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Hipoglicemiantes orais e insulinoterapia Mariana Tiemi Okamoto Kamei tiemikamei@gmail.com TXVI Diabetes Mellitus Definição: Grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia, devido a defeito na secreção de insulina, na sua ação, ou ambos. A hiperglicemia crônica está associada a longo prazo com dano, disfunção e falência de diversos órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. 70 - 99 - jejum noturno de 8 horas. Isso por causa do cortisol que aumenta a glicemia. 100 - 126 - pré diabetes ou resistência à insulina >126 em duas amostras diferentes - confirmação de diabetes. A causa da hiperglicemia são duas, ou um defeito na secreção de insulina, ou ela não está funcionando. Pode ocorrer uma mistura de ambos. Normalmente no pré diabetisco, ele possui insulina mas ela não funciona. A prevenção tem que ser feita enquanto ele ainda tem a insulina, conseguimos reverter e prevenir ou postergar o aparecimento da diabetes. Já o diabético, nós tratamos mas já tem uma perda na produção de insulina. Sintomas Hiperglicemia ( aumento da liberação de glicose pelo fígado, e diminuição da captação pelo m. esquelético) Glicosúria Poliúria Polidipsia Cetose e desgaste proteico (degradação de gordura em acetil-coA) → Complicações vasculares e neurológicas Hiperglicemia pois temos a gliconeogênese que é a síntese de glicose a partir de substâncias que não são carboidratos. O fígado do diabético produz muita glicose e também há a diminuição da captação pelo m. esquelético. Glicosúria acontece porque suplantamos, ultrapassamos a capacidade do transportador de glicose. Quando aparece glicosúria é porque o nível de glicose está pelo menos maior que 180. Poliúria - efeito osmótico Polidipsia - aumenta a sede Cetose e desgaste proteico - perde-se proteína evoluindo para um quadro de perda de massa magra que é extremamente deletério. Complicações vasculares e neurológicos → Perda de sensibilidade, formigamento em extremidades. Tipos de D.M.: DM dependente de insulina (tipo 1) - juvenil ● Genético ou autoimune DM não dependente de insulina (tipo 2) - adulto ● Multifatorial DM 1 - insulino dependentes, é uma doença autoimune, anticorpos contra as células beta, destruindo as ilhotas, fazendo com que o indivíduo dependa de insulina. Pode-se fazer o diagnóstico na fase pré-clínica mas é difícil, normalmente é ao acaso. DM 2 - tipo mais comum, acomete adultos com mais de 40 anos, tem um fator genético importante mas depende de fatores epigenéticos, como a obesidade. DM gestacional Principais características DM tipo 1 DM tipo 2 Predomínio em idade < 20 anos Deficiência absoluta de insulina (destruição autoimune) Indivíduo magro Predomínio em idade > 40 anos Deficiência relativa + resistência à insulina Indivíduos geralmente obesos, sedentários e hipertensos. mailto:tiemikamei@gmail.com Sintomas: polidipsia, poliúria, polifagia e emagrecimento Descompensação tipo cetoacidose Herança associada ao sistema HLA Início insidioso, às vezes assintomáticos ou por complicações crônicas Descompensação tipo coma hiperosmolar Herança poligênica Diabetes e morbidade ● Primeira causa de cegueira adquirida ● Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo e entre as 3 causas mais frequentes na América Latina ● Importante determinante de amputações de membros inferiores ● Entre os principais fatores de risco cardiovascular Tratamento do diabetes Insulinoterapia ● DM tipo 1 ● DM Gestacional ● DM tipo 2 (se necessário) Hipoglicemiantes orais ● DM tipo 2 DM gestacional, todos os hipoglicemiantes orais não são indicados, então só resta a insulinoterapia. Faz parte da história da doença o DM tipo 2 se transformam em DM tipo 1, passando a ser insulinoterapia. Tipos celulares da ilhotas de Langerhans Pâncreas possui duas partes: exócrino - produção de suco pancreático - endócrino - produção de hormônios, composto pelas ilhotas de Langhans. Principais tipos celulares descritos nas ilhotas de Langerhans Beta - 75% - Insulina, amilina, peptídeo C, proinsulina Alfa - 20% - Glucagon, proglucagon Delta - 3-5% - Somatostatina PP - Polipeptídeos Pancreático e outros peptídeos Até hoje não conhecemos totalmente a função dos outros polipeptídeos. Insulina 51 “aa” 2 cadeias A e B Síntese dirigida DNA ou RNA Precursor proinsulina Quantidades equimolares Pâncreas humano → 8 mg de insulina → 200 unidades A síntese de insulina é dirigida por DNA ou RNA. A produção é lenta, então não dá tempo para produzir insulina para usar, ele precisa de estar pronto. Insulina é medida em unidades. Um diabético usa cerca de 40 unidades de insulina por dia. Portanto, temos insulina pronta para 4 ou 5 dias (dependendo do consumo de carboidratos) - reserva pancreática de insulina. Quando comemos, o nível glicêmico sobe e o pâncreas libera a insulina pronta e tem um estímulo para a produção de mais insulina para a reposição da reserva. Conseguimos ver essa reserva previamente. No pré diabético, conseguimos ver uma redução da reserva pancreática. Produzida e liberada na forma de pró-insulina. Apenas quando é clivada e fica no peptídeo C ela é hipoglicemiante. Secreção de insulina Velocidade de secreção Secretagogos: Glicose, manose, leucina e arginina e atividade vagal Aumento da glicemia → Aumento do ATP intracelular → fechamento dos canais de K+ → Despolarização das células beta → abertura dos canais de Ca++ AMPc, trifosfato de inositol, diacilglicerol. Secretagogos - substâncias que estimulam a secreção de insulina como a glicose, a manose, a leucina e arginina e a atividade vagal. Ao nível celular da célula beta, o aumento da glicemia leva ao aumento do ATP na célula beta que promove o fechamento dos canais de K, (represamento do potássio dentro da célula beta) despolarizando a célula beta que causa a abertura dos canais de Ca. Abre canal de Ca, estimula a secreção de insulina. Degradação de insulina Fígado e rins Glutation insulina transidrogenase (insulinase) Proteólise Fígado 60%; rim 35-40% Inversão no diabético Parece ocorrer uma inversão no diabético, tendo uma maior degradação nos rins do que no fígado. Efeitos da insulina sobre seus alvos celulares: Armazenamento de glicose e gordura Crescimento celular e funções metabólicas ● A ação da insulina sobre os transportadores de glicose GLUT-1 - Todos os tecidos, cérebro eritrócitos GLUT-2 - Células beta, fígado, rim e intestino GLUT-3 - Cérebro, rim e placenta GLUT-4 - Músculo e tecido adiposo GLUT-5 - Intestino e rim. A insulina, ao se ligar aos receptores, s De todos esses GLUTs o único dependente de insulina é o GLUT4, o resto não depende de insulina para o transporte de insulina para dentro das células. O GLUT 4 está superexpresso em órgãos que usam mais glicose. ● Efeitos sobre o fígado Reversão das ações catabólicas produzidas pela deficiência de insulina: - Inibe a glicogenólise - Inibe a conversão de aa e AG em cetoácidos - Inibe a conversão de aa em glicose Ação anabólica: - Glicogênese - Aumento de TG e VLDL Quando administramos insulina ele reverte as ações catabólicas causadas pela falta de insulina, inibindo a glicogenólise e a conversão de aminoácidos em ácidos graxos em cetoácidos. Tratamento com insulina engorda, então precisa de ser associada com dieta correta. Quando fornecemos a insulina, aumentamos a síntese de triglicérides. ● Efeito sobre o músculo Aumento da síntese protéica: - Aumento do transporte de aa. - Aumento da síntese ribossomal Aumento da síntese de glicogênio: - Aumento do transporte de glicose - Induz a glicogênio sintase e inibe a fosforilase. Possui uma ação anabólica sobre os músculos. Injeção de insulina intramuscular. ● Efeito sobre o tecido adiposo Aumento do armazenamento de TG (triglicérides) Inibição da lipase intracelular Transporte de glicose para o interior da célula Redução da lipólise Principais tipos e duração de ação das preparações de insulina: Temos vários tipos de insulina no mercado. Elas são no geral bastante caras. 1 - Insulina de ação ultra curta: InsulinaLispro: Monomérica produzida por tecnologia recombinante Alcança níveis séricos máximos em 1 hora Sua ação raramente ultrapassa 3-4 horas 5-30 min. pré -prandial → DMID Função principalmente ligada a impedir a hiperglicemia pós prandial. Não tem na rede pública 2- Insulina de ação curta: Insulina zinco cristalina solúvel - Regular Efeito aparece dentro de 30 min. Duração de 5-7 horas Passível de administração EV - administração hospitalar. Tratamento da cetoacidose diabética Tratamento agudo: infecção e cirurgias Possui na rede pública. 3- Insulina de ação intermediária e de longa duração - Insulina lenta 30% semilenta e 70% ultralenta Absorção rápida com efeito prolongado Agente terapêutico útil - Insulina ultra-lenta Administrada com insulina Regular → DMID Fracionamento em duas ou mais doses Devem ser misturadas a insulina regular Normalmente é fracionada Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) ou Isófana. Ação intermediária ● Absorção após hidrólise da protamina ● Misturada com insulina Regular o Lispro Espécies de insulina: ● Insulina Bovina e Suína ● Insulina Humana Lispro e Aspart - pré prandial Regular - ação mais rápida e mais curta Intermediária - controle da glicemia. Efeito na queda da glicemia. A melhor insulina que temos é a glargina. Efeitos potentes só podem ser feitos antes de refeições pois podem causar hipoglicemia e custam cerca de 50 reais. A glargina é duradoura, mas custa cerca de 300 reais o frasco. Começamos a administração com NPH 2x ao dia, pois o efeito é de 18 horas. Esquema bed-time. O grande risco é ter a hipoglicemia noturna, mas ao tomar o remédio à noite, o efeito máximo acontece na manhã seguinte. Sistema de administração de insulina ● Injeção subcutânea ● Injetores portáteis ● Dispositivos de Infusão subcutânea ● Insulina Inalada Hipoglicemiantes Orais 1- Sulfoniluréias Mecanismo de ação: Estimula liberação de insulina Diminuem eliminação hepática do hormônio Uso contínuo: ● Redução dos níveis de insulina ● Níveis de glicose continuam baixos. Primeiros fármacos descobertos para a diabetes. Eles secretam insulina e têm um efeito inibitório sobre a degradação do hormônio. São usados com os DM tipo 2 pois eles ainda possuem uma reserva de insulina. Clorpropamida é de 1° geração (antiga) - Duração muito mais longa e eliminação pela urina → Crises hipoglicêmicas graves, prolongadas (internar sempre). - Cuidado aos idosos, pela insuficiência renal - Rubor intenso com álcool ( efeito dissulfiram) É a mais antiga de todas as sulfonilluréias. Podem levar a crises hipoglicêmicas graves. A excreção é via renal, então a insuficiência renal pode agravar. Possui o efeito dissulfiram - potencializa a ação do álcool, o que leva a um rubor facial. Já foram usadas para o tratamento do alcoolismo. Glibenclamida, glipizida e glimepirida: 2° geração Equivalentes na ação hipoglicemiantes Diferenças de farmacocinética Glipizida se metaboliza no fígado → ótimo na insuficiência renal e pacientes > 65 anos Glimepirida pode ser tomado com tomada única diária. Potência hipoglicemiantes igual mas um perfil farmacológico melhor. Temos disponível na rede pública. Devido ao feedback negativo, ele diminui a sintese de insulina a longo prazo. Mecanismo de ação: Quando fecha os canais de potássio, represando a K e abrindo os canais de Ca. O Ca libera a insulina que está na reserva da célula beta. Absorção, metabolismo e excreção: Absorção pelo trato gastro-intestinal Ligação a proteínas plasmáticas (90%) Meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado Metabolismo Hepático Excreção urinária Usos terapêuticos: DM tipo 2 - Associadas com dietas DM tipo 2 - combinada com insulina Efeitos colaterais: Relacionada com a duração do medicamento → pior com a clorpropamida (paciente “pulou” refeições) Evitar glibenclamida em idosos e em pacientes com problemas renais Estimulam o apetite → ganho de peso → cuidado em obesos Rash cutâneo Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas - pode fazer interações medicamentosas. Contraindicado para obesos. Glimepirida é melhor pois é administrada somente 1 vez ao dia. Todas essas aumentam a secreção de insulina, o que leva a um ganho na ordem de 60-70 mg/dL. Reduz a hemoglobina glicada, a redução de 1 em hemoglobina glicada produz um ganho de proteção de lesão em órgãos alvo em 30%. Outros fármacos que aumentam a secreção de insulina 2- Repaglinida (Prandin) Derivado do ácido benzóico Absorção e Metabolismo: Absorção rápida pelo trato gastro-intestinal Meia-vida: 1 hora Metabolismo hepático (maior parte) e renal Efeitos colaterais: Hipoglicemia Repaglinida - muito parecido com a sulfonilureia. 2.2 Nateglinida (Starlix) Derivado da D - fenilalanina Aumento da secreção rápida, mas menos sustentada. Administração 1- 10 min antes das refeições Menos hipoglicemia Absorção e metabolismo: Rápida, pelo tarto gastro-intestinal Meia- vida: 1 hora Metabolismo hepático (maior parte) e renal Uso terapêutico: Redução glicemia pós-prandial no diabetes tipo 2 Deve ser usado antes das refeições para evitar a hiperglicemia pós prandial. Ação rápida e curta. Repaglinida e Nateglinida Atuam igual às sulfoniluréias, no canal KATP Nateglinida compete com glibenclamida no mesmo ponto Não podemos associar a nateglinida com a glibenclamida pois elas competem. Mecanismo de ação: Igual ao da sulfonilureia. As reduções são menores, ele é mais caro, têm os mesmos efeitos colaterais, entretanto, ele reduz a doença aterosclerótica. Melhora do perfil aterosclerótico. Isso é visto através de um ultrassom da carótida. 3. Biguanidas Mecanismo de ação: Diminui a produção hepática de glicose (gliconeogênese) Aumenta ação da insulina no músculo e tecido adiposo Anti-Hiperglicemiantes (não interfere na insulina) Absorção e excreção: Intestino delgado, excretado na urina (inalterada) Não liga a proteínas plasmáticas Meia-vida curta, administrar 2-3x ao dia às refeições (máx 2,5g/dia) Uso terapêutico: Sozinha ou associado com sulfoniluréias e/ou insulina Reduz complicações vasculares e infartos (menos dislipidemia) Pacientes obesos com resistência à insulina O principal exemplo é a metformina. É eficiente e barato, sendo o melhor medicamento que temos atualmente. Diminui a gliconeogênese hepática e aumenta a sensibilidade da insulina em músculo e tec. adiposo, no GLUT4. Não interfere na produção de insulina. Tem muita gente que toma metformina para a redução de peso. Efeitos indesejáveis: Frequentes: gastrintestinais Diarréia, flatulência, epigastralgia, náuseas. Normalmente, transitórios → paciência e esperar 1-2 semanas Raridade, mas muito grave: acidose lática Evitar em circunstâncias que favoreçam Insuficiência renal/hepática/cardíaca/ respiratória Gravidez. Diminui eventos cardiovasculares, e pode ser usado em indivíduos para a prevenção da DM2. 4. Tiazolidinedionas (GLITAZONAS) Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona Mecanismo de ação: Efeitos análogos à metformina → sem hipoglicemias Agonistas seletivos para receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARy) Diminuem resistência periférica insulina (requer insulina para/agir) Diminuem produção de glicose pelo fígado Aumentam transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo Ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos. Metabolismo: Fígado São parecidos com a metformina. Efeitos adversos Houve sérios problemas hepáticos com as primeiras utilizada (Troglitazona, já retirada) → observar a função hepática Ganho de peso e retenção hídrica → cuidados na ICC Proibidas em grávidas Aditivas com outros hipoglicemiantes orais → em alguns países, proibido o uso com insulina Ao contrário da metformina, ele causa o ganho de peso e retenção hídrica, sendo contraindicado para pacientes obesos. Mecanismo de ação Pioglitazona é o mais utilizado. Reduz a esteatose hepática. É um medicamento mais caro. 5. Inibidores de alfa-glucosidase Acarbose Miglitol Mecanismo de ação: Inibição da alfa- glucosidase intestinal, diminuindo a absorção de carboidratos Bloqueia o aumentoda glicose plasmática pós-prandial no diabetes tipo 1 e 2 Uso terapêutico: Pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial. Acarbose é uma sacarase - quebra a sacarose em duas partes. Bloqueia o aumento da glicose plasmática, mas possui muitos efeitos indesejados. Produz diarréia e flatulência. 6. Gliptinas Mecanismo de ação: São inibidores da DPP-4 - aumento dos níveis de hormônios incretina (GLP-1) - aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células B- pancreáticas. DPP-4 são enzimas que degradam o GLP1 que é um peptídeo semelhante a glucagon, agindo a nível cerebral. Só secretam insulina se a glicemia estiver alta. Uso terapêutico: DM tipo 2, em associação Efeitos indesejados: Hipoglicemia em associação Não deve ser utilizado por pacientes com DM tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética Insuficiência renal. Usado na DM2 em associação. Também estão disponíveis na rede pública. Nem engorda e nem emagrece. Não é uma droga muito utilizada por conta do seu alto custo. 7. Análogos do GLP - (Liraglutida) Mecanismo de ação: A liraglutida é um análogo de GLP-1, potencializa a secreção de insulina dependente de glicose Uso terapêutico: DM tipo 2, em associação Efeitos indesejados: Não deve ser utilizado por pacientes com DM tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética Risco de pancreatite aguda Não deve ser utilizado em gestantes É o GLP-1 pronto, usado por via subcutânea. Potencializa a secreção de insulina dependente da glicose. Também é utilizado para a perda de peso. SGLT-2: Sodium-glucose cotransporter type 2 É uma proteína de membrana cotransportadora de sódio/glicose tipo 2 que está presente no TCP do rim. Essa proteína é responsável por reabsorver a glicose que é filtrada pelos rins antes que ela seja eliminada pela urina. Transportador de sódio e glicose, ele fica no túbulo contorcido proximal. Ao inibir o transportador, a glicose deixa de ser reabsorvida, passando a ser excretada. Terapia associada à Metformina Inicialmente, 10 mg de dapagliflozina e 500 mg de metformina. Quanto à redução de peso (dapagliflozina 10 mg: 2,6 a 2,7 kg; metformina: 1,3 kg; dapagliflozina e metformina: 2,7 a 3,3 kg) Com 10 mg de dapaglifozina ao dia, houve a redução da HbA1c entre 0,82% a 0,97%; metformina 1,4%; Dapagliflozina e metformina 2,0 a 2,1% Ajuda muito na redução de peso e na hemoglobina glicada. Inicialmente entramos com a metformina e cada vez mais precisamos de medicamentos.
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