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20. Regulação da expressão gênica

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Regulação da expressão gênica
Genes para produtos necessários em
todos os momentos são expressos em nível
quase que constante em todas as lulas,
esses genes o chamados de genes
constitutivos.
A expreso invariável de um gene é
chamado de expreso do gene constitutivo.
Níveis celulares podem aumentar ou
diminuir em resposta a sinais moleculares
expreso genica regulada.
Produtos nicos que aumentam de
concentração sob circunstâncias moleculares
específicas são chamados de induzíveis; o
processo de aumentar sua expreso é a
indução.
Produtos nicos que diminuem a
concentração em resposta a um sinal
molecular são denominados repr essíveis, e o
processo chamado de repressão.
Pelo menos três tipos de proteínas regulam
a iniciação da transcrição pela RNA-
polimerase:
Fatores de especificidade alteram a
especificidade da RNA-polimerase para um
determinado promotor ou conjuntos de
promotores repressores impedem o acesso da
RNA-polimerase ao promotor e os ativadores
estimulam a interação RNA-polimerase-
promotor.
Por meio de mudanças na afinidade de
ligação da polimerase que a dirigem para
diferentes promotores, um conjunto de genes
envolvido em processos relacionados é
regulado coordenadamente.
A regulação pela proteína repressora que
bloqueia a transcrição é chamada d e
regulação negativa.
A ligação do repressor ao DNA é regulada
por um sinal molecular (efetor), geralmente
uma molécula pequena ou uma proteína que
provoca mudança conformacional.
Essa interação entre repr essor e molécula
aumenta ou diminui a transcrição.
Na regulação positiva, os ativadores se
ligam ao DNA e estimulam a atividade da
RNA-polimerase em um promotor.
Muitos ativador es eucarióticos se ligam
aos sítios de DNA, chamados potenciadores
(en h an c ers ), que estão muito distantes do
promotor. Esses ativad ores afetam a taxa d e
transcrição em um promotor que está a
milhares de pares de distância.
Moléculas sinalizadoras podem aumentar
ou diminuir a transcrição, dependendo de
como elas afetam o ativador.
Em eucariotos, a distância entre os sítios
de liga ção de ativadores ou repressores e
promotores é superada fazendo alças
(loop in g ) no DNA entre eles.
O processo de loop in g é facilitado por
proteínas chamadas reguladores
arquitetônicos que se ligam a sítios de
intervenção e facilitam o looping.
As proteínas regulatórias o proteínas de
regulação do DNA que reconhecem
seqncias de DNA específicas, a maior ia tem
domínios de ligação do DNA distintos.

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No interior desses domí nios, os motivos
estruturais comuns que se ligam ao DNA o a
lice-volta-lice, o d edo de zinco e o
homeodomínio.
Proteínas regulatórias também contêm
domínios para interações proteína-proteína,
incluindo o zíper de leucina e a lice-al ça-
lice, que estão envolvid os na d imerização, e
outros motiv os envolvidos na ativação da
transcrição.
A mistura e a combinação de variantes de
famílias de proteínas em fatores de transcrição
diméricos fornecem uma regulação de
resposta mais eficiente por meio do controle
combinatório.
O gr upo de genes e o promotor , acrescido
de seqncias adicionais que funcionam juntas
na regulação, são chamados de óperons.
O óperon da lactose (lac) incl ui genes para
beta-Galactosidase (Z), galactosídeo
permeasse (Y) e o tiogalactosídeo-
transacetilase (A).
Um mecanismo regulatório chamado de
repressão de catabólitos restringe a expreso
dos genes necessários para o catabolismo de
lactose, arabinose e outros açúcares na
presença de glicose, mesmo quando esses
açúcares secundários também es o
presentes.
O efeito da glicose é mediado pelo cMAP,
como coativador, e uma proteína ativadora
conhecida como proteína receptora de cAMP
(CRP).
Quando a glicose é baixa, a cAMP é alta e
a CR P-cAMP se liga a um sítio específico do
DNA, estimulando a transcrição do ó peron lac
e a produção de metabolizadoras de lactose.
Um grupo de óperons regulados
coordenadamente é chamado regulon.
O óperon do triptofano inclui cinco genes
para as enzimas nec essárias para converter
corismato em triptofano.
O repressor Trp é um homodímero.
Quando o triptofano é abundante, ele se
liga ao repressor Trp, provocando uma
mudança conformacional que permite ao
repressor se ligar ao operador trp e inibir a
expreso do óperon trp .
O sítio op erador trp se sobrepõe ao
promotor, de modo que a ligação do repressor
bloqueia a ligação da RNA-polimerase.
Concentrações celulares d iferentes de
triptofano podem variar a velocidade da
síntese de enzimas.
A velocidade da transcrição é ajustada de
acordo com as necessidades da lula,
processo chamado de atenuação da
transcrição, em que a transcrição é iniciada
normalmente, mas é abruptamente
interrompida antes que os genes do óperon
sejam transcritos.
No interior de uma região der, se
encontra uma região conhecida como
atenuadora, que forma um grampo ri co em
G=C seguida de perto por resíduos de U (atua
como um terminador da transcrição).
Dano extenso ao D NA no cromossomo
bacteriano dispara a indu ção de muitos genes
localizados a distância. Essa resposta é
chamada de SOS.
As proteínas regulatór ias dessa resposta
o as RecA e o repressor LexA.

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O repressor LexA inibe a transcri ção d e
todos os genes SOS, e a redução da resposta
requer a remoção desse repressor.
O repressor LexA é inativado quando ele
catalisa a ppria clivagem em uma liga ção
peptídica específica Ala-Gly.
A protease RecA fornece a liga ção
funcional entre o sinal biogico e indução dos
genes SOS; enquanto está li gada ao DNA, ela
facilita a quebra e a inativação do repr essor
LexA.
Os óperons de r-proteínas o regulados
principalmente por um mecanismo de
feed b ack da tradução.
Uma r -proteína codificada por cada
óperon também funciona como um repr essor
de tradução, que se liga ao mRNA transcrito
aquele óperon e bloqueia a tradução d e todos
os genes que o mensageiro codifica.
A velocidade da síntese de r -pro teína é
mantida em equilíbrio com a disp onibilidade
de rRNA.
A regulação coordenada pelas
concentrações e aminoácidos é conhecida
como resposta estringente.
Quando as concentraç ões de aminoácidos
estão baixas, a síntese de rR NA é
interrompida.
A falta de aminoácidos leva à li gação d e
tRNA o carregados ao sitio ribossomal A;
isso dispara uma sequência de eventos que s e
inicia com a liga ção de uma enzima chamad a
fator estringente ao ribossomo.
Quando ligado ao ribossomo, catalisa a
formação do nucleotídeo raro guanosina
tetrafosfato (ppGpp); ele adiciona pir ofosfato
à posiÇão 3 do GTP, e en o uma fosfo-
hidrolase remove um f osfato para formar
ppGpp.
O aumento abrupto dos níveis de ppGpp
em resposta à falta de aminoácidos resulta em
uma grande redução na sínt ese de rRNA ,
mediada pelo menos em parte pela ligação de
ppGpp à RNA-polimerase.
A regulação pós-transcrição de alguns
mRNA é mediada por pequenos RNA que
atuam em tran s ou por rib oswitch e s , parte da
ppria estrutura do mRNA, que atua em c is.
Alguns genes são regulados por processos
de recombinação getica que mov em os
promotores em rela ção aos genes s endo
regulados. A regulação também pode ocorr er
no nível da tradução.
Em eucariotos, a regulação positiva é mais
comum que a regulação negativa e a
transcrição é acompanhada por grandes
alterações na estrutura da cromatina.
Cerca de 10% da cromatina em uma típica
lula eucariótica eso em forma mais
condensada do que o resto da cr omatina. Essa
forma, heterocromatina, é inativa na
transcrição.
A cromatina restante, menos condensada,
é chamada de eucromatina.
As regiões do cromossomo ativas na
transcrição o distintas da hetecromatina por
pelo menos três maneiras:
O posicionamento dos nucleossomos
A presença de variantes de histonas
E a modificação covalente dos
nucleossomos.
Essas mudanças estrut urais na cromatina
associadas à transcrição o coletivamente
chamadas de remodelação da cromatina.
Cinco famílias conhecidas de complexos
enzimáticos reposicionam ativamente ou
deslocam os nucleossomos, hidrolisando o ATP