, doenças crônicas (anemias hemolíticas), disfunções renais ou neoplasias • Neutrófilos não analisamos, pois não tem número absoluto • Presença de blasto (célula indiferenciada) que toda vez presente, podemos desconfiar de alterações neoplásicas na MO que está impedindo a diferenciação celular • Blastos acima de 20% é uma leucemia aguda • Plaquetas baixas, hemoglobina baixa e blasto: proliferação grande de células imaturas que está consumindo toda a medula, impedindo a diferenciação de hemácias e a formação de plaquetas • Para fechar o diagnostico temos que analisar a medula óssea e a imunofenotipagem Infelizmente o patologista esqueceu de identificar as amostras. Ele está em dúvida entre estas duas lâminas. Qual exame pedir? 1. Células imatura (muito grande) com pouquíssimo citoplasma, núcleo mais eosinófilo pegando a célula toda com nucléolo bem dispersos, lembrando a um linfócito não maduro – sabemos que ele é imaturo pois é maior que a hemácia e um citoplasma pouco corado – blasto linfoide 2. Células imatura (muito grande), com presença de bastões de Auer + grânulos que nos indicam uma linhagem mieloide – leucemia pro-mielocitica aguda M3- blasto mieloide Precisamos fazer imunofenotipagem, para identificar o tipo correto • CD34 (marcador de célula tronco): positivo • CD45: positivo • CD19 e CD10: ambos positivos • CD22: negativo • CD34, CD10, CD19 CD22 e CD45 são marcadores de células linfoides • Marcados mieloide: CD33, CD34 e CD117 Típico de leucemias linfoide aguda Definição de Leucemia: neoplasias de leucócitos na corrente sanguínea, originadas na medula óssea Neoplásicas de Leucócitos 1. Neoplasias linfoides (B, T ou NK) – enquadra leucemias e linfomas 2. Neoplasias mieloides agudas e crônicas 3. Histiocitoses Medula óssea: • Se estiver comprometida é leucemia, caso não esteja caracterizamos como linfoma • MO: muito celularizada, não é comum no adulto, pois com o envelhecimento temos mais tecidos adiposos levando a uma MO mais amarelada • Hipóteses: MO hiper-reativa (processo autoimune ou infecção) ou uma leucemia Linfocitopoiese: 1. Linfoblasto: célula grande 95x mais que a hemácia), pouco citoplasma, cromatina mais roxa e alguns núcleos 2. Pró-linfócito: pouco menor que a primeira com pouco citoplasma 3. Linfócito grande: já possui mais citoplasma e cromatina mais frouxa 4. Linfócito intermediário: bem pequeno com um pouco de citoplasma 5. Linfócito pequeno: praticamente do tamanho de uma hemácia e só vemos o núcleo • Com a diferenciação a célula diminui seu tamanho. Leucemias linfoides 1. Aguda: acúmulo de células indiferenciadas - linfoblastos 2. Crônicas: acúmulo de linfócitos do tipo B ou T (mais raro) Classificações leucêmicas: 1. Quanto à linhagem celular de origem: linfoide ou mieloide 2. Quanto ao grau de infiltração da Medula óssea e ao número de blastos: aguda (mais de 20% de blastos – células imaturas) e crônica (menos de 20% de blastos – células maduras) Leucemias - evolução • Leucemias agudas: Evolução mais rápida, presença e células imaturas na circulação sanguínea e na medula óssea, melhor prognóstico no tratamento e cura. • Leucemias crônicas: Evolução mais lenta, células mais maduras na circulação sanguínea e na medula óssea, pior prognóstico no tratamento e cura. Leucemias Linfoides Aguda (LLA) • Linfoide: origem • Aguda: células indiferenciadas (blastos) na medula óssea • Caracterizada pelo acúmulo de linfoblastos na medula óssea • Parada da diferenciação e promoção da autorrenovação Características: • Incidência é máxima entre os 3 e 7 anos; com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos – principal neoplasia pediátrica • Há elevação secundária de incidência após os 40 anos • Prognostico muito ruim quando ocorre antes dos 2 anos de idade • Pode ser de células B (85%) ou T (15%); • A linhagem B tem incidência igual em ambos os sexos • A linhagem T predomina nos homens; • Nas crianças, a incidência é de 3 a 4 casos por 100.000 a cada ano, enquanto nos adultos, a frequência anual é menor. Etiologia: • A causa não é bem definida. • Síndromes genéticas que predispõem a uma minoria de casos de LLA • Síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia e síndrome de ruptura de Nijmegen • Outros fatores predisponentes incluem a exposição à radiação ionizante, pesticidas, certos solventes ou vírus (EBV e HIV – devido a imunodeficiência) Etiopatogênese • São apenas teorias, não sabemos nada concreto • Ocorrem mutações alterações ainda no útero, por um motivo X, ou a mãe foi exposta a radiação, fármacos ou compostos químicos • Posteriormente ao nascimento teremos outras mutações que levam ao desenvolvimento de LLA, relacionada a exposição dos mesmo fatores • Sabe-se que são necessárias apenas 10 mutações para desenvolver a LLA • Causalidade da LLA na infância. Exposições exógenas (por exemplo, infecção) e endógenas (por exemplo, inflamação, estresse oxidativo), variação alélica normal nos genes herdados e o acaso têm papéis na história natural secreta da leucemia linfoblástica aguda na infância. • Uma outra teoria é a da imunidade de rebanho o Em síntese, as mudanças demográficas podem trazer uma suscetibilidade ao desenvolvimento de LLA devido a alteração no sistema imunológico o Ambos postulam que a doença resulta de uma resposta anormal a uma infecção comum. As hipóteses diferem em detalhes • A doença é provavelmente promovida indiretamente por uma resposta imune anormal ou desregulada a uma ou mais infecções comuns (virais ou bacterianas) em indivíduos suscetíveis – teoria da higiene Mutações: 1. Translocação de t(12,21): ETV6-RUNX1 – esse mutação leva a perda da diferenciação celular 2. Hiperdiploidia: acima de 2 cromossomos, levando a alterações numéricas anormais (células acima de 50 cromossomos) 3. BCR-ABL1 (p190): 20% de todos os LLA – essa fusão é parecida com o cromossomo Philadelphia da LMC (p210), porém esse gene tem uma característica diferente pois gera uma proteína menor (p190) sendo então uma LLA – leva a uma hiper proliferação Mutações que levam a perda da diferenciação: o IKZF1 ou MLL (leucemia de linhagem mista): Rearranjos de MLL (30 % dos casos de LLA-B e 95% dos casos de LLA-B BCR-ABL1 positivos). o LLT-T: 70% têm ganho em NOTCH1. o LLB-B: Perda de PAX5, E2A e EBF; Mais raro: gene de fusão chamado Menin (MLL), relacionado a um prognostico ruim, quando temos essa fusão MLL está presente ele impede a diferenciação celular Detalhamento do gene mais mutado o ETV6-RUNX: Através da interação com várias proteínas através de seus domínios, o RUNX1 controla a expressão de seus genes-alvo envolvidos na diferenciação hematopoiética, biogênese do ribossomo, regulação do ciclocelular e p53 e vias de sinalização do fator de crescimento transformador β. Diagnóstico: • Hematoscopia: confirma a presença de blastos circulantes no sangue periférico. A contagem de leucócitos pode ser baixa, normal ou alta, atingindo 200.000 uL ou mais. A medula é hipercelularizada com >20% de blastos leucêmicos. • Imunofenotipagem do sangue periférico: confirma o percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, permitindo caracterizar o subtipo, de acordo com a presença de marcadores linfoides ou mieloides. • Mielograma: confirma o percentual de blastos na medula óssea além de permitir a avaliação de características displasias nos diferentes setores hematopoiéticos. • Imunofenotipagem da medula óssea: confirma o percentual de blastos e o fenótipo dos blastos, permitindo a caracterização do subtipo celular. • Citogenética da medula óssea: a avaliação do cariótipo das células permite a pesquisa da presença de alterações cromossômicas estruturais e/ou numéricas que permitem a classificação e estratificação de risco, essenciais para avaliação prognóstica e para escolha terapêutica adequada. • FISH (fluorescence in situ hybridization) para determinadas alterações citogenéticas (ex.:PML-RARA, BCR-ABL): permite a pesquisa de alterações citogenéticas específicas que mudam a escolha da terapia inicial. • PCR (polimerase chain reaction) para alterações genéticas recorrentes: essencial para a classificação de acordo com a organização Mundial de saúde (WHO 2016) e para a estratificação de risco, que orienta o prognóstico e a escolha do tratamento Diferenciar LLA de LMA: • Imagem 1: LLA: pouquíssimo citoplasma, células grandes com núcleos grandes, cromatina um pouco frouxa e nucléolos pequenos e difusos • Imagem 2: LMA, pois possui grânulos, amplo citoplasma com presença de bastões de Auer OBS: Sabemos que as duas células são blastos independentemente do tipo de leucemia devido ao tamanho das células (comparar com as hemácias). Características histológicas do LLA: • Linfoblastos apresentam uma cromatina mais condensada, nucléolos menos evidentes e menos citoplasma, habitualmente sem grânulos. • No entanto, essas distinções morfológicas não são absolutas e o diagnóstico definitivo se baseia na utlização de anticorpos específicos para antígenos de células B e células T. LLA LMA • Linfoblastos mieloperoxidase-negativos (o inverso do que se observa nos mieloblastos) e o Sudan Black também dará negativo • Podem mostrar grânulos citoplasmáticos roxos grossos com manchas citoquímicas da PAS (marcação específica para glicoproteínas) Prognóstico: • A resposta geral à terapia é significativamente melhor em crianças do que em adultos. A atual taxa de sobrevida em 5 anos para LLA-B em crianças está se aproximando de 85%, mas se aproximando de 95% em crianças com fatores prognósticos favoráveis Classificação: • Estadiamento Britânico-Americano-Francês (FAB) Manifestações Clínicas: • Anemia (palidez, letargia e dispneia); • Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, garganta, da pele, das vias áreas, da região perianal, ou outras) • Trombocitopenia (equimoses, espontâneas, purpuras, sangramento gengival e menorragia LLA (L1) Sobrevida: • O índice de vida está ligado ao tipo de mutação, o mais frequente terá o melhor prognostico Tratamento: Leucemia Linfoide Crônica (LLC) • Aumento de linfócitos (neoplásicos) com caraterísticas de maduros no sangue – apresentando uma linfocitose • Linfocitose crônica e persistente • Critérios diagnósticos são linfocitose (> 5 a 10.000/μL), sustentado por até 3 meses e não responde a tratamento • Subtipos são distintos morfologicamente • A célula tumoral é um linfócito B relativamente maduro, com fraca expressão de imunoglobulina IgM ou IgD Epidemiologia: OBS: diferentes da LLA que é a principal neoplasia pediátrica, as leucemias linfoides crônica aumentam sua prevalência com a idade mais avançada (+ de 60 anos) Etiopatogênese • Tem etimologia desconhecida, mas há várias áreas geográficas com mais incidência • Mais comum no ocidente • Não aumenta com a quimioterapia previa • Várias vezes maior em familiares próximos de paciente com a doença Alterações cromossômicas • Aproximadamente 80% dos pacientes com LLC apresentam pelo menos uma das quatro alterações cromossômicas comuns: uma exclusão (deleção) no cromossomo 1. 13q14.3 (deleção (13q): Nessa região excluída está o cluster DLEU2/miR-15a/16-1, que regula a expressão de proteínas que podem inibir a apoptose ou que estão envolvidas na progressão do ciclo celular 2. Deleção (11q): enquanto del (11q): é encontrado em 18% dos pacientes e é frequentemente associado a alterações no ATM (proteína relacionada ao reparo de DNA) 3. Deleção do (17p): é encontrado em 7% dos pacientes e está associado à perda do gene supressor de tumor TP53 4. Trissomia 12: a segunda anormalidade mais comum e a mais comum a ser detectada pela citogenética convencional é a trissomia 12 (11– 21%) • De maneira geral ocorre uma alteração nas células progenitoras B, que quando mutadas, podem dar origem a uma série de neoplasias (linfomas ou leucemias) Mutação da p53, leva a uma proliferação exacerbada devido aos microRNAs (miR) induzem essa proto oncogênese – temos muito proliferação sem nenhuma morte Dois tipos diferentes de LLC: 1. Não produz a cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV-UM CLL): prognóstico muito ruim 2. Produz a cadeia pesada de imunoglobulina (IGH-M CLL): melhor prognostico • Prognostico está relacionado com a grau de maturidade dessas células em expansão clonal Obs: podemos ter mutações me linfócito B maduro, que termina a maturação na MO e se dirige para o linfonodo, então se a mutação foi na MO ou no linfonodo não sabemos, caso migrem para MO teremos uma leucemia e se acometerem o linfonodo chamamos de linfomas – por isso alguns livros colocam linfoma e leucemia como sinônimos Morfologia: • Os esfregaços de sangue mostram evidências de linfocitose absoluta com> 90% dos linfócitos consistindo em pequenas células com núcleo redondo, cromatina grossa, nucléolo indistinto ou ausente e citoplasma não granular escasso • Célula e borrão: linfócitos mortos Células-borrão e cestas são frequentemente presentes, principalmente nos casos com alta contagem de linfócitos. Essas células consistem em linfócitos degenerados e danificados Linfócitos se acumula no sangue, na medula óssea, no baço e nos linfonodos com resultado de sobrevida prolongada com diminuição da apoptose Dignostico: • Imunofenotipagem: Positivos: CD19, CD20, CD23 e CD5 (só aparece na LLC) • Cariotipagem: para investigar a presença das mutações características Aspectos clínicos: • Maioria é diagnostica em um hemograma ade rotina. • Com aumento de check-up médicos, essa proporção com diagnóstico é crescente e já ultrapassa 80%; • Aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais é o sinal clínico mais frequente – são indolores • Os linfonodos, em geral, são delimitados e insensíveis. • Aumento tonsilar pode ser uma característica; • Podem estar presentes sinais e sintomas de anemia. • Manifestações de purpuras por trombocitopenia são pouco frequentes • Esplenomegalia são usuais em estágios tardios • Imunossupressão, resultante de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade celular, é um problemas significativo. • No início do curso da doença avançada, surgem infecções fúngicas e virais, como herpes-zóster Prognostico: • Taxa de sobrevida é extremamente baixa, porém são neoplasias que levam o paciente a óbito Estadiamento: Caso clínico 2 Um homemde 60 anos de idade se apresenta com linfonodos edemaciados nas regiões inguinal e cervical que estão presentes por 2 meses e estão aumentando de tamanho gradualmente. A linfadenopatia é indolor e não respondeu a um ciclo de antibióticos prescritos pelo médico da unidade básica de saúde. O paciente nega qualquer história recente de infecção, febre ou calafrio. O exame de sangue mostra uma contagem leucocitária elevada. Os leucócitos são predominantemente linfócitos com um diferencial de 88% de linfócitos e uma contagem absoluta de linfócitos de 80 X 10 elevado a 9/L • Quais exames solicitar? Esfregaço, imuno- histoquímica, cariotipagem e principalmente a punção medular • Sinais e sintomas caraterísticos? Aumento de linfonodos indolores por mais de 2 meses e não resposta ao tratamento de antibiótico • Linfonodo aumentado com linfocitose: estadiamento 1 • Marcadores: CD5, CD19, CD20 e CD23 • Alterações cromossômicas comuns: deleção do cromossomo 13 e trissomia do cromossomo 12 Características das células: muitos linfócitos com cromatina densa, célula borrão ou células cestas e linfócitos irregulares – tamanho equivalente ao da hemácia
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