Metabolismo de ácidos nucleicos 2 (1)

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Metabolismo de ácidos nucleicos 
Parte 2
Michelle Melgarejo da Rosa
michelle.rosa@ufpe.br
2021
UFPE
Michelle Melgarejo da Rosa
michelle.rosa@ufpe.br
2021
UFPE
Digestão de 
Nucleotídeos/
ácidos nucleicos
- Produtos de degradação:
Fosfato - 
absorvido/reutilizado - 
reações bioquímicas, energia, 
síntese de nucleotídeos, 
síntese de novo 
- Monossacarídeos - 
reutilizados, metabolismo de 
carboidratos, energia
-
- Bases nitrogenadas - Síntese 
de novo, degradadas em 
precursores e síntese de 
compostos para excreção - 
ricas em N
Digestão/degradação de bases Púricas e Pirimídicas
Bases purínicas
Metabolizadas em ácidos úrico
Bases pirimidinas
Transformadas em produtos solúveis 
como: CO2, amônia, alanina
CO2
NH3
C3H7NO2
C5H4N4O3
https://pt.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3geno
https://pt.wikipedia.org/wiki/Nitr%C3%B3geno
Metabolismo de 
Bases Purinas
Aumentado durante replicação 
celular e de acordo com 
necessidade metabólica.
- Sintetizadas átomo por átomo ou reutilizadas 
(hipoxantinas)
https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDF
As bases 
púricas 
derivam da 
hipoxantina 
Síntese/degradação
Metabolismo de bases Purinas
Síntese de novo
- Via das pentoses fosfato 
- Requer glicina (aa)
- Gás carbônico
- Glutamato principal doador de grupos 
amino
- Aspartato
- Derivados amídicos (ex. hipoxantina)
- 50% das bases dos ácidos nucleicos
- ex: Adenina, guanina, xantina, 
hipoxantina, ácido úrico
Fonte de N e C de uma base purina
um anel pirimidina ligado a um anel imidazol
Síntese de bases Purinas
- Via das pentoses fosfato - Via anaeróbia 
alternativa para oxidar glicose. 
- Produto Ribose -5-fosfato que será 
utilizada para síntese de ácidos 
nucleicos/nucleotídeos, CO2 e 2 NADPH, 
ao invés de ATP. 
- Ribose -5-fosfato precursor de bases 
purinas via síntese de PRPP
PRPP - intermediário principal da síntese de Purinas
- PRPP:
- Fosfato da molécula de 
ATP
- Ribose - via pentoses 
fosfato
- Ribose 5-fosfato reage 
com ATP, formando AMP 
e 5- fosforibosil 
1-pirofosfato (PRPP)
1° etapa: 
nucleosídeos monofosfato
2° etapa: síntese de Inosina Monofosfato (IMP)
aminoácidos
Os passos limitantes 
da velocidade são os 
catalisados pela 
(1) síntese do PRPP 
(2) amidotransferase 
do fosforibosil são 
inibidas 
alostericamente por 
nucleotídeos.
https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDF
AMP e GMP 
formado a partir 
de IMP
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IMP
- Aminoácidos 
doam grupos 
amino
Hipoxantina 
do IMP
Inosina Hipoxantina Xantina
IMP/Inosina/Hipoxantina/Xantina
AMP forma adenosina, GMP forma guanina
AMP forma ADP
A síntese do ADP a partir do 
adenilato (AMP) é catalisada 
pela cínase de adenilato. A 
formação dos outros NDPs a 
partir de NMPs também é 
catalisada por cínases de 
nucleosídeos monofosfatos 
específicas.
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Metabolismo de bases Purinas
Degradação
- Produto de degradação: ácido úrico
- Degradação excessiva - 
hiperuricemia (Níveis anormais de 
ácido úrico no sangue, pode 
conduzir a doenças inflamatórias 
(gota), imunológicas, metabólicas e 
dano renal (insuficiência e pedra nos 
rins)
IMP/Inosina/Hipoxantina/Xantina
Inosina Hipoxantina Xantina
O Alopurinol
(análogo estrutural da 
hipoxantina e xantina)
inibe a xantina oxidase 
diminuindo
a velocidade de 
formação de ácido
úrico;
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5581034/mod_resource/content/4/GOTA%20-%20Cap%C3%ADtulo-14.indd.pdf
https://www.editorarealize.com.br/editora/anais/conbracis/2016/TRABALHO_EV055_MD1_SA11_ID43_31052016235000.pdf
Degradação de bases púricas
Os nucleotídeos de guanina geram:
 guanosina e xantina.
Os nucleotídeos de adenina geram :
 adenosina, inosina e hipoxantina.
Degradação dos intermediários forma ácido úrico
Núcleo fica íntegro (apenas oxidado para ácido úrico), 
eliminação/absorção do fosfato e ribose
A via da biossíntese de novo é regulada pela ação dos seus produtos 
finais (AMP, IMP e GMP)
Doenças 
relacionadas ao 
metabolismo de 
bases purínicas
- GOTA
- Síndrome de LeschNyhan
- Deficiências enzimáticas
Gota
- Em determinadas situações patológicas (quer 
por diminuição na excreção renal quer por 
aumento de formação) pode haver excesso de 
ácido úrico (ou do seu sal – urato) no sangue 
- Devido à sua baixa solubilidade o urato pode 
depositar-se nos tecidos provocando inflamação 
(gota).
- Deposição de cristais do ácido nos tecidos 
e articulações.
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5581034/mod_resource/content/4/GOTA%20-%20Cap%C3%ADtulo-14.indd.pdf
Síndrome de LeschNyhan 
- Mutações ligadas ao cromossomo X. 
- Deficiência da enzima hipoxantina 
guanina fosforiboxiltransferase – 
aumenta a produção de purinas (enzima 
da rota de salvação)
- Resultando em altos níveis de ácido 
úrico plasmático. 
- Erro inato de metabolismo. Induzir: hiperuricemia, retardo mental, 
automutilação
https://pt.wikipedia.org/wiki/Enzima
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipoxantina_guanina_fosforiboxiltransferase&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipoxantina_guanina_fosforiboxiltransferase&action=edit&redlink=1
Outras
- Deficiência da mioadenilato desaminase (ou deficiência de adenosina 
monofosfato desaminase muscular).
- Esta enzima converte o AMP em inosina e amônia. A deficiência pode ser 
assintomática ou pode causar mialgias induzidas por exercício ou cólicas.
- O tratamento da deficiência de mioadenilato deaminase é caracterizado por 
moderação apropriada dos exercícios.
Outras
- Deficiência da adenosina desaminase: A adenosina desaminase converte a 
adenosina e a desoxiadenosina em inosina e desoxinosina, que serão lisadas e 
excretadas. A deficiência enzimática leva ao acúmulo de adenosina. A 
replicação do DNA fica comprometida. Células imunes são especialmente 
sensíveis a esse defeito; deficiência de adenosina deaminase causa uma forma 
de imunodeficiência combinada grave.
- O diagnóstico da deficiência de adenosina deaminase é por análise de DNA.
- O tratamento da deficiência de adenosina deaminase é caracterizado por 
transplante de medula ou células-tronco e reposição enzimática. 
Outras
- Deficiência de purina-nucleosídeo fosforilase
- Esta rara deficiência autossômica recessiva é caracterizada por 
imunodeficiências com grave disfunção das células T e sintomas neurológicos 
frequentes. As manifestações são: linfopenia, deficiência tímica, infecções 
recorrentes e hipouricemia. Muitos apresentam retardo de desenvolvimento, 
ataxia ou espasticidade.
- O diagnóstico da deficiência de purina-nucleosídeo fosforilase é por análise de 
DNA.
- O tratamento da deficiência de purina-nucleosídeo fosforilase é com 
transplante de medula óssea ou de células-tronco.
Outras
- Deficiência de xantina oxidase
- Esta enzima catalisa a produção do ácido úrico a partir da xantina e 
hipoxantina. A deficiência causa reconstrução da xantina, que é precipitada na 
urina, causando calculose sintomática com hematúria, cólicas renais e infecção 
urinária.
- O diagnóstico da deficiência de xantina oxidase é por análise de DNA. A 
avaliação enzimática requer biópsia hepática ou de mucosa intestinal, e é 
raramente indicada.
- O tratamento da deficiência de xantina oxidase é feito com alopurinol, para 
alguns pacientes, e requer ingestão abundante de líquidos para minimizar a 
probabilidade de formação de cálculos.
Síntese de novo
Via de Salvação de 
nucleotídeos e bases 
purínicas 
Síntese de novo
- Os Nucleosídeos podem ser 
salvos por cinases de 
nucleosídeos
- Bases podem ser salvas por 
ação de transferases de 
fosforibosil (liga a PRPP, 
re-sintetizando)
Ex: O ribonucleotídeo da 
6-mercaptopurina inibe a 
amido-transférase de fosforibosilo, 
a sintétase do adenilosuccinato e a 
desidrogénase do IMP.
É usado no cancro porque o 
ribonucleosídeo-monofosfato da 
6-mercaptopurina inibe enzimas 
chave na síntese de novo das 
purinas.
https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDFMetabolismo de 
bases Pirimidinas - GOTA
-
https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDF
Síntese de bases Pirimidinas
As pirimidinas também podem ser sintetizadas de novo mas,
neste caso, a incorporação da ribose-5-P na base só ocorre após a formação da 
primeira base pirimídica, o orotato (ou ácido orótico)
Síntese do orotato
Carbamoilfosfato Sintase II
+ Aspartato (NH3)
Aspartato Carbamoil Transferase
Carbamoil Aspartato
Ácido Orótico
Ácido Orótico + PRPP
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- Sintetizadas a partir da carbamoil 
fosfato - ciclo da uréia e aspartato, 
formando OROTATO
- Adicionada a ribose fosfata e 
transformada em nucleotídeo 
(adenina, timina, uracila)
- Bases livres também pode servir para 
síntese
- Glutamato principal doador de grupos 
amino
Síntese de bases 
Pirimidinas
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- síntase de 
timedilato
Cinases de 
Nucleosídeos
https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDF
Tetrahidrofolato
 necessário a 
síntese
- síntase de 
timedilato
UMP-UDP - TMP - CTP
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UDP - UMP - TMP
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Drogas antimetabólicas
- 5 - Fluor Uracio - Inibem síntase 
de timedilato, formando menos 
bases nitrogenadas e 
interrompendo a síntese de 
DNA/RNA
- Células em crescimento não 
conseguem formar nucleotídeos 
e não conseguem se replicar
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Drogas antimetabólicas
- Metotrexato - Inibe 
a redutase de 
dihidrofolato. 
- Sem a enzima não 
temos a 
regeneração do 
tetrahidrofolato, 
que não existe de 
nucleotídeos
- Tetrahidrofolato 
necessário para 
síntese.
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Degradação de bases pirimidínicas
- Núcleo Pirimidínico sofre cisão, clivagem eliminação da forma de moléculas 
mais simples
- Citidina - desaminacao - Citosina
- Timidina - fosforilase de nucleosídeos - elimina ribose, liberando bases 
nitrogenadas (uracil e timina)
- Reduz e clivagem do anel - quebra da uracil e timina liberando composto 
acíclico
- Hidrólise, libera CO2 e amida (timina e uracila)
- Produto final: Beta aminoácidos
- Uracil - beta alanina
- Timidina - beta amino isobutirato
 β-aminoácidos que podem ser 
catabolisados ou excretados 
intactos.https://users.med.up.pt/~ruifonte/PDFs/PDF
Doenças 
relacionadas ao 
metabolismo de 
bases pirimidinas
- Acidúria orótica
Acidúria Orótica
Deficiência de uridina monofosfato sintetase 
Esta enzima catalisa as reações da orotato fosforribosiltransferase e da 
oritidina-5′-monofosfato descarboxilase. Com a deficiência, o ácido orótico se acumula, 
causando manifestações clínicas de anemia megaloblástica, cristalúria orótica, 
nefropatia, malformações cardíacas, estrabismo e infecções recorrentes.
O diagnóstico da deficiência da sintase de monofosfato de uridina é por análise de DNA 
e/ou ensaio enzimático em vários tecidos. 
O tratamento da deficiência da sintase de monofosfato de uridina consiste em 
suplementação oral de uridina.
Via de Salvação de 
nucleotídeos e bases 
pirimidínicas
- Os Nucleosídeos podem ser 
salvos por cinases de 
nucleosídeos
Fosforibosiltransférase do uracilo 
pode “salvar” uracilo 
convertendo-o em UMP
A ação das cinases de 
nucleosídeos pirimidínicos 
“salvam” nucleosídeos. 
Fosforibosiltransférase do uracilo 
pode “salvar” uracilo 
convertendo-o em UMP
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1) Faça um resumo apontando a importância de: a) 
ácidos nucléicos; b) nucleotídeos; c) degradação de 
bases púricas: d) degradação de bases purínicas
Referências
Murray, R. K., Granner, D. K., Mayes, P. A. & Rodwell, V. W. (2012) 
Harper's Illustrated Biochemistry, 29th edn, Lange, New York. Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2013) 
Lehninger Principles of Biochemistry, sixth edition edn, W. H. Freeman and Company, New York. Voet, D. 
& Voet, J. G. (2004) Biochemistry, 3rd edn, John Wiley and Sons, Inc., New Jersey.