Linfoma Não-Hodgkin FISIOPATO

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Linfoma Não-Hodgkin 
• Bogliolo: Capítulo 25 – Sistema 
Hemolinfopoiético 
• Robins & Cotran: Capítulo 13-Doença de 
leucócitos, linfonodos, baço e timo 
Relembrando: 
Hematopoiese intrauterina, começa no saco 
vitelínico, passando para o baço e fígado, no final da 
gestação e início do nascimento começa a ser pela 
MO durante toda a vida 
Órgãos linfoides primário e secundários, são 
diferenciados pelo local de maturação das células 
• Medula óssea produz células B e T 
• Células T se maturam no timo 
• Células B é produzida e diferenciada na MO 
• Quando diferenciadas migram para os órgãos 
linfoides secundários, o principal é o 
linfonodo que tem acumulo de células B e T, 
células T ficam circulante e essas células são 
distribuídas por todo o corpo 
Obs: Linfomas pode ocorrer nos linfonodos, e recebe 
o nome de linfomas nodais ou podem ser em outros 
locais, sendo chamados de extra nodais 
Obs: os blastos (células imaturas) têm que estar 
presentes somente na medula óssea 
Tecido linfoide 
• Linfócitos são originados de um precursor 
hematopoiético totipotente, chamado de 
CD34+ (proteína de membrana) que da 
origem ao precursor linfoide e mieloide 
• O precursor linfoide comum irá originar os 
precursores linfoide B e T, que darão origem 
aos linfócitos T (vai para o timo) e B (termina 
a maturação na MO) 
• Células T, de acordo com o estímulo pode 
seguir alguns caminhos dentro da resposta 
imune, podendo se diferenciar em TCD4 e 
TCD8 
• The helper CD4: produção de citocinas e 
mediadores 
o Th1: produzem IL-1, IFN- gama, TNF 
o Th2: produzem IL-4, IL-5,IL-10,IL-13 
• T CD8: são citotóxicas, que através das 
perfurinas e granzinas causam a morte do 
microrganismo 
 
Aspectos histológicos dos linfonodos: 
• Recoberto por uma capsula de tecido 
conjuntivo que emitem trabéculas que 
dividem o córtex 
• Córtex superficial: próximo a capsula, onde 
encontramos os nódulos linfáticos (possuem 
centro germinativos no meio) 
• Córtex profundo: próximo a medula 
• Hilo: onde se insere o vaso linfático aferente e 
vasos sanguíneos 
• Medula: porção central 
 
• As células chegam no linfonodo através de um 
vaso sanguíneo que é um ponto diferente, 
pois possui um epitélio colunar ao invés do 
pavimentoso. 
• Então as células maturadas no timo (T) ou MO 
(B), chegam aos linfonodos através desses 
vasos específicos ou através de vasos 
linfáticos 
 
 
Localização do linfócito T e B 
• Células T possuem proteína CD3+ na 
membrana e pela imuno-histoquímica 
percebemos que sua alta concentração fica no 
córtex profundo 
• Células B são marcadas pelo CD20+ e 
observamos que a sua maior concentração é 
no centro germinativo 
• Linfócitos tem um citoplasma muito pequeno, 
praticamente vemos só o núcleo 
Centro germinativo: 
• Vamos ter a prevalência de linfócitos B 
• Essas células chegam diferenciadas, porém 
sem ter tido contato com nenhum antígeno 
(célula virgem) e quando ela entra em contato 
com um antígeno independente da célula que 
o apresentou, ela começa a responder a esse 
antígeno, pois sua função é criar um anticorpo 
contra ele. 
• Dentro do centro germinativo temos uma 
região mais externa (marginal), o manto e o 
centro germinativo propriamente dito, que 
por sua vez se divide em região escuro e 
região clara 
• Quando o linfócito B entra em contato com o 
antígeno, começa a migrar da região marginal 
para o centro, que na região escura a célula 
chamada de centroblasto imatura começa a 
sofrer diferenciações para produzir os 
anticorpos para o antígeno específico – as 
células passam por muitas mutações 
somáticas para esse processo ocorrer 
adequadamente 
• Toda vez que temos mutações nas células, 
aumentamos o risco de gerar células 
neoplásicas 
 
• No centro germinativo, temos uma proteína 
especifica anti-apoptótica (semelhante a BCL-
2 que faz o controle da apoptose) que é 
importante para facilitar as células a fazerem 
as mutações necessárias. 
• Quando as células em expansão clonal 
desenvolvem uma afinidade muito abaixas, 
sofrem apoptose 
• Quando a expansão ocorre de maneira certa, 
essa célula vai para a região clara e interage 
com uma célula T para ocorrer a 
diferenciação, transformando-se em um 
plasmócito produtor de anticorpo ou uma 
célula de memória. Essa célula pode retornar 
para a zona escura e começa a se proliferar 
para esse ciclo continuar. 
Obs: dependendo da localização que a célula se 
encontra no centro germinativo ou do estágio de 
diferenciação podemos apresentar tipos diferentes de 
linfomas 
• MZL: Linfoma da zona marginal/MALT 
• UM-MCL = Linfomas de células do manto 
• Lb = Linfoma de Burkitt (células de 
centroblastos ou centrócitos) 
• FL = Linfoma folicular (células da região mais 
clara/ folicular) 
 
Alterações genéticas 
• Regulação do sistema imune= morte das 
células auto reativas ou baixa especificidade 
para antígeno 
BCL-2: gene localizado no braço longo cromossomo 18 
(18q21) – proteína anti-apoptótica 
• Causa comum: translocação da região 18q21 
ao gene da cadeia pesada de imunoglobulina 
14q32, acarretando na hiperexpressão BCL-2 
levando a uma resistência apoptótica 
• 85% linfomas foliculares e 20% de grande 
célula B 
BCL-6: proteína anti-apoptótica encontrada apenas 
nos centros germinativos 
• Gene localizado no cromossomo 3 
• Ajudam no grau de tolerância a mutações 
desejáveis para a geração da diversidade 
imunitária 
 
• Translocação da região 3q27 ao gene da 
cadeia pesada de imunoglobulina 14q32, 
levando a hiperexpressão de BCL-6 e 
consequentemente as célula param de morrer 
e tem uma sobrevida elevada 
• 100% linfomas foliculares e 25% linfomas 
difusos de grandes células B 
Proteína MYC: responsável por proliferação e 
diferenciação celular 
• Gene localizado no braço longo do 
cromossomo 8 (8q24) 
• Translocação da região 8q24 ao gene da 
cadeia pesada de imunoglobulina 14q24, 
levando a hiperexpressão de MYC 
• 100% dos linfomas de Burkkit 
Double hit lymphomas ou triple hit lymphomas – 
quando temos translocações duplas ou triplas levando 
a uma maior agressividade e prognostico desfavorável 
OBS: nas três translocações a cadeia pesada de 
imunoglobulina 14q está presente 
Neoplasia dos leucócitos 
• Neoplasias linfoides: originadas de células B, 
células T e células NK 
o Fenótipo da célula neoplásica 
depende da etapa de diferenciação do 
linfócito, aspecto utilizado no 
diagnostico e na classificação dessas 
doenças 
• Neoplasia mieloide: leucemias de células 
progenitoras imaturas se acumulam na 
medula óssea 
o Produção aumentada de um ou mais 
elementos mieloides em etapas 
terminais de diferenciação 
• Neoplasias de histiócitos: lesões incomuns de 
macrófagos e células dendríticas – célula 
dendrítica imatura e células de langerhans 
 
Linfoma: 
• Definição: proliferação que surgem como 
massas teciduais discretas (exemplo: dentro 
dos linfonodos, baço ou extra nodais) 
• Grupo heterógeno de lesões originadas em 
precursores hematopoiéticos B, T ou NK, 
comprometidas com a diferenciação linfoide 
em diferentes etapas do desenvolvimento e 
em diferentes estágios evolutivos 
• Mais de 50 entidades clínico patológicas nesse 
grupo de neoplasias 
Linfoma de Hodkin 
• 1832: Descreveu uma doença tumoral de 
linfonodos e do baço, o que representou o 
primeiro relato de neoplasia do sistema 
linforreticular. 
• 1865: Wilks acrescentou outros casos 
semelhantes e chamou-os de doença de 
Hodgkin; 
• 1858 Sternberg e 1902 Dorothy Reed 
descreveram a histologia 
Classificação: 
1. Linfomas de não Hodgkin: oroginados de 
células T/NK/ B e não tem as células de Reed 
Sterberg 
2. Linfomas de Hodkin: originados de células B, 
temos a presença da célula de Reed Sterberg 
 
• Esta nomenclatura não se baseia, como as 
anteriores, apenas na morfologia ouna 
imunofenotipagem das células tumorais. 
• Além desses parâmetros, a nomenclatura da 
OMS leva em conta também dados clínicos e 
moleculares para definir uma entidade 
clinicopatológica. 
Linfomas não Hodgkin (LNH) 
Células B 
• Neoplasias de células B precursoras 
(neoplasias de células B imaturas) 
• Neoplasias de células B periféricas (neoplasias 
de células B madura 
Células T/NK 
• Neoplasia de células T precursoras (neoplasias 
de células T imatura) 
• Neoplasias de células T e de células NK 
periféricas (neoplasias de células T e NK 
maduras) 
Linfoma Hodgkin: neoplasias de células Reed 
Sternberg e variante 
Aspectos clínicos: 
• Manifestações heterogêneas (A) 
o LNH pode ter início nos linfonodos ou 
órgão extra nodais 30 a 40% 
(estomago e pele) 
o Linfonodos mais acometidos são os 
cervicais: aumento da consistência á 
palpação, aumento do volume, 
redução de mobilidade, diminuição ou 
ausência de sensibilidade 
• Manifestações gerais = manifestações B 
o Febre (>38ºC) 
o Sudorese noturna 
o Perda de peso (>10%) 
o Prurido (coceira na pele) 
 
Obs: o paciente sempre apresenta os dois tipos de 
manifestações clínicas 
Patogênese: 
1. Distúrbios da imunidade: imunodeficiência, 
doenças autoimunes (Lúpus) e 
imunossupressão iatrogênica (pode ser 
decorrente de radioterapia e quimioterapia) 
2. Agentes virais: Epstein-Baar (EBV), vírus da 
leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-
1) 
3. Inflamação crônica: podemos ter o 
aparecimento dos linfomas no MALT (placas 
abaixo da mucosa em todo o trato 
gastrointestinal responsável pela defesa), 
comum em paciente com H.pylori e doenças 
celíacas (enteropatia relacionada ao glúten) 
4. Translocações cromossômicas, aumentando o 
ganho de sobrevida ou ganho de capacidade 
de auto renovação 
o BCL2/IgH – linfoma folicular 
o Ciclina D1/IgH - linfoma de células 
o manto 
o MYC/loci de Ig – Linfoma de 
Burkitt 
o rearranjo ALK1 – Linfoma de 
grande células anaplásicas 
5. Tabagismo: incidência de LMA de, 3 a 3 vezes 
fumantes 
Epidemiologia: 
 
Linfoma Não-Hodgkin (LMH): 
• Correspondem a 70% dos linfomas 
• Não tem células de Reed 
Sternberg 
• Sitio primário: 60% nodal e 
40% extra nodal (TGI, 
brônquios, pele, mucosa, e septo Nasal) 
• Incluem tanto aqueles que se iniciam como 
tumores como os que são detectados pelo 
encontro de células malignas circulantes 
(leucemias linfoides) 
 
 
• Uma neoplasia linfoide que se inicia como 
tumor (linfoma), pode, no decorrer da 
doença, virar uma leucemia 
• A maioria das LNH manifesta-se, inicialmente, 
com o amento volumétrico indolor de um ou 
mais linfonodos, originando linfodomegalia 
volumosas, isoladas ou disseminadas 
Evolução clínica ou comportamento 
biológico 
• LNH apresentam características clínicas e 
biológicas que dependem do seu subtipo 
histológico. De acordo com a evolução clínica, 
os linfomas podem ser agrupados em três 
categorias 
1. Linfomas indolentes: idosos, progressão 
lenta, leucemizados, pouca resposta 
terapêutica e células maduras 
2. Linfomas agressivos: jovens e adultos, 
progressão rápida, nodais, boa resposta 
terapêutica, células maduras ou imaturas 
3. Linfomas altamente agressivos: crianças, 
progressão muito rápida, leucemizados, 
comprometimento SNC, boa resposta 
terapêutica e células imaturas 
*tabela no final do resumo* 
Células B 
• Correspondem a 85% dos LNH 
• Neoplasias de células B precursoras 
(neoplasias de células B imaturas) 
• Neoplasias de células B periféricas (neoplasias 
de células B madura 
 
• Classificação clínico morfológica: 
1. Baixo grau: células pequenas, 
maduras, originadas dos folículos 
2. Alto grau: células grandes, blasticas 
(centroblastos ou imunoblastos) 
Linfoma de Células da zona marginal 
extra nodal do tipo MALT 
• MALT = tecido linfoide associado a mucosa 
• Correspondem a 8% dos linfomas de células B 
e a 50% dos casos linfomas primários do 
estomago 
Aspectos clínicos: 
• Apresentação extra nodal frequentemente no 
estômago, pode ocorrer também no intestino, 
na órbita, na parótida, nos pulmões e na 
tireoide 
• Associado a infecções crônicas: H. pylori e 
doenças autoimunes 
• Pode ser curado com tratamento apropriado 
Aspectos morfológicos: 
• Proliferação de células da zona marginal, 
plasmócitos e pequenos linfócitos 
• Colonização folicular: infiltração de folículos 
pelas células neoplásicas 
• Lesão linfoepitelial: agressão ao epitélio pelas 
células neoplásicas, formando pequenos 
ninhos epiteliais 
• Podem evoluir para linfoma de alto grau 
 
Células normal correspondente (célula que se tornou 
neoplásica): células linfoides B de memória da zona 
marginal 
Linfoma folicular 
Características gerais: 
• Segundo tipo de LH mais comum no Brasil 
• Apresentação nodal e extra nodal 
• Mais prevalente em torno de 60 anos de 
idade. Homens e mulheres adultos são 
igualmente acometidos 
• Ao diagnóstico, a apresentação mais comum é 
aumento progressivo de linfonodos 
periféricos e centrais (abdominais e 
torácicos), podendo associar-se a 
esplenomegalia e em até 70% dos casos a 
medula óssea está infiltrada 
Evolução clínica: 
• Lenta, geralmente incurável 
• 40% dos casos evoluem para linfoma difuso 
de grandes células B. 
Aspectos genéticos e moleculares 
• Hiperexpressão da proteína BCL-2 
(translocação) – aumento da atividade anti-
apoptótica 
Células normal correspondente (célula que se tornou 
neoplásica): Células linfoides B do centro germinativo. 
Aspectos morfológicos 
• Arranjo nodular 
• Imita o padrão dos folículos linfoides normais 
• Linfócitos B do centro germinativo 
• Citoplasma amplo, núcleos clivados, 
cromatina grosseira e condensada 
• Centroblastos: citoplasma mais amplo, 
cromatina mais vesicular e nucléolos 
evidentes 
• Centrócitos 
 
 
• Células acometidas: centroblastos e 
centrócitos 
Linfomas difuso de grande Células B 
• LNH mais comum nos adultos 
• 50% dos LNH 
• 40% são extra nodais 
• Idade média: Sexta década 
• Provem de uma evolução do linfoma folicular 
• Agressivos, sem tratamento podem ser fatais 
em curto prazo 
Aspectos genéticos e moleculares: 
• Rearranjo de BCL-2, t(14;18) em 15 a 20% dos 
casos 
• Translocações ou mutações em BCL-6, em 40 
a 50 dos casos 
• Translocação de c-MYC em 5% dos casos, 
geralmente 6(8;22) 
Células normal correspondente (célula que se tornou 
neoplásica): Células centrofoliculares e Células B 
ativadas pós-centro germinativo 
Aspectos morfológicos 
• Proliferação de grandes células blásticas (3 X 
o tamanho de um linfócito) 
• Cromatina frouxa, nucléolo evidente e 
citoplasma pálido basófilo 
• Geralmente as células são semelhantes a 
centroblastos e imunoblastos. 
Subtipos clínico patológicos: 
• Associados ao EBV: surgem no contexto da 
SIDA/AIDS, imunossupressão iatrogênica 
(indivíduos transplantados) e idosos. 
 
• HHV-8: linfomas primários de efusão, que 
podem surgir nas cavidades pleural, 
pericárdica ou peritoneal. 
• Os linfomas de grandes células B mediastinais: 
ocorrem frequentemente em mulheres jovens 
e mostram tendência de disseminação para as 
vísceras abdominais e para o sistema 
nervoso central 
Linfoma de Burkitt (LB) 
• Mais frequente em crianças e adultos jovens 
• Muito agressivo 
Variante clínicas e epidemiológicas 
• Endêmica (África): 
comprometimento 
predominante da 
mandíbula. EBV é 
100%; 
• Esporádica é mais 
comum no TGl, EBV 
em até 70% dos casos 
• Associada a imunodeficiência, sobretudo pelo 
HIV, EBV é 100%. 
Aspectos clínicos: 
• Crianças e adolescentes 
• 3X mais frequente em HOMENS 
• Embora seja muito agressivo, responde bem à 
quimioterapia. 
Aspectos genéticos e moleculares 
• Translocação do MYC 
• Célula normal correspondente C 
• Provável célula B blástica do centro 
germinativo 
 
 
Aspectos morfológicos: 
• Linfócitosmédios, monomórficos com 
citoplasma basófilo e nucléolos redondos 
• Macrófagos de corpos tingiveis de permeio 
em um lençol de linfócitos (aspectos em “céu 
estrelado”) 
• Translocação de MYC 
 
Células T/NK 
• Correspondem a 15% dos LNH 
• Neoplasia de células T precursoras (neoplasias 
de células T imatura) 
• Neoplasias de células T e de células NK 
periféricas (neoplasias de células T e NK 
maduras 
• Evolução clínica mais grave: alto grau 
• Formas de apresentação: nodais, estra nodais 
e leucemizados 
• Linfomas derivados de linfócitos T são menos 
comuns do que os de células B 
• As diferenças na incidência refletem em geral 
a alta prevalência da infecção pelo vírus HTLV-
1 em diferentes países 
• Os LNH de células T/NK têm aspectos 
anatomopatológicos e história natural 
diversos daqueles dos LNH de células B 
• Praticamente todos os LNH-T/NK podem ser 
classificados como linfomas agressivos 
 
• Como parte do fenótipo citotóxico, pode-se 
encontrar expressão de grânulos 
citoplasmáticos TIA-1, granzima B e perforina 
Células T madura 
• Chamados também e síndrome de Sézary ou 
linfoma cutâneo de células T 
• Provavelmente os linfomas T mais frequentes 
no Brasil, constituem os linfomas cutâneos 
mais comuns. 
Aspectos Clínicos 
• T CD4+ principalmente e raramente o T CD8+ 
• Linfoma cutâneo mais comum - eritrodermia 
em placas 
• Ocorre em ADULTOS 
• Comprometimento 
posterior de linfonodos 
e sangue periférico 
• Pode transformar-se 
em linfoma agressivo 
em 35% dos casos, com 
óbito em boa parte dos 
casos transformados 
• Pacientes com 
SÍNDROME DE SÉZARY 
têm prognóstico menos 
favorável, rash 
eritematoso difuso e 
prurido 
 
Aspectos morfológicos 
• Epiderme infiltrada por linfócitos TCD4+ 
neoplásicos 
• Micro abcesso de Pautrier - infiltrado na 
derme superior com exocitose 
(epidermotropismo) de linfócitos 
cerebriformes 
• Linfadenopatia dermatópatica 
Linfomas de células T/NK extra nodal 
tipo nasal 
• Surge preferencialmente na cavidade nasal e 
no palato. 
• O linfoma é mais prevalente na Ásia, México, 
América Central e América do Sul é associado 
ao EBV. 
Aspectos clínicos: 
• Raro na Europa e nos 
EUA, é mais comum na 
Ásia e na América do Sul 
• Acomete ADULTOS, 
sobretudo HOMENS 
• Altamente agressivos 
podendo às vezes 
responder à radioterapia; 
sobrevida de cinco anos 
ocorre em menos de 20% 
dos casos. 
• Lesões ulcerativas, necróticas e destrutivas no 
nariz a no palato 
Alterações genéticas e moleculares: 
• Ausência de rearranjo de TCR (T cell receptor) 
• EBV integrado ao genoma da célula neoplásica 
 
 
 
Aspectos morfológicos 
• Lesão necrótica ulcerada 
• Linfócitos pleomorficos, angiocentricos e 
angioinvasivos 
• Inflamação associada (neutrófilos, 
plasmócitos, eosinófilos e histiócitos) 
Estadiamento: 
• Conduta é o estudo histopatológico do 
linfonodo aumentado ou do órgão 
comprometido por meio de biópsia, que pode 
ser complementada com estudos 
imunológicos ou moleculares 
Estágios: 
• Stage I: apenas um linfonodo ou grupo de 
linfonodos está comprometido 
• Stage II: mais de um linfonodo ou grupo de 
linfonodos está comprometido, do mesmo 
lado do diafragma 
• Stage III: linfonodos estão comprometidos em 
ambos os lados do diafragma 
• Stage IV: a doença é disseminada, infiltrando 
outros órgãos, como medula óssea, fígado, 
pulmões etc. 
Inclusão de letras 
• Inclusão da letra E em casos de 
comprometimento extranodal. paciente com 
linfoma primário da parede gástrica ou do 
pulmão, com lesão única, está no estádio IE. 
 
 
• Inclusão da letra S (do inglês, spleen), quando 
há comprometimento do baço. Assim, mesmo 
que os linfonodos afetados estejam abaixo do 
diafragma, se existe envolvimento esplênico 
utiliza-se a notação IIIS 
• Inclusão da letra X, quando o tumor tem mais 
de 10 cm no seu maior diâmetro