MIELOMA MÚLTIPLO

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~ Samant� Buen� ~
MIELOMA MÚLTIPLO
LE����IT���� E R��ÇÃO
LE����ÓID�
Aumento do número de leucócitos no sangue
(leucocitose). Trata-se de uma reação comum a
uma variedade de condições inflamatórias.
Qualquer reação inflamatória leva ao aumento de
leucócitos.
Escalonamento:
- Leucopenia: número de leucocitos
circulantes diminuído
- Leucocitose: aumento do número de
leucócitos no sangue
- reação leucemóide: comportamento do
leucócito semelhante à leucemia
(aumento significativo de leucócitos com
desvio à esquerda até mielócitos).
Leucemia é maior 50.000 desvio à
esquerda até blastos.
** na leucemia o escalonamento pula etapas
Ocorre nas leucemias:
Neutrofilia (>7000) assim como em estresse,
infecções, cirurgias, etc.
Linfocitose (>4000) assim como em infecções
pós-vacina, neoplasias não-hematológicas, etc.
Patogênese da leucocitose na infecção:
- INFECÇÃO AGUDA → atuação do TNF e
IL-1 → liberação de granulócitos maduros
→ gera → aumento na produção de
leucócitos (leucocitose)
- PROCESSO INFLAMATÓRIO
PROLONGADO → atuação de TNF e IL-1
→ estimulam macrofagos, células do
estroma da medula óssea e células T →
gera → produção de maiores
quantidades de fatores de crescimento
hematopoiético
• Fatores de crescimento estimulam a produção
de um único tipo de leucócitos;
• Excesso de IL-5 = aumento na produção de
eosinófilos (leucocitose)
• G-CSF (fator estimulador de colônias
granulocitárias) = aumento na produção de
neutrófilos (leucocitose/neutrofilia)
Leucocitose reativas x Neoplásicas:
Na maioria dos casos, não é difícil distinguir as
leucocitoses reativas das neoplásicas, mas
algumas dúvidas podem surgir nas duas
condições.
▪ Infecções virais agudas, em especial nas
crianças, podem causar o aparecimento de
inúmeros linfócitos ativados que parecem
células linfóides neoplásicas (vistos em exames
de sangue)
▪ Em outros momentos, particularmente nas
infecções graves, muitos granulócitos imaturos
aparecem no sangue, simulando leucemia
mieloide (reação leucemóide). Estudos
laboratoriais especializados são úteis para
distinguirem as leucocitoses reativas das
neoplásicas.
MI����A MÚL�I�L�
(NE����SI� �� �LA��ÓCI���):
“doença de ossos de vidro” / “doença de ovos de
casca de ovo”
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
Acomete pessoas em idade adulto jovem ou
depois dos 55 anos
Definição:
O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia de
plasmócitos comumente associada a lesões
líticas ósseas, hipercalcemia(devido à perda
óssea), isso gera uma insuficiência renal e
alterações imunológicas adquiridas.
(um dos exames diagnósticos é o de urina devido
a presença da proteína M)
Neoplasia de linfócitos B – Plasmócitos /
Mieloma:
Epidemio:
• Nos EUA é a segunda neoplasia hematológica
mais comum à 20.000 casos/ano.
• No Brasil: incidência incerta 4/100.000 – 7600
casos/ano (não preciso - subnotificação)
• Influência racial
Negros: 15,9/100.000
Brancos: 7,8 casos/100 000
Baixa incidência em orientais
*Quanto mais alterado o plasmócito (seja qual
alteração for) = mais grave é a doença e
caracteriza uma leucemia plasmocitária (muito
grave). No entanto, em mielomas ocorre
também uma alteração (mais discreta) do
plasmócito, porém, na leucemia plasmocitária a
alteração nesta célula é muito significativa! *
Mieloma múltiplo é uma doença hematológica de
plasmócito (neoplasia maligna de plasmócitos
pode afetar osso, runs etc) é diferente de
melanoma maligno é uma doença de pele
altamente agressiva.
** fratura patológica = osso que se quebra
sozinha e o paciente cai (a queda ocorre por
causa da fratura e não o contrario)
Segundo a ABRALE (Associação Brasileira de
Linfoma e Leucemia):
▪ 29% dos pacientes levam 1 ano para receber o
diagnóstico de Mieloma Múltiplo
▪ 44% Tiveram dificuldades para receber o
diagnóstico
▪ 20% Tiveram o diagnóstico inconclusivo
▪ 37% passaram por vários médicos para enfim
serem diagnosticados
É uma doença de diagnóstico tardio,
dificultando o tratamento.
O MIELOMA MÚLTIPLO é uma doença que está
associada a translocações cromossômicas
frequentes que envolvem o locus do IgH e vários
proto-oncogenes.
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
Locus pesado da imunoglobulina, também
conhecido como IGH, é uma região do
cromossomo humano 14 que contém um gene
para as cadeias.
As imunoglobulinas reconhecem antígenos
estranhos e iniciam respostas imunes, como a
fagocitose e o sistema complemento. Cada
molécula de imunoglobulina consiste em duas
cadeias pesada idênticas e duas cadeias leves
idênticas;
Alterações genéticas que alteram o locus e os
proto-oncogenes:
▪ Translocações envolvendo o locus da cadeia
pesada da Ig no cromossomo 14q.
▪ Deleções no cromossomo 17p que envolve o
locus supressor de tumor TP53 (associados a
pior prognóstico)
▪ Mutações que envolvem a via NF-kB (mantêm a
sobrevivência dos plasmócitos).
O mieloma é molecularmente heterogêneo
PATOGÊNESE:
- EVENTOS GENÉTICOS: mutações
genéticas primárias (células
germinativas) e aumento da instabilidade
genômica (translocações, deleções,
ganho de função ou redução de função de
genes supressores de tumor);
- EVENTOS EPIGENÉTICOS: hipometilação
(instabilidade genômica - oncogenes) e
hipermetilação (silenciamento de genes
supressores de tumor) → cancerígeno.
- EVENTOS BIOLÓGICOS:
Nas células tumorais: ocorre
aumento de: proliferação, migração e
resistência à drogas (expansão clonal) e
diminuição de: alterações na apoptose e
no reparo do DNA;
No microambiente: ocorre
aumento de: angiogênese,
osteoclastogênese (degeneração óssea)
e fatores solúveis pro-tumorais e
diminuição de: osteoblastogênese e
vigilância imunológica (pessoa fica mais
suscetível à infecções);
O plasmócito impede o osteoblasto de agir e
altera a produção de células de defesa.
A proliferação e a sobrevivência de células do
mieloma dependem de várias citocinas, mais
notavelmente a IL-6
Níveis elevados de Il-6 indicam mau prognóstico
de um mieloma!
Fatores produzidos por plasmócitos neoplásicos
medeiam a destruição óssea, este é o principal
aspecto patológico do mieloma múltiplo.
1º) mutação (heterogênea - cromossomo 14) do
plasmócito em grande quantidade no sangue
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
circulante, vai acometer primariamente os
ossos, eliminando il-1, TNF e IL-6;
2º) esse plasmócito circulante vai acometer os
ossos, ocorre um reconhecimento do receptor
ativador do fator nuclear de kB ligante de
RANK-ligante, essa união vai ativar osteoclastos
e suprime os osteoblastos;
3º) reabsorção óssea (hipercalcemia/fraturas
patológica)
A interação entre as células do mieloma e o
microambiente ósseo, leva à ativação dos
osteoclastos e à supressão dos osteoblastos,
resultando em perda óssea.
• Os plasmócitos tumorais produzem
quantidades elevadas de imunoglobulinas
anormais, também conhecidas como
componente monoclonal, que, se não
metabolizadas pela maquinaria celular, podem
ocasionar estresse proteotóxico e consequente
morte celular.
- As células tumorais (os plasmócitos
neoplásicos) produzem ALTAS
quantidades de imunoglobulinas
anormais conhecidas como
componentes monoclonais, também
referida como paraproteína ou proteína
M.
- Quando o mieloma progride, as células do
mieloma começam a produzir mais
cadeias leves (Bence-Jones) do que
cadeias pesadas.
- Quanto mais altas as cadeias leves livres,
mais agressiva é a doença (ela se acumula
nos rins).
- O teste da cadeia leve livre do soro é um
melhor preditor de resultado do que a
quantidade de proteína M no sangue.
Cadeias leves sintetizadas por plasmócitos, mas
não acopladas a cadeias pesadas antes de
passarem ao sangue, são dosadas no soro.
Pequenas quantidades são encontradas em
indivíduos sadios, mas estão muito aumentadas
em pacientes com mieloma múltiplo.
proteína M = proteínas de Bence-Jones
• Se eu tenho mieloma, a proteína M produzidas
pelas células do mieloma vão produzir um IgG e
IgA são ricas em cadeia leve, e é por isso que a
imunidade fica comprometida porque a
imunoglobulina (Ig) não está sendo produzida
como deveria para acionar as vias de defesa.
** indivíduos saudáveis também produzemcadeias leves, porém, em menor quantidade!
Do ponto de vista imunológico é a Ig que está
alterada, do ponto de vista molecular é o
plasmócito que está alterado.
Essas proteínas podem ser detectadas no
sangue ou na urina, a partir de testes que
incluem:
- eletroforese de proteínas
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
- detecção de cadeias leves livres no soro ou
urina.
MGUS (GMSI, Gamopatia Monoclonal de
Significado Indeterminado):
É uma fase que o plasmócito sofreu a
translocação (evento genético), transmutação
inicial (pré-maligno).
• A grande maioria dos pacientes com mieloma
partem de um estágio assintomático
(pré-maligno), denominado MGUS:
• Contêm as mesmas translocações
cromossômicas e deleções encontradas no
mieloma múltiplo plenamente desenvolvido
• Cerca de 1% dos pacientes com GMSI
desenvolve o mieloma múltiplo, por ano (os
demais que não desenvolvem MM, precisam
acompanhar para ver se não houve evolução das
alterações do MGUS)
No MGUS é a fase do mieloma que o paciente
não tem tantos plasmócitos neoplásicos na
medula e no sangue circulante. A partir do
momento que ocorre uma divisão assimétrica ou
grande agressividade (geneticamente-
replicações) inicia os sintomas de mieloma
propriamente dito.
Tem pacientes que possuem gamopatia e não
desenvolvem o mieloma.
Consequências do “osso de vidro”:
Em geral, o MM se manifesta como tumores
destrutivos de plasmócitos (plasmocitomas)
comprometendo o esqueleto axial.
• Ossos afetados: coluna vertebral, costelas,
crânio, pelve, fêmur, clavícula ou escápula.
Sequência das lesões: cavidade medular, osso
esponjoso, córtex ósseo e fraturas patológicas.
Morfologia:
Lesões redondas preenchidas com um material
avermelhado e macio são indicativas de
mieloma nesta seção do osso vertebral. Lesões
maiores podem enfraquecer o osso e causar
fraturas com dor nas costas.
“Corrosão do osso”
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
Acometido ósseo (faveolamento de abelha). A
osteoporose possui rarefação porém não é
assim.
Microscopia:
Plasmócito muito alterado:
• Morfologia variável: desde morfologicamente
normais até cels. com pleomorfismo e anaplasia
• Não expressam marcadores de células B (CD10,
CD 19 e CD 20)
• Nucléolos proeminentes, múltiplos núcleos,
vacúolos citoplasmáticos de Ig
Plasmócitos podem ter aparência relativamente
normal, plasmoblastos com cromatina nuclear
vesicular e um nucléolo único evidente, ou
células multinucleadas bizarras, podem
predominar.
Os tumores de plasmócitos são
POSITIVOS para CD138, uma molécula de
adesão.
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
Células de Mott = Muitas gotículas
citoplasmáticas em forma de uva
Apresentam:
-Tamanhos variados
-Presença de mais de um núcleo
-Presença de nucléolos
-Relação N/C aumentada ou diminuída
A formação em rouleaux (“rolex”) é característica
mas não específica, podendo ser observada em
outras condições em que os níveis de Ig são
elevados, tais como no lúpus eritematoso e no
início da infecção pelo HIV.
Geralmente, o alto nível de proteínas M leva à
adesão entre as hemácias em um arranjo linear
no esfregaço do sangue periférico, um aspecto
referido como formação em rouleaux.
No rim, ocorre acúmulo de cadeias leves de Ig no
túbulo proximal e no glomérulo, interfere na
filtração glomerular e obstruem os túbulos
distais.
Ocorre também: hipercalcemia, amiloidose
renal, cálculos renais e pielonefrite devido à
imunodeficiência.
As proteínas de Bence Jones (proteínas de baixo
peso molecular, principalmente fragmentos de
cadeias leves de imunoglobulinas) são
excretadas pelos rins e contribuem para o
estabelecimento de uma forma de doença renal
denominada rim do mieloma.
(Dilatação do espaço de Bowman, atribuível à
obstrução o tubular - hialinização do glomérulo
pelo acúmulo de proteínas)
Mieloma Múltiplo (MM) = CRAB (caranguejo)
C = cálcio elevado (hipercalcemia)
R = falência renal
A = anemia
B = lesões líticas no osso (Bone = osso)
*Old Crab (idade avançada → +60 anos)
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
Crab é o quadro clínico do mieloma!
AM���I��S�
É o excesso de proteínas produzidas pelo
plasmócito alterado.
• Ocorre em 5-15% dos pacientes com mieloma
múltiplo
• A proteína AL (amiloide de cadeia leve) é
produzida por plasmócitos e é composta de
cadeias completas leves de imunoglobulina,
fragmentos aminoterminais das cadeias leves
ou ambos.
Produção exacerbada + defeito degradação
cadeias leves
Tipo mais comum de Amiloidose Sistêmica
(85% dos casos)
Para chegar ao quadro de amiloidose, houve
antes um comprometimento ósseo.
Quadro clínico:
• Efeitos do crescimento dos plasmócitos nos
tecidos, particularmente ossos;
• Produção excessiva de Ig, que tem
propriedades fisico-químicas anormais
• Supressão da imunidade humoral normal.
Reabsorção óssea frequente = fraturas
patológicas e dor crônica;
Produção reduzida de cadeias de Ig normais =
infecções recidivantes
Hipercalcemia = manifestações neurológicas,
confusão, franqueza e disfunção renal.
* Proteinúria de Bence Jones (proteínas M) =
cadeias leves excretadas são tóxicas para as
células epiteliais renais.
Tratamento:
▪ Uso de drogas imunomoduladoras: talidomida
e seus análogos (incluindo a lenalidomida.
▪ Inibidores do proteassoma como o
bortezomibe (droga de alto custo ainda não
disponível para a maioria dos pacientes no SUS,
@samantabuen�2
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~ Samant� Buen� ~
mas amplamente utilizado na saúde
complementar)
▪ Esteróides sintéticos (como a prednisona e a
dexametasona)
▪ Agentes alquilantes (como o melfalano e a
ciclofosfamida)
▪ Transplante autólogo de células-tronco
hematopoéticas, sempre que possível.
• O tratamento padrão para o mieloma é
amplamente dependente da aptidão do paciente
e do estado de saúde subjacente.
• MM é ainda considerado uma doença de
evolução crônica e incurável, devido ao
desenvolvimento de resistência a drogas, em
parte relacionada ao microambiente da medula
óssea, com sobrevida que varia de 3 a 6 anos,
dependendo do estádio e das características
genético moleculares da doença.
Estadiamento:
** O estadiamento ainda não está muito bem
estabelecido na literatura.
** IMPORTANTE**
MIELOMA MÚLTIPLO:
- Neoplasia de plasmócitos, que se
manifesta com múltiplas lesões (CRAB)
ósseas líticas associadas a fraturas
patológicas e hipercalcemia
- Os plasmócitos neoplásicos suprimem a
imunidade humoral normal e secretam Ig
parciais que sao nefrotóxicas;
- Associado a diversas translocações que
envolvem o locus de IgH, desregulação e
supressão frequentes de ciclinas D;
- Pode estar associado à amiloidose AL
(assim como as outras neoplasias) [IL-6)
@samantabuen�2
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