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Hipoglicemiantes orais e insulinoterapia

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Hipoglicemiantes orais e insulinoterapia
Mariana Tiemi Okamoto Kamei
tiemikamei@gmail.com
TXVI
Diabetes Mellitus Definição:
Grupo de doenças metabólicas caracterizado por
hiperglicemia, devido a defeito na secreção de
insulina, na sua ação, ou ambos.
A hiperglicemia crônica está associada a longo
prazo com dano, disfunção e falência de diversos
órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos,
coração e vasos sanguíneos.
70 - 99 - jejum noturno de 8 horas. Isso por causa
do cortisol que aumenta a glicemia.
100 - 126 - pré diabetes ou resistência à insulina
>126 em duas amostras diferentes - confirmação
de diabetes.
A causa da hiperglicemia são duas, ou um defeito
na secreção de insulina, ou ela não está
funcionando. Pode ocorrer uma mistura de ambos.
Normalmente no pré diabetisco, ele possui
insulina mas ela não funciona. A prevenção tem
que ser feita enquanto ele ainda tem a insulina,
conseguimos reverter e prevenir ou postergar o
aparecimento da diabetes. Já o diabético, nós
tratamos mas já tem uma perda na produção de
insulina.
Sintomas
Hiperglicemia ( aumento da liberação de glicose
pelo fígado, e diminuição da captação pelo m.
esquelético)
Glicosúria
Poliúria
Polidipsia
Cetose e desgaste proteico (degradação de gordura
em acetil-coA)
→ Complicações vasculares e neurológicas
Hiperglicemia pois temos a gliconeogênese que é a
síntese de glicose a partir de substâncias que não
são carboidratos. O fígado do diabético produz
muita glicose e também há a diminuição da
captação pelo m. esquelético.
Glicosúria acontece porque suplantamos,
ultrapassamos a capacidade do transportador de
glicose. Quando aparece glicosúria é porque o
nível de glicose está pelo menos maior que 180.
Poliúria - efeito osmótico
Polidipsia - aumenta a sede
Cetose e desgaste proteico - perde-se proteína
evoluindo para um quadro de perda de massa
magra que é extremamente deletério.
Complicações vasculares e neurológicos → Perda
de sensibilidade, formigamento em extremidades.
Tipos de D.M.:
DM dependente de insulina (tipo 1) - juvenil
● Genético ou autoimune
DM não dependente de insulina (tipo 2) - adulto
● Multifatorial
DM 1 - insulino dependentes, é uma doença
autoimune, anticorpos contra as células beta,
destruindo as ilhotas, fazendo com que o
indivíduo dependa de insulina. Pode-se fazer o
diagnóstico na fase pré-clínica mas é difícil,
normalmente é ao acaso.
DM 2 - tipo mais comum, acomete adultos com
mais de 40 anos, tem um fator genético
importante mas depende de fatores epigenéticos,
como a obesidade.
DM gestacional
Principais características
DM tipo 1 DM tipo 2
Predomínio em idade
< 20 anos
Deficiência absoluta
de insulina (destruição
autoimune)
Indivíduo magro
Predomínio em idade
> 40 anos
Deficiência relativa +
resistência à insulina
Indivíduos geralmente
obesos, sedentários e
hipertensos.
mailto:tiemikamei@gmail.com
Sintomas: polidipsia,
poliúria, polifagia e
emagrecimento
Descompensação tipo
cetoacidose
Herança associada ao
sistema HLA
Início insidioso, às
vezes assintomáticos
ou por complicações
crônicas
Descompensação tipo
coma hiperosmolar
Herança poligênica
Diabetes e morbidade
● Primeira causa de cegueira adquirida
● Primeira causa de ingresso a programas de
diálise no Primeiro Mundo e entre as 3
causas mais frequentes na América Latina
● Importante determinante de amputações
de membros inferiores
● Entre os principais fatores de risco
cardiovascular
Tratamento do diabetes
Insulinoterapia
● DM tipo 1
● DM Gestacional
● DM tipo 2 (se necessário)
Hipoglicemiantes orais
● DM tipo 2
DM gestacional, todos os hipoglicemiantes orais
não são indicados, então só resta a
insulinoterapia.
Faz parte da história da doença o DM tipo 2 se
transformam em DM tipo 1, passando a ser
insulinoterapia.
Tipos celulares da ilhotas de Langerhans
Pâncreas possui duas partes: exócrino - produção
de suco pancreático - endócrino - produção de
hormônios, composto pelas ilhotas de Langhans.
Principais tipos celulares descritos nas ilhotas
de Langerhans
Beta - 75% - Insulina, amilina, peptídeo C,
proinsulina
Alfa - 20% - Glucagon, proglucagon
Delta - 3-5% - Somatostatina
PP - Polipeptídeos Pancreático e outros peptídeos
Até hoje não conhecemos totalmente a função dos
outros polipeptídeos.
Insulina
51 “aa”
2 cadeias A e B
Síntese dirigida DNA ou RNA
Precursor proinsulina
Quantidades equimolares
Pâncreas humano → 8 mg de insulina → 200
unidades
A síntese de insulina é dirigida por DNA ou RNA.
A produção é lenta, então não dá tempo para
produzir insulina para usar, ele precisa de estar
pronto.
Insulina é medida em unidades. Um diabético usa
cerca de 40 unidades de insulina por dia. Portanto,
temos insulina pronta para 4 ou 5 dias
(dependendo do consumo de carboidratos) -
reserva pancreática de insulina.
Quando comemos, o nível glicêmico sobe e o
pâncreas libera a insulina pronta e tem um
estímulo para a produção de mais insulina para a
reposição da reserva. Conseguimos ver essa
reserva previamente. No pré diabético,
conseguimos ver uma redução da reserva
pancreática.
Produzida e liberada na forma de pró-insulina.
Apenas quando é clivada e fica no peptídeo C ela é
hipoglicemiante.
Secreção de insulina
Velocidade de secreção
Secretagogos: Glicose, manose, leucina e arginina
e atividade vagal
Aumento da glicemia → Aumento do ATP
intracelular → fechamento dos canais de K+ →
Despolarização das células beta → abertura dos
canais de Ca++
AMPc, trifosfato de inositol, diacilglicerol.
Secretagogos - substâncias que estimulam a
secreção de insulina como a glicose, a manose, a
leucina e arginina e a atividade vagal.
Ao nível celular da célula beta, o aumento da
glicemia leva ao aumento do ATP na célula beta
que promove o fechamento dos canais de K,
(represamento do potássio dentro da célula beta)
despolarizando a célula beta que causa a abertura
dos canais de Ca. Abre canal de Ca, estimula a
secreção de insulina.
Degradação de insulina
Fígado e rins
Glutation insulina transidrogenase (insulinase)
Proteólise
Fígado 60%; rim 35-40%
Inversão no diabético
Parece ocorrer uma inversão no diabético, tendo
uma maior degradação nos rins do que no fígado.
Efeitos da insulina sobre seus alvos celulares:
Armazenamento de glicose e gordura
Crescimento celular e funções metabólicas
● A ação da insulina sobre os
transportadores de glicose
GLUT-1 - Todos os tecidos, cérebro eritrócitos
GLUT-2 - Células beta, fígado, rim e intestino
GLUT-3 - Cérebro, rim e placenta
GLUT-4 - Músculo e tecido adiposo
GLUT-5 - Intestino e rim.
A insulina, ao se ligar aos receptores, s
De todos esses GLUTs o único dependente de
insulina é o GLUT4, o resto não depende de
insulina para o transporte de insulina para dentro
das células. O GLUT 4 está superexpresso em
órgãos que usam mais glicose.
● Efeitos sobre o fígado
Reversão das ações catabólicas produzidas pela
deficiência de insulina:
- Inibe a glicogenólise
- Inibe a conversão de aa e AG em cetoácidos
- Inibe a conversão de aa em glicose
Ação anabólica:
- Glicogênese
- Aumento de TG e VLDL
Quando administramos insulina ele reverte as
ações catabólicas causadas pela falta de insulina,
inibindo a glicogenólise e a conversão de
aminoácidos em ácidos graxos em cetoácidos.
Tratamento com insulina engorda, então precisa
de ser associada com dieta correta.
Quando fornecemos a insulina, aumentamos a
síntese de triglicérides.
● Efeito sobre o músculo
Aumento da síntese protéica:
- Aumento do transporte de aa.
- Aumento da síntese ribossomal
Aumento da síntese de glicogênio:
- Aumento do transporte de glicose
- Induz a glicogênio sintase e inibe a
fosforilase.
Possui uma ação anabólica sobre os músculos.
Injeção de insulina intramuscular.
● Efeito sobre o tecido adiposo
Aumento do armazenamento de TG (triglicérides)
Inibição da lipase intracelular
Transporte de glicose para o interior da célula
Redução da lipólise
Principais tipos e duração de ação das
preparações de insulina:
Temos vários tipos de insulina no mercado. Elas
são no geral bastante caras.
1 - Insulina de ação ultra curta:
InsulinaLispro:
Monomérica produzida por tecnologia
recombinante
Alcança níveis séricos máximos em 1 hora
Sua ação raramente ultrapassa 3-4 horas
5-30 min. pré -prandial → DMID
Função principalmente ligada a impedir a
hiperglicemia pós prandial.
Não tem na rede pública
2- Insulina de ação curta:
Insulina zinco cristalina solúvel - Regular
Efeito aparece dentro de 30 min.
Duração de 5-7 horas
Passível de administração EV - administração
hospitalar.
Tratamento da cetoacidose diabética
Tratamento agudo: infecção e cirurgias
Possui na rede pública.
3- Insulina de ação intermediária e de longa
duração
- Insulina lenta
30% semilenta e 70% ultralenta
Absorção rápida com efeito prolongado
Agente terapêutico útil
- Insulina ultra-lenta
Administrada com insulina Regular → DMID
Fracionamento em duas ou mais doses
Devem ser misturadas a insulina regular
Normalmente é fracionada
Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) ou
Isófana.
Ação intermediária
● Absorção após hidrólise da protamina
● Misturada com insulina Regular o Lispro
Espécies de insulina:
● Insulina Bovina e Suína
● Insulina Humana
Lispro e Aspart - pré prandial
Regular - ação mais rápida e mais curta
Intermediária - controle da glicemia.
Efeito na queda da glicemia.
A melhor insulina que temos é a glargina.
Efeitos potentes só podem ser feitos antes de
refeições pois podem causar hipoglicemia e
custam cerca de 50 reais. A glargina é duradoura,
mas custa cerca de 300 reais o frasco.
Começamos a administração com NPH 2x ao dia,
pois o efeito é de 18 horas. Esquema bed-time. O
grande risco é ter a hipoglicemia noturna, mas ao
tomar o remédio à noite, o efeito máximo
acontece na manhã seguinte.
Sistema de administração de insulina
● Injeção subcutânea
● Injetores portáteis
● Dispositivos de Infusão subcutânea
● Insulina Inalada
Hipoglicemiantes Orais
1- Sulfoniluréias
Mecanismo de ação:
Estimula liberação de insulina
Diminuem eliminação hepática do hormônio
Uso contínuo:
● Redução dos níveis de insulina
● Níveis de glicose continuam baixos.
Primeiros fármacos descobertos para a diabetes.
Eles secretam insulina e têm um efeito inibitório
sobre a degradação do hormônio. São usados com
os DM tipo 2 pois eles ainda possuem uma reserva
de insulina.
Clorpropamida é de 1° geração (antiga)
- Duração muito mais longa e eliminação
pela urina → Crises hipoglicêmicas graves,
prolongadas (internar sempre).
- Cuidado aos idosos, pela insuficiência
renal
- Rubor intenso com álcool ( efeito
dissulfiram)
É a mais antiga de todas as sulfonilluréias. Podem
levar a crises hipoglicêmicas graves. A excreção é
via renal, então a insuficiência renal pode agravar.
Possui o efeito dissulfiram - potencializa a ação do
álcool, o que leva a um rubor facial. Já foram
usadas para o tratamento do alcoolismo.
Glibenclamida, glipizida e glimepirida: 2°
geração
Equivalentes na ação hipoglicemiantes
Diferenças de farmacocinética
Glipizida se metaboliza no fígado → ótimo na
insuficiência renal e pacientes > 65 anos
Glimepirida pode ser tomado com tomada única
diária.
Potência hipoglicemiantes igual mas um perfil
farmacológico melhor.
Temos disponível na rede pública.
Devido ao feedback negativo, ele diminui a sintese
de insulina a longo prazo.
Mecanismo de ação:
Quando fecha os canais de potássio, represando a
K e abrindo os canais de Ca. O Ca libera a insulina
que está na reserva da célula beta.
Absorção, metabolismo e excreção:
Absorção pelo trato gastro-intestinal
Ligação a proteínas plasmáticas (90%)
Meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado
Metabolismo Hepático
Excreção urinária
Usos terapêuticos:
DM tipo 2 - Associadas com dietas
DM tipo 2 - combinada com insulina
Efeitos colaterais:
Relacionada com a duração do medicamento →
pior com a clorpropamida (paciente “pulou”
refeições)
Evitar glibenclamida em idosos e em pacientes
com problemas renais
Estimulam o apetite → ganho de peso → cuidado
em obesos
Rash cutâneo
Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas -
pode fazer interações medicamentosas.
Contraindicado para obesos.
Glimepirida é melhor pois é administrada somente
1 vez ao dia.
Todas essas aumentam a secreção de insulina, o
que leva a um ganho na ordem de 60-70 mg/dL.
Reduz a hemoglobina glicada, a redução de 1 em
hemoglobina glicada produz um ganho de
proteção de lesão em órgãos alvo em 30%.
Outros fármacos que aumentam a secreção de
insulina
2- Repaglinida (Prandin)
Derivado do ácido benzóico
Absorção e Metabolismo:
Absorção rápida pelo trato gastro-intestinal
Meia-vida: 1 hora
Metabolismo hepático (maior parte) e renal
Efeitos colaterais:
Hipoglicemia
Repaglinida - muito parecido com a sulfonilureia.
2.2 Nateglinida (Starlix)
Derivado da D - fenilalanina
Aumento da secreção rápida, mas menos
sustentada.
Administração 1- 10 min antes das refeições
Menos hipoglicemia
Absorção e metabolismo:
Rápida, pelo tarto gastro-intestinal
Meia- vida: 1 hora
Metabolismo hepático (maior parte) e renal
Uso terapêutico:
Redução glicemia pós-prandial no diabetes tipo 2
Deve ser usado antes das refeições para evitar a
hiperglicemia pós prandial. Ação rápida e curta.
Repaglinida e Nateglinida
Atuam igual às sulfoniluréias, no canal KATP
Nateglinida compete com glibenclamida no
mesmo ponto
Não podemos associar a nateglinida com a
glibenclamida pois elas competem.
Mecanismo de ação:
Igual ao da sulfonilureia.
As reduções são menores, ele é mais caro, têm os
mesmos efeitos colaterais, entretanto, ele reduz a
doença aterosclerótica. Melhora do perfil
aterosclerótico. Isso é visto através de um
ultrassom da carótida.
3. Biguanidas
Mecanismo de ação:
Diminui a produção hepática de glicose
(gliconeogênese)
Aumenta ação da insulina no músculo e tecido
adiposo
Anti-Hiperglicemiantes (não interfere na insulina)
Absorção e excreção:
Intestino delgado, excretado na urina (inalterada)
Não liga a proteínas plasmáticas
Meia-vida curta, administrar 2-3x ao dia às
refeições (máx 2,5g/dia)
Uso terapêutico:
Sozinha ou associado com sulfoniluréias e/ou
insulina
Reduz complicações vasculares e infartos (menos
dislipidemia)
Pacientes obesos com resistência à insulina
O principal exemplo é a metformina. É eficiente e
barato, sendo o melhor medicamento que temos
atualmente.
Diminui a gliconeogênese hepática e aumenta a
sensibilidade da insulina em músculo e tec.
adiposo, no GLUT4. Não interfere na produção de
insulina.
Tem muita gente que toma metformina para a
redução de peso.
Efeitos indesejáveis:
Frequentes: gastrintestinais
Diarréia, flatulência, epigastralgia, náuseas.
Normalmente, transitórios → paciência e esperar
1-2 semanas
Raridade, mas muito grave: acidose lática
Evitar em circunstâncias que favoreçam
Insuficiência renal/hepática/cardíaca/ respiratória
Gravidez.
Diminui eventos cardiovasculares, e pode ser
usado em indivíduos para a prevenção da DM2.
4. Tiazolidinedionas (GLITAZONAS)
Troglitazona
Rosiglitazona
Pioglitazona
Mecanismo de ação:
Efeitos análogos à metformina → sem
hipoglicemias
Agonistas seletivos para receptor gama ativado
por proliferador de peroxissoma (PPARy)
Diminuem resistência periférica insulina (requer
insulina para/agir)
Diminuem produção de glicose pelo fígado
Aumentam transportadores de glicose no músculo
e tecido adiposo
Ativam genes que regulam metabolismo de ácidos
graxos.
Metabolismo:
Fígado
São parecidos com a metformina.
Efeitos adversos
Houve sérios problemas hepáticos com as
primeiras utilizada (Troglitazona, já retirada) →
observar a função hepática
Ganho de peso e retenção hídrica → cuidados na
ICC
Proibidas em grávidas
Aditivas com outros hipoglicemiantes orais → em
alguns países, proibido o uso com insulina
Ao contrário da metformina, ele causa o ganho de
peso e retenção hídrica, sendo contraindicado
para pacientes obesos.
Mecanismo de ação
Pioglitazona é o mais utilizado.
Reduz a esteatose hepática.
É um medicamento mais caro.
5. Inibidores de alfa-glucosidase
Acarbose
Miglitol
Mecanismo de ação:
Inibição da alfa- glucosidase intestinal,
diminuindo a absorção de carboidratos
Bloqueia o aumentoda glicose plasmática
pós-prandial no diabetes tipo 1 e 2
Uso terapêutico:
Pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial.
Acarbose é uma sacarase - quebra a sacarose em
duas partes. Bloqueia o aumento da glicose
plasmática, mas possui muitos efeitos
indesejados.
Produz diarréia e flatulência.
6. Gliptinas
Mecanismo de ação:
São inibidores da DPP-4 - aumento dos níveis de
hormônios incretina (GLP-1) - aumentam a
síntese e a liberação de insulina pelas células B-
pancreáticas.
DPP-4 são enzimas que degradam o GLP1 que é
um peptídeo semelhante a glucagon, agindo a
nível cerebral.
Só secretam insulina se a glicemia estiver alta.
Uso terapêutico:
DM tipo 2, em associação
Efeitos indesejados:
Hipoglicemia em associação
Não deve ser utilizado por pacientes com DM tipo
1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética
Insuficiência renal.
Usado na DM2 em associação.
Também estão disponíveis na rede pública.
Nem engorda e nem emagrece. Não é uma droga
muito utilizada por conta do seu alto custo.
7. Análogos do GLP - (Liraglutida)
Mecanismo de ação:
A liraglutida é um análogo de GLP-1, potencializa
a secreção de insulina dependente de glicose
Uso terapêutico:
DM tipo 2, em associação
Efeitos indesejados:
Não deve ser utilizado por pacientes com DM tipo
1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética
Risco de pancreatite aguda
Não deve ser utilizado em gestantes
É o GLP-1 pronto, usado por via subcutânea.
Potencializa a secreção de insulina dependente da
glicose.
Também é utilizado para a perda de peso.
SGLT-2: Sodium-glucose cotransporter type 2
É uma proteína de membrana cotransportadora de
sódio/glicose tipo 2 que está presente no TCP do
rim.
Essa proteína é responsável por reabsorver a
glicose que é filtrada pelos rins antes que ela seja
eliminada pela urina.
Transportador de sódio e glicose, ele fica no
túbulo contorcido proximal.
Ao inibir o transportador, a glicose deixa de ser
reabsorvida, passando a ser excretada.
Terapia associada à Metformina
Inicialmente, 10 mg de dapagliflozina e 500 mg de
metformina.
Quanto à redução de peso (dapagliflozina 10 mg:
2,6 a 2,7 kg; metformina: 1,3 kg; dapagliflozina e
metformina: 2,7 a 3,3 kg)
Com 10 mg de dapaglifozina ao dia, houve a
redução da HbA1c entre 0,82% a 0,97%;
metformina 1,4%; Dapagliflozina e metformina
2,0 a 2,1%
Ajuda muito na redução de peso e na hemoglobina
glicada.
Inicialmente entramos com a metformina e cada
vez mais precisamos de medicamentos.

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