Farmacologia da gestação e lactação

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA
Gestação e
Lactação
. INTRODUÇÃO .
● Trata-se de um assunto profundamente
importante.
● A relação entre fármacos e problemas ao longo da
gestação é comum e alvo de muitos estudos.
● Diversos perigos trazidos a partir da exposição
fetal a determinados fármacos fundamentam a
necessidade de análises rigorosas diante dos
medicamentos disponíveis hoje.
● O exemplo da talidomida é um clássico na história
da indústria farmacêutica.
● As alterações fisiológicas causadas pela gestação
são acompanhadas de alterações
farmacocinéticas, que por sua vez, refletem
diretamente no funcionamento da farmacoterapia.
● A placenta, apesar de ser uma importante barreira,
ainda é considerada semipermeável ⇒ certos
fármacos são capazes de atravessá-la, alcançando
o feto.
● Em geral, os fármacos são utilizados como ação
terapêutica na mãe, por algum motivo (muitas
vezes da própria gestação). Porém, ainda, em
certos casos, tem-se o uso de fármacos com
objetivo terapêutico no próprio feto.
● Diversos fármacos já possuem ações tóxicas
conhecidas e previsíveis no feto.
. A GESTAÇÃO .
● Em relação à exposição fetal, a atenção deve ser
dada a partir da relação entre a concentração do
fármaco e o tempo de permanência deste na
circulação materna.
● Ao mesmo tempo, alterando a relação
farmacocinética dos medicamentos, dentre as
diversas alterações fisiológicas da gestação,
tem-se como principais:
● O AUMENTO DO VOLUME PLASMÁTICO (hipervolemia):
hormônios (como o estrógeno) podem aumentar a
secreção da renina (alterações no sistema
renina-angiotensina-aldosterona), contribuindo
para o aumento do volume plasmático ⇒ altera o
volume de distribuição diante do fármaco
(hidrossolúveis principalmente), interferindo na
concentração plasmática deles.
● AUMENTO DO DÉBITO CARDÍACO (aumento do volume
sistólico): aumento da frequência cardíaca e do
fluxo de sangue para o útero, rins, pele e glândulas
mamárias. Ainda, a porcentagem do débito
cardíaco atribuído ao fluxo sanguíneo hepático é
mais baixa durante a gravidez.
● REDUÇÃO DA ALBUMINA PLASMÁTICA: ao reduzir o nível
de proteínas plasmáticas, reduz-se a frequência de
ligação dos
fármacos a essas
proteínas, de modo
que o complexo
fármaco-proteína
passa a ser menos
presente. Ao ter-se
menos complexos e
mais fármaco na
forma livre,
observa-se maior
facilidade dos fármacos de agirem diante do
organismo - por estarem mais biodisponíveis -,
afetando o equilíbrio necessário.
● PLACENTA: apesar da sua função de barreira, o
fármaco pode atingir a corrente sanguínea fetal
por meio de difusão passiva ou mesmo por meio
de transportadores presentes na superfície da
placenta.
. TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA .
● A capacidade do fármaco de ser transportado e
atingir a circulação fetal, a partir de processos de
difusão passiva ou transporte mediado, é
influenciado por fatores como:
○ LIPOSSOLUBILIDADE: quanto mais lipossolúvel, mais
facilidade o fármaco tem de atravessar a
placenta ⇒ como por exemplo o tiopental.
○ PESO MOLECULAR: quanto maior o fármaco, mais
difícil de conseguir atravessar a placenta⇒ como
por exemplo a heparina, que tem alto peso
molecular e, portanto, é considerada mais segura
na utilização durante a gestação.
○ USO DE TRANSPORTADORES PLACENTÁRIOS: alguns
fármacos são capazes de usar esses
transportadores ao seu favor, outros são
limitados graças ao bombeio inverso (da
circulação fetal em direção a materna).
○ LIGAÇÃO PROTEICA: fármacos que são mais ou
menos tendenciosos a se ligarem a proteínas
plasmáticas, de modo que, quanto mais ligados,
menos fármaco livre e, consequentemente, mais
difícil a passagem deste pela barreira
placentária.
○ GRAU DE IONIZAÇÃO: a forma não ionizada de um
fármaco é a forma mais lipossolúvel, portanto,
tem maior facilidade de atravessar a placenta.
. FATORES DE PROTEÇÃO FETAL .
PLACENTA:
● Ação de barreira semipermeável que limita o
acesso de fármacos à circulação fetal.
● Capaz de fazer reações de oxidação que podem,
por um lado, inativar fármacos e proteger o feto e,
por outro, produzir metabólitos placentários
tóxicos.
FÍGADO FETAL:
● Uma vez que o fármaco atinge a circulação fetal,
40 a 60% do fluxo vai atingir o fígado fetal, de modo
que esse fármaco pode ser parcialmente
metabolizado.
● Esse processo, apesar de ser capaz de inativar
alguns fármacos, também pode produzir
metabólitos tóxicos e causar efeitos deletérios ao
feto.
. EFEITOS DOS FÁRMACOS NO FETO .
● Ao atingir a circulação fetal, o fármaco pode
causar diferentes efeitos indesejados diretos no
feto, entre eles:
● Defeitos letais⇒ abortivos
● Defeitos teratogênicos ⇒ morfológicos,
bioquímicos e comportamentais.
● Defeitos não teratológicos ⇒ pode ser de
aparecimento precoce ou tardio.
. AÇÕES TERATOGÊNICAS .
● O chamado ‘agente teratogênico’ é aquele que,
presente durante o período embrionário ou fetal, é
capaz de afetar a estrutura e função de órgãos ou
sistemas do indivíduo gerado.
● Eles, geralmente, possuem 3 características:
○ possuem seletividade para certos órgãos-alvo;
○ afetam um estágio particular do desenvolvimento
fetal;
○ possuem efeitos que são dose-dependentes.
PRINCIPAIS EFEITOS TERATOGÊNICOS:
● Malformações fetais
● Restrição do crescimento fetal
● Abortamento
● Natimortalidade
● Retardo neurocognitivo
RELAÇÃO ENTRE IDADE GESTACIONAL E EFEITOS:
● No início do desenvolvimento embrionário, entre
a 1° e a 2° semana, normalmente acontecem
alterações incompatíveis com a vida ⇒ morte
fetal.
● Nas semanas seguintes, é comum a formação de
anormalidades mais graves.
● Por fim, no último trimestre, os efeitos
teratogênicos são menos deletérios e causam, em
geral, defeitos físicos e anormalidades
morfológicas leves.
MECANISMOS DE AÇÃO TERATOGÊNICA:
● ANTAGONISMO DO FOLATO: o folato é importante para a
síntese de purina, pirimidinas, para a metilação do
DNA, sendo essencial para o crescimento e
desenvolvimento fetal.
○ Alguns fármacos que antagonizam a ação do
folato (como por exemplo, inibidores
competitivos da enzima DHFR - dihidrofolato
redutase) afetam diretamente o
desenvolvimento fetal.
○ Metotrexato: inibidor da DHFR;
○ Carbamazepina, ácido valpróico, fenitoína: não
agem sobre a enzima, prejudicam a absorção
e/ou aumentam a degradação do folato.
● LESÕES NA CRISTA NEURAL: os derivados retinóicos
(isotretinoína) que, no próprio mecanismo de ação,
tem efeito pró-apoptótico.
● A crista neural é essencial para a formação de
diversos sistemas do indivíduo.
● Malformações craniofaciais.
● DESREGULADORES ENDÓCRINOS DOS HORMÔNIOS SEXUAIS:
afetam o metabolismo (síntese, secreção,
degradação e ligação) dos hormônios sexuais.
● Podem estar associados a anomalias
principalmente da genitália externa.
● Fitalatos (presentes em revestimentos de certos
medicamentos).
● ESTRESSE OXIDATIVO: maior produção de espécies
reativas de oxigênio (ROS) que podem causar
lesões de macromoléculas, como o próprio DNA,
lipídeos e proteínas.
● Essas lesões afetam diretamente processos de
transcrição, transdução de sinais, expressões
gênicas, entre outros.
● LESÃO VASCULAR: acontece quando o teratógeno
afeta diretamente o fluxo sanguíneo placentário
e/ou fetal.
● Antihipertensivos.
● LIGAÇÃO POR ENZIMA OU RECEPTOR ESPECÍFICO: efeito
teratogênico dos inibidores da ECA e dos
antagonistas dos receptores da angiotensina II.
● Esses fármacos podem causar um desequilíbrio no
sistema renina-angiotensina-aldosterona fetal.
● Hipotensão fetal, redução do tônus vascular fetal
e, ainda, lesões renais, por exemplo.
. CATEGORIAS DE RISCO (FDA) .
● Fármacos divididos em categorias A, B, C, D e X.
● CATEGORIA A: Estudos controlados em mulheres não
demonstraram risco para o feto no primeiro
trimestre de gestação, e não há evidência de risco
em trimestres posteriores. A possibilidade de dano
fetal parece remota.
● CATEGORIA B: Estudos de reprodução animal não
demonstraram risco fetal, mas inexiste estudo
controlado em mulheres grávidas; ou estudos dereprodução animal mostraram algum efeito
adverso no feto (que não seja diminuição de
fertilidade), não confirmado em estudos
controlados em mulheres durante o primeiro
trimestre (e não há evidência de risco em
trimestres posteriores).
● CATEGORIA C: Estudos em animais demonstraram
efeitos adversos no feto (teratogenia, morte fetal
ou outro) e não há estudos controlados em
mulheres; ou estudos em mulheres e animais não
estão disponíveis. Esses fármacos só devem ser
administrados se o benefício justificar o risco
potencial para o feto.
● CATEGORIA D: Há evidência positiva de risco fetal
humano, mas os benefícios de uso em mulheres
grávidas podem justificar o uso a despeito do risco
(p. ex., se o fármaco é necessário em uma situação
de risco à vida para uma doença grave, para a
qual medicamentos mais seguros não podem ser
usados ou não são eficazes).
● CATEGORIA X: Estudos em animais e seres humanos
demonstraram anomalias fetais ou há evidência de
risco fetal baseada em experiências em humanos,
ou ambos, e o risco de uso do fármaco em
mulheres grávidas está claramente acima do
possível benefício. O fármaco é contraindicado em
mulheres que estejam ou possam ficar grávidas.
. A LACTAÇÃO .
● Da mesma forma que fármacos podem atravessar
a barreira placentária, eles podem também
atravessar membranas celulares e atingir o leite
materno.
● Durante os primeiros dias de lactação, tem-se a
produção do colostro. Durante esse período, as
células alveolares estão menores e com maior
espaço intercelular, o que potencializa a
transferência de fármacos.
● Durante os primeiros dias pós parto, tem-se,
portanto, essa preocupação com a facilidade da
transferência dos fármacos, porém ao mesmo
tempo, nessa fase, o recém nascido tende a ingerir
um pequeno volume de leite, o que reduz em
partes o contato indesejado dele com algum
fármaco usado pela mãe.
. TRANSFERÊNCIA AO LEITE MATERNO .
● Esse processo é influenciado por diversos fatores
que envolvem as características do fármaco, da
mãe e do lactente.
FATORES RELACIONADOS À MÃE:
● COLOSTRO vs LEITE: A diferença entre o colostro (mais
suscetível a transferências de fármacos) e o leite
materno.
● O METABOLISMO MATERNO DE FÁRMACOS: algum problema
hepático ou renal, por exemplo, pode aumentar a
concentração do fármaco no corpo materno e
potencializar a transferência.
● VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: dependendo da via, tem-se
diferentes concentrações plasmáticas.
FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO:
● A maioria já foi discutida em relação à
farmacologia na gestação.
● Incluem: peso molecular, grau de ionização, ligação
às proteínas, lipossolubilidade, biodisponibilidade.
● Particularidade sobre a lipossolubilidade: leite
maduro tem maior concentração de lipídeos e isso
pode potencializar o acúmulo de fármacos
lipossolúveis. Ex: sulfonamidas e cloranfenicol.
● Particularidade sobre a ionização: o leite materno
é um pouco mais ácido do que o plasma. Fármacos
que são bases fracas tendem a formar íons no
leite, favorecendo maior concentração (acúmulo).
Ex: betabloqueadores.
● OBSERVAÇÕES: pico sérico na mãe: muitas vezes é
importante saber em que momento acontece o
pico sérico do fármaco no organismo da mãe para,
dessa forma, adequar o horário da amamentação
buscando não coincidir.
FATORES RELACIONADOS AO LACTENTE:
● IDADE: quanto menor a idade, menor a capacidade
de metabolismo e, portanto, maior o efeito do
fármaco.
● ABSORÇÃO DO FÁRMACO: associado também ao
metabolismo e também ao volume de leite
ingerido.
● VOLUME DE LEITE INGERIDO: lactentes que mamam um
grande volume de leite estão mais expostos ao
fármaco.
● METABOLISMO E SEGURANÇA DO FÁRMACO: escolha
adequada do fármaco de acordo com a relação
com a interação com o bebê.
. CLASSIFICAÇÃO .
● COMPATÍVEIS: Sem relatos de efeitos adversos ao
lactente. Fármacos com biodisponibilidade oral
desprezível.
● PROVAVELMENTE COMPATÍVEIS: Sem estudos
controlados. É possível a ocorrência de efeitos
adversos ao lactente. Verificação se os benefícios
justificam os riscos potenciais para a criança.
● POSSIVELMENTE PERIGOSOS: Existem evidências de
risco.
● PERIGOSOS: Risco significativo ao lactente. O risco
supera qualquer possível benefício. O aleitamento
materno é contra-indicado.