Citocinas: Regulação da Função Celular

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Citocinas 
O que são? 
• São glicoproteínas solúveis 
o Liberadas por células 
o Agem de forma não enzimática para 
regular função celular 
o Especialmente em processos imunes 
• Sintetizadas e secretadas em resposta a um 
estímulo (produzidas na hora) 
• Têm tempo de meia vida curta 
• Não são armazenadas em grânulos 
• Produzidas por céls. do sistema imune e céls. 
teciduais. 
Observações: 
• Quimioterápicos → impedem a divisão celular, 
acaba afetando as células saudáveis para conseguir 
se ligar ascélulas tumorais. 
• Em transplante de medula óssea é muito comum 
ocorrer uma doença denominada de enxerto versus 
• hospedeiro. 
• Uso de imunossupressores → maior chances de 
desenvolver neoplasia maligna e infecções. 
• Macrófagos: grande capacidade de estimular 
indutores inflamatórios. 
• Excesso de TNF → Perda de peso em pouco tempo. 
História das citocinas: 
• 1950-1970: Citocinas como fatores protéicos 
produzidos por diferentes células, que mediavam 
ações em ensaios biológicos 
• Gery e colaboradores: foram os 1os que 
demonstraram que os macrófagos liberam um fator 
mitogênico de timócitos chamado fator ativador 
de linfócitos (LAF) ou IL-1. 
“Grupo extenso de moléculas envolvidas na emissão 
de sinais entre as células durante o desencadeamento 
das respostas imunes” → como as células conversam 
Conceitos: 
• Interleucina (IL): citocinas produzidas por 
leucócitos e que interagem com outros leucócitos 
o ou Fator ativador de linfócitos (LAF) 
o Interleucina → entre leucócitos. 
• Linfocinas: obtidas de linfócitos 
• Monocinas: obtidas de monócitos 
• Quimiocinas: orientam, por quimiotaxia, a 
migração dos leucócitos 
o Quimiotaxia: atração de células por 
mediadores químicos. Ex: IL-8 
(processos inflamatórios). 
o O roaming leucocitário é feito por 
quimiocinas. 
• Interferons (IFN): interferem na replicação viral e 
regulam a atividade imune. 
• Fator estimulador de colônias (CSF) 
• Fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) 
• Fator de transformação de crescimento (TGFb) 
Generalidades: 
• Volume secretado é pequeno (autolimitado) 
• Período de liberação curto 
• Ação local ou sistêmica 
o Seu efeito acentuado quando lançados 
na circulação. 
o Unem-se a receptores específicos de 
membrana = iniciando cascata de 
transmissão intracelular de um sinal = 
capaz de ativar resposta celular. 
o Quando cair na circulação seu efeito 
será sistêmico. 
• Exercem efeitos funcionais através da ligação a 
receptores específicos presentes nas céls. alvo 
• Cada célula tem seu receptor de membrana para 
cada citocina 
o As células T são as pr incipais 
responsáveis pela resposta imunológica 
em enxertos. 
o As células T produzem IL-2. 
o CD25 é receptor da IL-2. 
Formas de atuação: 
• Autócrinas 
• Parácrinas 
• Endócrinas → agem no SNC 
o Por ex, citocinas 
que elevam a 
temperatura, 
agem no SNC 
Propriedades: 
• Inibem ou ativa proliferação e diferenciação de 
grupos celulares 
• Regulam outras citocinas 
• Induzem produção de anticorpos 
o Ex: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 
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• Unem-se a receptores existentes na membrana das 
céls. alvo para transmitir “informações” 
Transplante de Medula Óssea: 
• Por conta dos linfócitos T maduros terem memória 
imunológica → em um transplante, as células T 
maduras do enxerto a ser transplantado, podem 
causar a doença do enxerto X hospedeiro. 
• Porém, não se pode ter transplante sem essas 
células T, pois elas são os “maestros"do 
transplante, elas que geram as citrinas necessárias 
para a resposta imunológica. 
• Assim, por mais que haja risco da doença enxerto X 
hospedeiro, as células T maduras no enxerto a ser 
transplantado são mantidas. 
Características das Citocinas: 
• Pleiotropismo: efeitos múltiplos e atuam sobre 
células diferentes 
• Redundância: varias podem exercer o mesmo 
efeito (ex: estímulo para célula se dividir em duas) 
• Sinergismo: duas ou mais produzem efeito que se 
soma ou potencializa (ex: potencializar função do 
MØs) 
• Antagonismo: uma citocina bloqueia/inibe os 
efeitos de outra 
• As citocinas regulam reposta inflamatória e 
imunológica e são produzidas na fase efetora da RI 
inata e adquirida 
Citocinas na R.I. Inata (sem células T e B) 
• Células fagocitárias (ex. macrófagos) são ativadas 
• Céls. NK são ativadas 
• Eosinófilos são ativados 
• Indução da produção das proteínas da resp. aguda 
Na R.I. Adquirida: 
• Ativação e proliferação dos linf. B 
• Intervenção na resposta celular específica 
• Interv. nas reações inflamatórias, aguda ou crônica 
• Controle dos processos hematopoiéticos da medula 
óssea 
Citocinas produzidas por céls. Th1 e Th2: 
• Quantidade e tipo de antígeno influenciam o 
desenvolvimento dos subgrupos de Th1 e Th2 
Céls. Th2, essencial para 
imunidade humoral (mediada 
por anticorpos), produz: 
o IL-4 
o IL-5 
o IL-6 
o IL-10 
o IL-13 
Cels. Th1: facilita imunidade 
celular, produzindo: 
o IL-2 
o IFN-gama 
o TNF-beta 
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Citocinas que atuam na inflamação e na resposta 
imune inata: 
• TNF-alfa, IL-1 e IL-6 (pirógenos, endógenos, 
secretados por macrófagos e neutrófilos) 
• IF-1 (interferon tipo 1 alfa e beta) 
• Quimiocinas (principalmente IL-8) 
• IL-12 
Respostas mediadas pelo TNF – fator de necrose 
tumoral: 
Medeia e regula a imunidade inata: 
• Produzido por macrófagos, monócitos ativados, LT 
estimulados por ag, céls. K e mastócitos 
• Ações: 
o Ativação de céls. endoteliais 
o Atv. de neutrófilos 
o Febre (hipotálamo) 
o Catabolismo (caquexia - prostração) 
o Síntese de proteínas da fase aguda 
(fígado) 
Obs: aumenta proteína sanguínea PCR. 
TNF: principal mediador da resposta inflamatória 
aguda à bact. G- 
• Produção pelos macrófagos é estimulada por LPS 
(presentes na parede células de bact. G-) 
• Induz céls. do endotélio vascular a expressarem 
moléculas de adesão 
o Tornam a superfície endotelial adesiva 
p/ leucócitos, neutrófilos → monócitos 
→ linfócitos. 
• Estimula céls. endoteliais e mastócitos a 
secretarem quimiocinas 
o TNF: Fatores de Transcrição 
• Induzem a quimiotaxia dos leucócitos e o 
recrutamento 
• IFN-gama, produzido por células 
T e NK, aumentam a síntese de 
TNF por MØs estimulados por LPS 
• Baixas quantidades de TNF: Inflamação local. 
• Quantidades moderadas de TNF: efeitos sistêmicos. 
• Quantidades elevadas de TNF: choque séptico, 
formação de trombos, débito cardíaco baixo 
(causada pela diminuição do volume intracelular), 
h i pog l i c em ia ( aumen to do c a t abo l i smo 
necessitando usar a glicose para a geração de ATP). 
Respostas mediadas pela IL-1: 
• Produzida por praticamente todas céls. nucleadas 
• Incluindo todos os membros das linhagens de : 
o monócitos -MØs, 
o LB, NK, clones de LT, queratinócitos 
o dendriticas, astrócitos, fibroblastos, 
neutrófilos 
o céls endoteliais e cels. Musculares lisas 
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• IL-1-beta = precisa ser clivada para ter ação, é a 
mais encontrada na circulação 
• IL-1-alfa = é ativa tanto como precursora como 
produto clivado 
Ações da IL-1: 
• Dependentes da quantidade de citocinas produzidas 
• Semelhante ao TNF 
• Ativando céls endoteliais 
• Provocando febre (hipotálamo) 
• INF-gama ou TNF → IL-1 → IL-1alfa / IL-1beta → 
receptor (tipo I ou II) 
A resposta biológica é dependente da concentração: 
• ↓ [ ] = medeia inflamação local 
• Alta [ ] = junto com TNF, causa febre, induz síntese 
de proteínas plasmáticas na fase aguda pelo fígado 
e inicia desgaste metabólico e atv de cels 
endoteliais 
→ iMAGEM SLIDE 24 
Resposta mediada pela IL-6: 
Principais 
fontes de IL-6: 
• Fagócitos mononucleares 
• Cels do endotélio vascular 
• Fibroblastos 
• LT ativados 
Ações da IL-6: 
• Potencializar o efeito de outras citocinas 
• Induz proliferação de LB 
• Induz síntese de proteínas de fase aguda 
• Eficaz no aumentoda caquexia induzida por TNF ou 
IL-1 
• IL-6 possui receptores nos hepatócitos. 
Interferons tipo I → IFN-alfa e IFN-beta 
• Atua principalmente na atividade antiviral 
• Inibem proliferação de algumas cels 
• Modulam respostas imunológicas 
• São estruturalmente diferentes, mas ligam-se ao 
mesmo receptor, dando respostas semelhantes 
• Aumentam expressão de moléculas MHC classe I 
• Ativam cels NK 
Interferons tipo I → IFN-alfa e IFN-beta 
Respostas mediadas por Quimiocinas: 
• 4 subfamilias principais: CXC, CC, C e CXXXC 
• Produzidas por macrófagos, cels endoteliais, 
fibroblastos, LT e plaquetas 
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Resposta Biológica
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• Ações: 
o Ativação e quimiotaxia de leucócitos 
• Ativação: 
o Quimiocinas → CXC → Neutrófilos 
o Quimiocinas → CC → monócitos, 
linfócitos e eosinófilos 
Respostas mediadas por IL-12: 
• Principal mediador da resposta imune inata contra 
bactérias intracel. 
• Indutor essencial na imunidade mediada por cels 
(interliga RI inata com RI adaptativa) 
• Fontes: 
o Macrófagos e céls. dendríticas 
• Induz perfil Th1, síntese de IFN-gama por LT e NK 
• Aumenta capacidade citolítica 
Ações da IL-12: 
Respostas mediadas pela IL-2: 
• Fonte: LT ativados (LT CD4, CD8 e NK) 
• Fator de crescimento para LT (autócrino e 
parácrino) 
• Ações: 
o Induz proliferação clonal 
o Ativa e aumenta a citotoxidade dos LT 
o Potencializa NK 
o Aumenta secreção de anticorpos pelas 
células B 
o Aumenta atividade microbicida e 
citotóxica de macrófagos ativados, 
promovendo a secreção de peróxido de 
hidrogênio 
Ações da IL-2: 
Respostas mediadas pela IL-4: 
• Fontes: LT (Th2), mastócitos e eosinófilos 
• Ações: 
o Principal estímulo para produção de Ac 
IgE (alérgica) 
o Estimulo para desenvolvimento de cels 
Th2 a partir de TCD4+ virgens 
o Suprime indução e função de cels Th1 
o Induz proliferação de mastócitos 
o Antagoniza os efeitos de INF-gama 
sobre os macrófagos 
▪ Inibindo reações imunes 
mediadas por cels 
▪ Quanto mais IgE mais alérgico 
a pessoa é. 
Ações da IL-4: 
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Citocinas que atuam na RI específica e citocinas imunoregulatórias: 
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Respostas mediadas pelo IL-5: 
• IL-5 → Estimulador de eosinófilos, relacionado com 
o processo alérgico 
• Fonte: Produzida por LTh2 
• Ação: 
o Promovem crescimento e diferenciação de 
eosinófilos 
o Ativa eosinófilos maduros 
o IL-4 e IL-5 podem agir sinergicamente contra 
helmintos opsonizados por IgE que serão 
mortos por eosinófilos ativados 
Interferons tipo I I: IFN-gama ou Interferon 
Imunológico: 
• Citocinas imunorreguladora secretada por LTCD8+, 
alguns LTCD4+ e por NK 
• Potente ativador de macrófagos, NTs, NKs e céls. 
endoteliais vasculares. 
o Lembrar que IFN-γ é o “toddynho” 
potencializados dos MØs, mas não apenas 
dos MØs” 
• Estimula troca de classes de Ig (subclasse IgG) 
• Aumentam a expressão do MHC classe I e II 
• Aumentam processamento e apresentação de Ag 
Citocinas reguladoras da RI: TGF-B e IL-10: 
1. TGF-Β: 
• Fontes: LT estimulados por Ags e Macrófagos 
ativados por LPS 
• Ações do TGF-Β: 
o In ib ição de LT e outros leucócitos 
(macrófagos) 
o Inibe proliferação de LB 
o Aumentam produção de IgA 
2. IL-10: 
• Fontes: Macrófagos e LT (Th2) 
• Ações: 
o Inibidor da RI (auxilia p/ que o sistema 
retorne ao repouso) 
o Inibe síntese de IL-12 (MØs e céls 
dendríticas) 
o Expressão MHC II 
o Inibe expressão de MHC II 
o Finaliza a ativação de LT e f 
o Inibe ativação de LT 
o Finaliza reações de imunidade 
Citocinas reguladoras da RI: TGF-β e IL-10: 
Visão geral e perspectivas: 
• Citocinas atuam como moléculas decisivas na 
sinalização entre as cels responsáveis pela defesa 
e reparo dos tecidos 
• Regulam a produção e atividade entre si por 
competição, sinergismo e indução mutua 
• Resposta biológica pode ser regulada com efeitos 
sobre os receptores 
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 Última citocina descoberta: 
IL-17: 
• Em 1995, uma nova citocina produzida 
por células T CD4+ ativadas, que 
estimulam a secreção de IL-6 e IL-8 por 
fibroblastos humanos, além de aumentar 
a expressão de ICAM-1. 
• Em 2000, foi proposto que IL-17 não pode 
ser classificada como Th1 ou Th2, mas 
sim como uma nova linhagem de células 
T produtoras de IL-17, levando à 
definição do subtipo celular CD3+, CD4+ 
Th17. 
IL-17: 
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Citocinas estimuladoras da hematopoese: 
• c-Kit – Fator de célula tronco: produzido nas cél. da MO, atua nas células pluripotentes, induzindo 
todas as populações celulares. 
• IL-7: produzida nas cél. da MO e fibroblastos, atua em progenitores linfóides e induz LT e LB. 
• IL-3: produzida por LT, atua em progenitores imaturos de todas as céls. 
• GM-CSF – fator estimulante de colônias de granulócitos e MØs: produzido por LT, MØs, cél. Endoteliais 
e fibroblastos; atua em progenitores de MØs e granulócitos. 
• M-CSF – monócitos: produzido por MØs, céls. endoteliais, céls da MO e fibroblastos; atua em 
progenitores de monócitos. 
• G-CSF – granulócitos; produzido por MØs, céls. endoteliais e fibroblastos; atua em progenitores de 
granulócitos. 
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