Farmacodinâmica II: relação fármaco-receptor

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Farmacodinâmica 2: relação fármaco-receptor
 O estudo das relações fármaco-receptor e suas 
consequências envolve: 
• Mecanismos farmacológicos desencadeados em 
alvos 
• Relação dose x efeito (concentração x resposta) 
• Variações de resposta 
Exemplo: há fármaco COX-2 seletivo inibidor e aqueles 
não seletivos, podendo inibir COX-1 e 2. 
Teorias de interação fármaco-receptor 
• A forma como a interação acontece muda tudo 
➢ Interação ligante-receptor (modelo “chave-
fechadura”) 
Exemplo: a chave não entra; entra, mas não mexe; entra 
e mexe um pouco ou entra/gira/abre. 
Teoria da ocupação de receptores 
“O efeito farmacológico é proporcional à fração de 
receptores ocupados pelo fármaco, sendo máxima com 
ocupação total (100%)” – Clark (1920) 
• Afinidade: tendência de se ligar ao sítio receptor 
 
Quanto maior o KD, maior a fração dissociada do receptor 
e quando maior o KA, maior a fração ligada. 
OBS: É uma característica do ligante! 
 
• Relação dose (concentração) x ocupação 
- Ocupação raramente é linear e dificilmente 
consegue ocupação de 100% 
- Pode apresentar-se em gráfico ocupação x 
concentração com curva em hipérbole ou sigmoide 
 
Quanto menor o kD, maior o kA e a afinidade; 
• Afinidade (ocupação de receptores) não prediz 
efeito, nem explica como fármacos ligados (com 
afinidade) podem ter efeito submáximo 
Teoria dos agonistas e antagonistas 
“Deve haver algo além da simples ocupação do receptor 
pelo ligante para determinar respostas farmacológicas 
consequentes”. – Ariens (1954) 
• Atividade intrínseca (α): tendência de ativar o 
receptor 
• A ativação depende de mudança conformacional 
• Agonistas ativam receptor (α=1) e antagonistas 
inativam (α=0) 
OBS: ligante pode ser antagonista em um receptor, mas 
agonista em outro (“atividade intrínseca”) 
• Relação dose (concentração) x efeito (resposta) 
- Curvas do gráfico em hipérbole e sigmoide 
- Potência: depende da afinidade e atividade 
intrínseca 
- Ajuda a determinar a dose a ser utilizada na clínica 
 
Bmáx: ocupação total de 
receptores 
KD: [fármaco] necessária 
para ocupar 50% do 
total dos receptores 
ocupados 
EC50: [fármaco] que 
produz 50% do Emáx 
EMÁX: efeito máximo 
Quanto menor o efeito máximo, maior a potencia 
 
Fármaco X possui menor EC e, por isso, a 
resposta acontece em um tempo mais rápido que o 
fármaco Y (mais potente). 
• Fármacos podem ter efeitos submáximos, mesmo 
ocupando e ativando receptores 
- Agonista total (forte/pleno): maior resposta 
possível, representa 100% 
- Agonista parcial (fraco/dual): se liga ao receptor 
estimulando com menor potencial que o estimulante 
original (0<α<1), parcela é ativada 
- Antagonista (“puro”) 
• Relação dose (concentração) x efeito (reposta) 
- Eficácia: relação direta com a atividade intrínseca 
(efeito) 
- Depende do número de receptores e amplificação 
(varia de acordo com tecido) 
- Ajuda a comparar eficácia terapêutica de fármacos 
 
Quanto maior o α, maior o efeito máximo e maior 
a eficiência. 
Potência x eficácia 
• Potência: relaciona a capacidade do fármaco em 
atingir o efeito máximo de acordo com o menor 
tempo em relação a outros 
• Eficácia: capacidade do fármaco em atingir a 
maior resposta possível em relação aos outros 
Exemplo: fármaco A atinge efeito máximo mais rápido que 
o fármaco B, por isso, é mais potente. Porém, o fármaco 
B possui resposta maior que o A, então, é mais eficaz que 
ele. 
 
Atividade constitutiva de receptores 
• Atividade constitutiva = na ausência de ligante, 
receptores podem ser ativados 
• Receptores multiconformacionais em alteração 
espontânea 
- Alterações constantes regidas pela termodinâmica 
 Antes, a concepção de agonista era de que 
ativavam receptores e antagonistas deixavam inativos. 
Agora, acrescentou alguns conceitos: 
• Receptores podem estar na forma ativa ou 
inativa naturalmente (tendendo pro inativo) e 
mudam conformação variando o seu tipo. 
• O antagonista tem afinidade por qualquer 
receptor, caso se ligue a um receptor ativo 
(naturalmente) ele servirá para manter receptor 
fixo dessa maneira e no inativo ocorre da mesma 
maneira– não altera equilíbrio (98% inativado e 
2% ativado) 
• O agonista prefere se ligar em conformações que 
já estão ativadas e as mantém assim por mais 
tempo. A cada vez que um inativo se torna ativo o 
agonista se liga, nisso alterará o equilíbrio para 
as formas ativas. 
OBS: o conceito de antes e o de agora acontecem 
mutuamente, um não exclui outro. 
OBS: agonistas e antagonistas não mudam a 
conformação, eles apenas se ligam e mantem a 
conformação que receptor já estava. 
Mesmo que o agonista estiver ligado na forma ativa e 
manter a forma ativa dessa maneira, se o antagonista 
estiver ligado a forma inativa não vai ter receptor inativo 
virando ativo e o agonista não vai conseguir manter mais 
receptores na forma ativa. Então agonista não vai 
conseguir manter mais receptores na forma ativa se o 
antagonista estiver impedindo receptores de se 
tornarem ativos. 
• Sem ligantes, uma fração pequena de receptores 
está na forma ativa (ativação constitutiva 
depende do receptor, tecido, etc) 
Portanto, se eu colocar um agonista no meio: 
1. Agonistas preferem formas ativas 
2. Conformações são “mantidas” pelo agonista 
ligado 
3. O equilíbrio nativo dos receptores é “deslocado” 
para formas ativas 
OBS: se agonista for parcial nem todas as formas vão 
ficar deslocadas para forma ativada. 
• Antagonistas não tem preferência (“só ocupam”), 
por isso não tem efeito 
• Balanço de formas ativas/inativas varia entre 
sistemas 
- Um ligante que prefere a conformação inativa 
“desloca o equilíbrio” nesse sentido, ou seja, esses 
fármacos tem efeito contrário ao agonista – caso dos 
agonistas inversos (α<1) 
Curvas “dose x efeito” de ligantes