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Antibióticos: tipos, concentrações e resistência

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MayaraKelly
Antibióticos
MayaraKelly
 São substancias químicas capazes de
eliminar agentes infecciosos
 Podem ser:
 Substâncias naturais
 Fungos
 Semissintéticas
 Alterações na forma natural,
 Melhora da qualidade
 Sintéticas
 Produzida em laboratório
 Antibiótico ideal não existe, mas deve
apresentar toxicidade seletiva,
destruindo o agente invasor e poupando o
hospedeiro
 Bacteriostáticos
 Inibem reversivelmente a
multiplicação da bactéria
 Bactericidas
 Exercem efeito letal e irreversível
sobre as bactérias sensíveis
Concentrações
 Para demonstrar as propriedades
farmacológicas dos bactericidas e
bacteriostáticos deve-se levar em conta
dois tipos de concentração
 Concentrações mínima bactericida (MBC)
 Menor concentração de
antibacteriano que resulta em
diminuição de 99,9% na contagem de
colônias
 Antibióticos concentração dependentes
 Fase inicial da curva dose-efeito
 Efeito bactericida potente e rápido
 Depende da concentração do
medicamento
 Antibióticos tempo dependentes
 Efeito bactericida lento e menos
potente
 Dependência do tempo de contato
com a bactéria
 Concentrações mínima inibitória (MIC)
 Menor concentração que previne o
crescimento visível do microrganismo
após 24 horas de incubação
 A concentração bacteriostática ou
bactericida exceda a concentração
segura
 Microrganismo resistente
Origem
 Alexander Flemim - 1928
 Fez uma cultura de bactérias e
acidentalmente um fungo caiu dentro
da cultura
 Observou que envolta do fungo existia um
halo
 Penicilium produzia penicilina e essa
substância inibia o crescimento das
bactérias
 1930
 Início do uso clínico
 2ª guerra mundial
 1940
 Produção em escala industrial
 1961
 Mais de 500 antibióticos
Espectro de ação
 Expressa a amplitude da ação dos
antibióticos
 Espectro estreito
 Atuam apenas em um grupo ou um
número limitado de microrganismos
 Espectro estendido
 Eficazes contra micro-organismos
gram-positivos e também contra um
número significativo de bactérias
gram-negativas
 Pode agir em bactérias da microbiota
natural
 Espectro amplo
MayaraKelly
 Afetam uma ampla variedade de
espécies microbianas
 Restritos ao ambiente hospitalar
Seleção do antimicrobiano
 Fatores que interferem na seleção do
antibiótico
 Identificação do micro-organismo
 Sensibilidade antimicrobiana
 Espectro de ação
 Fatores farmacocinéticos
 Segurança do fármaco
 Via de administração
 Evidência e eficácia clínica
 Custo
 Fatores do paciente
 Defesas do hospedeiro
 Idade
 Gravidez
 Alergia
Associação de antimicrobianos
 Opção para somar o efeito dos
antibióticos
 Sinergismo
 Antibiótico A + Antibiótico B = ação AB
 Amoxicilina + Ácido Clavulânico
 Sulfametozaxol + Trimetropina
 Amplia o espectro de ação
 Diminui os riscos de resistência bacteriana
Resistencia aos fármacos
 A bactéria se torna multirresistente
 Ocorre de duas maneiras:
 Aquisição de plasmídeos contendo o
DNA da resistência
 Erro na duplicação do DNA (mutação)
 Troca de bases nitrogenadas que
resultam em uma mutação da
célula
 DNApolimerase
Mecanismos de resistência
 Aparecimento de novas características
para permitir a resistência aos antibióticos
 Enzimas inativadoras
 A bactéria começa a produzir esse
novo tipo de enzima que irá desativar
ou destruir o fármaco, impedindo o
mesmo de fazer efeito
 Resulta da aquisição de plasmídeos
 Alteração do sítio de ligação
 Resulta da mutação de cromossomos
 As bactérias podem adquirir um gene
que codifica um novo produto
resistente, substituindo o alvo original
do antibiótico
 Extrusão ativa (bomba de efluxo)
MayaraKelly
 Bombeia o antibiótico para fora da
bactéria antes da ação
farmacológica
 Resulta da aquisição de plasmídeos
 Bloqueio da entrada
 Permeabilidade limitada
 Inibição da passagem do antibiótico
para meio intracelular
Mecanismos de ação
 Inibição da duplicação cromossômica ou
da transcrição
 Inibição de enzimas que produzem
substâncias essenciais
 Inibição da síntese da parede celular
 Inibição da síntese proteica
 Danos à membrana plasmática
Efeitos colaterais comuns
 Desconforto estomacal
 Diarreia
 Em mulheres, infecções vaginais por
leveduras
 Corte do efeito de anticoncepcionais
Referências:
Slides e anotações da aula
Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016
MayaraKelly
 Interferem seletivamente na síntese da
parede celular bacteriana
Lembrando: a parede celular é composta de
um polímero de peptideoglicano, que consiste
em unidades de glicano unidas umas às
outras por ligações peptídicas
 Membros mais importantes: β-lactâmicos
(penicilinas, cefalosporinas, carbepenemos,
monobactamos), vancomicina e
daptomicina
Penicilinas
 Estão entre os fármacos mais
amplamente eficazes e menos tóxicos
conhecidos
 O aumento da resistência bacteriana
a penicilina limitou o seu uso
 São suscetíveis à inativação pelas β-
lactamases
 Diferem entre si no substituinte R ligado
ao ácido 6-aminopenicilânico
Mecanismo de ação
 Interferem na última etapa da síntese
da parede bacteriana, as ligações
cruzadas ou transpeptidação
 Resultando em uma membrana
osmoticamente menos estável e
provocando a sua lise
 São bactericidas
 Tempo-dependentes
 Eficazes apenas contra microrganismos
em crescimento rápido e que sintetizem a
parede celular
 Inativada contra microrganismos
sem essa estrutura
Espectro bacteriano
 Gram-positivos: têm paredes celulares
facilmente atravessadas pelas
penicilinas
 Gram-negativos: sua membrana possui
proteínas inseridas que atuam como
canais cheios de água, que permitem a
passagem transmembrana das penicilinas
Penicilinas naturais
 Obtidas pela fermentação do fungo
Penicillium chrysogenum
 Benzilpenicilina (penicilina G)
 Agem contra gram-positivos e cocos
gram-negativos
 Tratamneot de infecções
estreptocócicas
 Amigdalites
 Erisipela
 Fármaco de escolha no tratamento
de: sífilis e gangrena gasosa
 Administrada por via IM e servem
como formas de deposito
MayaraKelly
 Fenoximetilpenicilina (penicilina V)
 Espectro similar ao da penicilina G
 Escassa absorção
 Tratamento de algumas infecções
 Via oral
Penicilinas antiestafilocócicas
 Meticilina, nafcilina, oxacilina e
dicloxaciina
 São resistentes à β-lactamases
 Uso restrito no tratamento de infecções
por estafilococos produtores de
penicilinase
 S. aureus sensível a meticilina (MRSA)
 Atividade mínima ou nula contra
infecções gram-negativas
Penicilinas de espectro estendido
 Ampicilina e amoxicilina
 Espectro similar ao da penicilina G
 Primeiras a agir contra Enterococos e
Bacilos gram negativos
 A amoxicilina apresenta-se via oral
 Mais eficazes contra gram-negativos
 Utilizadas no tratamento de infecções
respiratórias
 A resistência a esses antimicrobianos é um
problema clinico
 Inativação por penicilinase mediada
por plasmídeo
 Geralmente junto a esses fármacos há a
associação com um inibidor da β-
lactamase
 Ácido clavulânico ou sulbactam
 Protegem as penicilinas da hidrolise
enzimática
Penicilinas antipseudomonas
 Piperacilina e ticarcilina
 Atividade contra Pseudomonas
aeruginosa
 Via intravenosa ou intramuscular
 Eficazes contra vários bacilos gram-
negativos
 Associações com ácido clavulânico ou
tazobactam estendem o espectro
antimicrobiano
Resistencia
 Resistencia natural
 Microrganismos que não possuem a
parede celular
 Microrganismos que possuem parede
celular impermeável aos fármacos
dessa classe
 Resistencia adquirida
 Atividade β-lactamase
 As beta-lactamases são uma
família de enzimas que hidrolisam
a ligação amida cíclica do anel β-
lactâmico = perda da atividade
bactericida
 Adquirida por mutação ou pela
transferência de plasmídeos
 Gram-positivos: inativam os
fármacos extracelularmente
 Gram-negativos: inativam os
fármacos no espaço
periplasmático
 Diminuição da permeabilidade ao
fármaco
 Impede de alcançar as PLPs
alvo
 Presença de bombas de efluxo
 Diminuiçãoda penetração do
antimicrobiano
 PLPs alteradas
 Menor afinidade pelos
antimicrobianos
Farmacocinética
 Administração
 Determinada pela estabilidade do
fármaco ao suco gástrico e pela
gravidade da infecção
 Absorção
 Incompletamente absorvida por via
oral
 O alimento diminui a absorção de
todas as penicilinas penicilinase-
resistentes
MayaraKelly
 Devem ser ingeridas em jejum
 Distribuição
 Se distribuem bem pelo organismo
 Excreção
 Pacientes com insuficiência renal
precisam de ajuste na dose
 Exceto a nafcilina e a oxacilina
 São excretadas pelo leite
Reações adversas
 Hipersensibilidade
 Diarreia
 Nefrite
 Neurotoxicidade
 Toxicidade hematológica
Cefalosporinas
 Relacionados estrutural e
funcionalmente com as penicilinas
 Bactericidas
 Mais resistente a ação das β-lactamases
 Produzida semissinteticamente
 Acréscimo de cadeias laterais ao
ácido 7-amino-cefalosporânico
Espectro bacteriano
 1ª geração
 Cefalexina
 Uso em gestantes
 Substitutas da Benzilpenicilina
 Resistentes à penicilinase do
estafilococo
 Atividade contra cocos gram-positivos
 Não são ativas contra a MRSA
 2ª geração
 Cefotetano e cefoxitina
 Maior atividade contra três
microrganismos gram-negativos
 H. influenzae
 Enterobacter aerogenes
 Algumas espécies de Neisseria
 Nenhum é fármaco de primeira
escolha
 Crescente prevalência de
resistência do B. fragilis
 3ª geração
 Cefriaxona, ceftazidima e cefotaxima
 Menos potentes que as cefalosporinas
de 1 geração contra MRSA
 Atividade aumentada contra bacilos
gram-negativos e algumas bactérias
gram-positivas
 4ª geração
 Cefepima
 Amplo espectro de ação
 Uso restrito hospitalar
 Geração avançada
 Ceftarolina
 Administrada por via IV como um
pró-fármaco
 Ativo contra MRSA
 Indicada no tratamento de infecções
complicadas
 Amplo espectro
Reações adversas
 Hipersensibilidade
 Sindrome de Stevens-Johnson
 Evitadas ou usadas com cautela em
pessoas com alergia a penicilina.
Carbapenemos
 Imipeném, meropeném, doripeném e
ertapeném
MayaraKelly
 Conseguem resistir as β-lactamases que
hidrolisam as cefalosporinas
 Uso restrito hospitalar
 Espectro estendido
Reações adversas
 Náuseas
 Diarreia
 Eosinofilia
 Neutropenia
Vancomicina
 Antibiotico natural
 Somente ativo contra gram-positivos
 Ultima opção
 Tratamento das infecções graves
causadas por microrganismos resistentes
aos β-lactâmico ou para pacientes com
infecções gram-positivas que tenham
grave alergia aos β-lactâmicos
 Uso restrido hospitalar
Resistencia
 Modificação no sitio de ligação
 D-ALA  D-Lactato
Inibidores da β-lactamase
 Ácido clavulânico, sulbactam e
tanzobactam
 Não possuem atividade antibacteriana
 Ligam-se as beta-lactamases e as
inativam
 Protegendo os antimicrobianos que
seriam substratos dessas enzimas,
evitando assim sua destruição
 Formulados em associação com os
antimicrobianos suscetíveis à β-lactamase
Referências:
Slides e anotações da aula
Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016
MayaraKelly
 Aumentam a permeabilidade da
membrana resultando no
extravasamento de compostos
intracelulares
 Altamente tóxicos
 A membrana celular das bactérias se
assemelha estruturalmente às das
células humanas
Daptomicina
 Lipopeptideo cíclico
1. Se insere na membrana plasmática da
bactéria formando canais iônicos
2. Efluxo de potássio e alterações no
potencial de membrana
 Esses micro-organismos dependem do
potencial de membrana para a geração
de energia
Mecanismo de ação
 Antibióticos antipáticos
 Capazes de interagir com as
membranas externa e citoplasmática
1. Ligam-se a componentes do envelope
celular
 Fosfolipídeos e lipopolisacárides (LPS)
2. Desloca competitivamente os íons de
cálcio e magnésio que agem estabilizando
a membrana
3. Morte da bactéria devido ao
extravasamento do conteúdo celular
Referências:
Slides e anotações da aula
MayaraKelly
 Enzimas que precisam de cofatores
derivados do folato são essenciais para a
síntese de percursores de DNA e RNA e
outros compostos
 As bactérias são impermeáveis ao ácido
fólico e outros folatos
 Dependem a produção própria de
folatos
Sulfonamidas
 Raramente são prescritas como
fármacos únicos
 Ativas contra infecções no trato urinário
 Resistencia bacteriana ocorre pela síntese
de enzima insensível ao fármaco
 Associação com trimetropina
 Geralmente sulfametoxazol
 Cotrimoxazol
 Sulfadiazina, sulfadimidina,
sulfametoxazol, sulfametopirazina,
sulfassallazina
Mecanismo de ação
1. A sulfanilamida é um fármaco análogo
do ácido p-amino benzoico (PABA)
a. O PABA é essencial para a síntese
do ácido fólico nas bactérias
2. Ocorre competição com o PABA pela
enzima diidropteroato-sintetase
3. Inibição da síntese bacteriana de ácido p-
amino benzoico = inibição do crescimento
celular
Referências:
Slides e anotações da aula
Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016
MayaraKelly
Mecanismo de ação
1. Competição do antibiótico com o RNAt
pelo local de ligação no ribossomo
2. Forma-se um anticódon anômalo,
levando ao erro da leitura da
mensagem
3. Inibição da transpeptidação
4. Término prematuro da cadeia peptídica
5. Inibição da translocação
Tetraciclinas
 Agentes bacteriostáticos
 Podem deixar os dentes amarelos
 Espectro de ação inclui bactérias gram-
positivas e gram-negativas, mycoplasma,
Chlamydia sp, espiroquetas e alguns
protozoários
 Tetraciclina (primeira geração)
 Doxiciclina e minociclina (segunda
geração)
 Cloranfenicol
 Espectro de ação amplo
 Bacteriostático para a maioria dos
microrganismos
 Bactericida para H. influenzae
Aminoglicosídeos
 Natureza polar
 Pouco absorvidos por via oral
 Via parenteral
 Utilidade clínica é limitada por graves
toxicidades
 Ototoxicidade
 Nefrotoxicidade
 Paralisia neuromuscular
 Reações alérgicas
Macrolideos
 Lipossolúveis
 Utilizados em infecções respiratórias ou
até em infecções por H. pylori
 Claritromicina, azitromicina, eritromicina
Lincosamidas
 Clindamicina
 Ativa contra cocos gram-positivos
 Estafilococos resistentes a penicilina
 Pode ser indicada para o tratamento da
acne
Referências:
Slides e anotações da aula
MayaraKelly
Mecanismo de ação
1. Inibem a atividade da DNA girase ou
topoisomerase II
2. Ocorrem alterações no grau do
superenrolamento do DNA
3. O DNA passa a ocupar grande espaço no
interior da célula bacteriana
4. Síntese descontrolada de RNAm e de
proteínas que determinam a morte da
bactéria
Rifampicina e rifambutina
 Inibidores da RNA polimerase bacteriana
 Bloqueiam a síntese de RNAm
 Numerosas interações medicamentosas
 Quase não são utilizadas
 A rifambutina é análoga da rifampicina
Quinolonas e fluoquinolonas
 As fluorquinolonas surgiram após a
adição de um átomo de flúor na posição
6 no anel quinolônico
 Poucas reações adversas
 Ciprofloxacino, levofloxacino,
gatifloxacino, moxifloxacino e
gemifloxacino
Usos terapêuticos
 Quinolonas
 Infecções do trato genito-urinario
 Infecções urinárias não complicadas
 Infecções do trato gastrintestinal
 Infecções no trato respiratório
 Osteomielites
 Infecções de tecidos moles
 Fluorquinolonas
 Pielonefrites complicadas
Metronidazol
 Pró-droga
 Reduzido à ferridoxina por uma enzima
presente em bactérias anaeróbias e em
alguns protozoários
Referências:
Slides e anotações da aula

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