MHC: Complexo Principal de Histocompatibilidade

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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE P2 - IMUNOLOGIA I
COMPLEXO PRINICPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
MHC: 
* O complexo principal de histocompatibilidade é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que 
codificam glicoproteínas de superfície célular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos 
linfócitos T.
* No homem, o MHC é referido como o complexo HLA – antígenos leucocitários humanos.
* Regra: 1 e 8 ou 2 e 4 (sempre finalizando 8 no final) 
DESCOBERTA DO MHC E SEU PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS: 
* Descoberto em 1937, em estudos sobre transplantes
* Proteinas codificadas pelo HLA (moléculas do MHC ou antígenos do MHC) são os principais determinantes da 
rejeição do enxerto.
* A função fisiológica das moléculas do MHC é a apresentação de peptídeos as células T, desempenhando papel 
nas respostas imune celulares e humorais (Estimula células t a gerar memória imunológica).
* Obs - imunosenescência: sistema imune na terceira idade
OS TCR’s NÃO CONSEGUEM RECONHECER OS ANTÍGENOS NA FORMA LIVRE/ SOLÚVEL (esse atíngeno tem que 
ser processado e apresentado via MHC) 
* Os TCR’s requerem a presença de moléculas do MHC que estão na superfície das APC’s 
o As APC’s internalizam os grandes antígenos
o Degradam-nos em pequenos peptídeos
o Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC
o Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular
o Depois desses passos, haverá o reconhecimento do Antígeno pelos Linfócitos T.
MHC E SEU PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS: 
* Linfócito T não reconhecem antígenos na forma livre ou 
solúvel, mas reconhecem porções de antígenos proteicos 
(peptídeos) que estão ligados de forma não covalente ao 
MHC. 
* Reconhecimento de Antígeno: 
o Receptores de antígenos das células T + Peptideos 
antigênicos + as moléculas do MHC
o Por conta do HLA que se diz que pessoas com 
histórico familiar positivo para doença autoimune têm 
mais chances para desenvolver tal doença
o A hiper variabilidade de HLA existente é o que mantém a sobrevivência da espécie humana.
o Há certos patógenos que têm estruturas similares a outros, isso têm seu lado positivo: cria uma resposta 
imune a mais de um patógeno. Por outro lado, também pode ser negativo: organismo pode atacar algo 
incorretamente.
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o Comprovando isso, a maioria das doenças autoimunes ocorrem após alguma infecção.
BARREIRAS DE HISTOCOMPATIBILIDADE: 
* Glicoproteínas do MHC: principais alvos das reações imunes, o que explica a rejeição de tecidos 
transplantados entre indivíduos.
* Moléculas de MHC desempenham um papel muito importante no reconhecimento e discriminação celular → são 
marcadores imunológicos que distinguem as células próprias (do self) das outras (nonself).
* É a barreira de histocompatibilidade que permite que o transplante de tecido de uma pessoa seja aceito por outra 
e não rejeitados imunologicamente.
FUNÇÕES DO MHC: 
* Reconhecimento intercelular e distinção entre “próprio” e “não próprio” (para atacar o não próprio e preservar o 
próprio).
* Na aceitação de um tecido transplantado como sendo do “próprio” (histocompativel).
* Na apresentação de antígenos aos linfócitos T (TCR’s).
* Na susceptibilidade de doenças e no desenvolvimento de autoimunidade.
o Obs: Não tem como se dizer especificamente a causa de uma doença autoimune, o HLA afeta, mas 
também fatores ambientais, hábitos, infecções prévias…
GENÉTICA DO MHC: 
* Todos os loci do gene MHC estão no complexo genético HLA. 
* O complexo HLA consiste de cerca de 4 milhões de bases de DNA no braço curto do cromossomo 6. 
* Os genes estão organizados em 3 regiões diferentes que codificam 3 classes de moléculas (MHC de calasse 
1, de classe 2 e de classe 3). 
* Importante: Existem 3 classes, só que apenas 2 saem na superfície celular, a outra não (por isso, que nas imagens 
aparem apenas 2). Porém, essa terceira também atua na apresentação de antígenos e em algumas vias do sistema 
do complemento.
CLASSES DAS MOLÉCULAS MHC: 
* Gene da classe I: glicoproteínas expressas na superfície de todas (ou praticamente de todas) as células 
nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao linfócito T citolico/ citotóxico (CD8).
* Genes da classe II: glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendriticas e linfócito B), 
apresentação de antígenos aos linfócitos T helper (CD4).
* Genes da classe III: proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas 
envolvidas na inflamação.
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Complexo HLA ou MHC
Classe MHC II III I
Região DP DQ DR C4,C2,B B C A
Produto do gene
DP 
αβ
DQ 
 αβ
DR 
 αβ
Prot C 
C4 
C2
TNF-α 
TNF-β
HLA-B 
α
HLA 
-C 
α 
HLA 
-A 
α
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Mapa esquemático dos loci do MHC 
humano: 
* Existe o mapa esquemático do MHC 
de camundongos com regiões 
correspondente no seu H2 
(denominação do HLA do 
camundongo)
DIVERSIDADE DAS MOLÉCULAS DO MHC: 
* Sistema poligênico, polimórfico, co-dominância
a) Sistema poligênico: as moléculas são codificadas por múltiplos genes, com estrutura e função similares, que 
se localizam no braço curto do cromossomo 6
b) Polimorfismo genético: para cada molécula de MHC há vários alelos possíveis – não há apenas um tipo de 
cada gene (não há um gene HLA-A, mas sim 151), existem numerosos genes alelos para cada locus gênico
Relevância funcional do polimorfismo: 
* O polimorfismo beneficia a humanidade, porque aumenta a probabilidade de 
pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo 
patógeno encontrado, judando a garantir a sobrevivência da espécie. 
* Porém, conduz a dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes 
c) Co-dominância: para cada gene existem 2 haplotipos, materno e paterno, 
normalmente heterozigóticos e, na superfície celular ocorre a expressão de ambos
* Haplótipo: conjunto de alelos que formam um gene. Cada individuo recebe um 
haplotipo materno e um paterno
* 50% de cada progenitor (mãe e pai)
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO MHC: 
* As moléculas de classe I do MHC são compostas de uma cadeia alfa e um complexo não covalente chamado de 
β2 microglobulina não codificado pelo MHC
* As moléculas de classe II contem duas cadeias polimórficas codificadas pelo MHC uma cadeia α e uma cadeia β
* Ambas moléculas consistem de:
o Fenda extracelular de ligação de antígenos
o Região não-polimorfica semelhante à Ig
o Região transmembrana
o Região citoplasmática
RESÍDUOS POLIMÓRFICOS DAS MOLÉCULAS DO MHC: 
* O polimorfismo no MHC envolve, essencialmente, aminoácidos dentro e em trono da fenda de ligação.
o Esses resíduos polimórficos são importantes para a ligação do aminoácido à fenda de ligação.
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LIGAÇÃO DOS PEPTÍDEOS AS MOLÉCULAS DO MHC: 
* As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez. 
* Uma única molécula do MHC pode ligar vários peptídeos (cada individuo contem somente algumas moléculas 
diferentes do MHC) e estas moléculas devem ser capazes de apresentar um enorme numero de proteínas 
antigênicas com as quais é possível que um individuo entre em contato.
* A fenda de ligação de peptídeos das moléculas da classe I pode acomodas 
peptídeos que possuem de 8 a 11 aa (não é um número fixo, o que se conclui de forma 
unânime é que são peptídeos menores)
* A fenda das moléculas da classe II acomoda peptídeos mais longos (até 30 aa ou 
mais) - são maiores.
* Os aa de um peptídeo que se ligam as moléculas de MHC são distintos daqueles que 
são reconhecidos pelas células T.
* Alguns aa do MHC determinam a especificidade de ligação de peptídeos que formam estruturas, chamadas bolsas 
(interagem com aa complementares no peptídeo ligado).
* Outros aa do MHC e alguns aa dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do MHC, massim na 
formação de estruturas que são reconhecidos pelo linfócito T.
* MHC se liga a peptídeos com características estruturais semelhantes, chamados de resíduos (aa) âncoras 
DEMAIS ASPECTOS DO MHC: 
* Um peptídeo deve estar associado a um MHC do individuo, pois, do contrario, a resposta imune não vai 
ocorrer.
* Cada molécula de MHC tem somente um sitio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem ligar a 
uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez. 
OUTRAS PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE CODIFICADAS NO MHC:. 
* Na região da classe II estão os genes que codificam varias proteínas criticas para o processamento de antígenos.
* Uma delas codifica o transportador associado ao processamento de antígenos (TAP), o qual permite o 
transporte de peptídeos endógenos do citosol para o reticulo endoplasmático, onde os peptídeos podem se 
associar as moléculas da classe I recém sintetizadas.
o Classe I - o transportador TAP é muito importante, é um gene proteassoma.
* Outros genes desse grupo condificam subunidades de um complexo de proteases do citosol, chamadas 
proteossomas, que degradam as proteínas do citosol em peptídeos que são subsequentemente apresentados por 
moléculas MHC classe I.
OUTROS GENES DO MHC: 
* Entre os grupos de genes das classes I e II existem genes que codificam vários componentes do sistema 
complemento: para citocinas como fator de necrose tumoral (TNF) e para algumas proteínas do choque térmico. Os 
genes do MHC que codificam essas proteínas são chamados de genes MHC de classe III.
MHC 1 – Distribuição celular: 
* As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável.
* Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais. 
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o Linfócitos: níveis de expressão elevados
o Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuronais: níveis de expressão muito baixos
o Neurônios e células germinativas: em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de 
moléculas de MHC I
MHC 2 –Distribuição celular:
* As moléculas da classe II são expressas pelas APCs:
o Células dendriticas
o Macrófagos
o Células B
▪ Como as células acima são nucleadas, elas também tem a capacidade de apresentar via MHC de 
classe 1.
* Células epiteliais e endoteliais podem expressar moléculas de MHC 2 estimuladas por algumas citocinas, 
atuando como APC’s não profissionais. 
CONTROLE DA EXPRESSÃO DAS MOLECULAS DE MHC: 
* A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas 
natural e adquirida.
* As citocinas aumentam a expressão do MHC estimulando a taxa de transcrição dos genes da classe I e II, em uma 
grande variedade de células, ataves de fatores de transcrição.
* Na maioria dos tipos celulares, os interferons (IFN α ,ß e γ) e o TNF aumentam o nível de expressão das 
moléculas de classe I e II. 
o Interferon α e ß são tipo1→ VIRAL
o Interferon γ é considerado tipo 2 
* IL-4 aumenta a expressão do MHC de classe II devido a atuação sobre as células ß. 
Aumento da expressão do MHC da classe II pelo IFN-γ (imagem ao 
lado):
OBSERVAÇÕES: 
* Resposta humoral (anticorpo) é importante quando o antígeno está 
no meio extracelular (CD4+) 
* Por outro lado, quando o antígeno está no meio intracelular uma 
atividade citotóxica é mais relevante, CD8+. 
* IL-12 → Lth1 → IFN-γ: → “toddynho dos macrófagos” imunidade 
celular.
* IL - 4 → Lth2 → resposta humoral (antígeno no meio extracelular)
* Relembrando, naturalmente, o corpo produz o dobro de CD4+ do que 
CD8+
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* HIV: infecta células CD4 e essas células morrerão pelo brotamento do vírus. Tal vírus, por sua vez, estimula a 
produção de CD8+ a qual vai atacar os poucos CD4+ restantes (que já estavam morrendo). Com isso, o sistema 
imune decai e o indivíduo fica sujeito a infecções oportunistas.
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