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MayaraKelly Antibióticos MayaraKelly São substancias químicas capazes de eliminar agentes infecciosos Podem ser: Substâncias naturais Fungos Semissintéticas Alterações na forma natural, Melhora da qualidade Sintéticas Produzida em laboratório Antibiótico ideal não existe, mas deve apresentar toxicidade seletiva, destruindo o agente invasor e poupando o hospedeiro Bacteriostáticos Inibem reversivelmente a multiplicação da bactéria Bactericidas Exercem efeito letal e irreversível sobre as bactérias sensíveis Concentrações Para demonstrar as propriedades farmacológicas dos bactericidas e bacteriostáticos deve-se levar em conta dois tipos de concentração Concentrações mínima bactericida (MBC) Menor concentração de antibacteriano que resulta em diminuição de 99,9% na contagem de colônias Antibióticos concentração dependentes Fase inicial da curva dose-efeito Efeito bactericida potente e rápido Depende da concentração do medicamento Antibióticos tempo dependentes Efeito bactericida lento e menos potente Dependência do tempo de contato com a bactéria Concentrações mínima inibitória (MIC) Menor concentração que previne o crescimento visível do microrganismo após 24 horas de incubação A concentração bacteriostática ou bactericida exceda a concentração segura Microrganismo resistente Origem Alexander Flemim - 1928 Fez uma cultura de bactérias e acidentalmente um fungo caiu dentro da cultura Observou que envolta do fungo existia um halo Penicilium produzia penicilina e essa substância inibia o crescimento das bactérias 1930 Início do uso clínico 2ª guerra mundial 1940 Produção em escala industrial 1961 Mais de 500 antibióticos Espectro de ação Expressa a amplitude da ação dos antibióticos Espectro estreito Atuam apenas em um grupo ou um número limitado de microrganismos Espectro estendido Eficazes contra micro-organismos gram-positivos e também contra um número significativo de bactérias gram-negativas Pode agir em bactérias da microbiota natural Espectro amplo MayaraKelly Afetam uma ampla variedade de espécies microbianas Restritos ao ambiente hospitalar Seleção do antimicrobiano Fatores que interferem na seleção do antibiótico Identificação do micro-organismo Sensibilidade antimicrobiana Espectro de ação Fatores farmacocinéticos Segurança do fármaco Via de administração Evidência e eficácia clínica Custo Fatores do paciente Defesas do hospedeiro Idade Gravidez Alergia Associação de antimicrobianos Opção para somar o efeito dos antibióticos Sinergismo Antibiótico A + Antibiótico B = ação AB Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sulfametozaxol + Trimetropina Amplia o espectro de ação Diminui os riscos de resistência bacteriana Resistencia aos fármacos A bactéria se torna multirresistente Ocorre de duas maneiras: Aquisição de plasmídeos contendo o DNA da resistência Erro na duplicação do DNA (mutação) Troca de bases nitrogenadas que resultam em uma mutação da célula DNApolimerase Mecanismos de resistência Aparecimento de novas características para permitir a resistência aos antibióticos Enzimas inativadoras A bactéria começa a produzir esse novo tipo de enzima que irá desativar ou destruir o fármaco, impedindo o mesmo de fazer efeito Resulta da aquisição de plasmídeos Alteração do sítio de ligação Resulta da mutação de cromossomos As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente, substituindo o alvo original do antibiótico Extrusão ativa (bomba de efluxo) MayaraKelly Bombeia o antibiótico para fora da bactéria antes da ação farmacológica Resulta da aquisição de plasmídeos Bloqueio da entrada Permeabilidade limitada Inibição da passagem do antibiótico para meio intracelular Mecanismos de ação Inibição da duplicação cromossômica ou da transcrição Inibição de enzimas que produzem substâncias essenciais Inibição da síntese da parede celular Inibição da síntese proteica Danos à membrana plasmática Efeitos colaterais comuns Desconforto estomacal Diarreia Em mulheres, infecções vaginais por leveduras Corte do efeito de anticoncepcionais Referências: Slides e anotações da aula Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2016 MayaraKelly Interferem seletivamente na síntese da parede celular bacteriana Lembrando: a parede celular é composta de um polímero de peptideoglicano, que consiste em unidades de glicano unidas umas às outras por ligações peptídicas Membros mais importantes: β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbepenemos, monobactamos), vancomicina e daptomicina Penicilinas Estão entre os fármacos mais amplamente eficazes e menos tóxicos conhecidos O aumento da resistência bacteriana a penicilina limitou o seu uso São suscetíveis à inativação pelas β- lactamases Diferem entre si no substituinte R ligado ao ácido 6-aminopenicilânico Mecanismo de ação Interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana, as ligações cruzadas ou transpeptidação Resultando em uma membrana osmoticamente menos estável e provocando a sua lise São bactericidas Tempo-dependentes Eficazes apenas contra microrganismos em crescimento rápido e que sintetizem a parede celular Inativada contra microrganismos sem essa estrutura Espectro bacteriano Gram-positivos: têm paredes celulares facilmente atravessadas pelas penicilinas Gram-negativos: sua membrana possui proteínas inseridas que atuam como canais cheios de água, que permitem a passagem transmembrana das penicilinas Penicilinas naturais Obtidas pela fermentação do fungo Penicillium chrysogenum Benzilpenicilina (penicilina G) Agem contra gram-positivos e cocos gram-negativos Tratamneot de infecções estreptocócicas Amigdalites Erisipela Fármaco de escolha no tratamento de: sífilis e gangrena gasosa Administrada por via IM e servem como formas de deposito MayaraKelly Fenoximetilpenicilina (penicilina V) Espectro similar ao da penicilina G Escassa absorção Tratamento de algumas infecções Via oral Penicilinas antiestafilocócicas Meticilina, nafcilina, oxacilina e dicloxaciina São resistentes à β-lactamases Uso restrito no tratamento de infecções por estafilococos produtores de penicilinase S. aureus sensível a meticilina (MRSA) Atividade mínima ou nula contra infecções gram-negativas Penicilinas de espectro estendido Ampicilina e amoxicilina Espectro similar ao da penicilina G Primeiras a agir contra Enterococos e Bacilos gram negativos A amoxicilina apresenta-se via oral Mais eficazes contra gram-negativos Utilizadas no tratamento de infecções respiratórias A resistência a esses antimicrobianos é um problema clinico Inativação por penicilinase mediada por plasmídeo Geralmente junto a esses fármacos há a associação com um inibidor da β- lactamase Ácido clavulânico ou sulbactam Protegem as penicilinas da hidrolise enzimática Penicilinas antipseudomonas Piperacilina e ticarcilina Atividade contra Pseudomonas aeruginosa Via intravenosa ou intramuscular Eficazes contra vários bacilos gram- negativos Associações com ácido clavulânico ou tazobactam estendem o espectro antimicrobiano Resistencia Resistencia natural Microrganismos que não possuem a parede celular Microrganismos que possuem parede celular impermeável aos fármacos dessa classe Resistencia adquirida Atividade β-lactamase As beta-lactamases são uma família de enzimas que hidrolisam a ligação amida cíclica do anel β- lactâmico = perda da atividade bactericida Adquirida por mutação ou pela transferência de plasmídeos Gram-positivos: inativam os fármacos extracelularmente Gram-negativos: inativam os fármacos no espaço periplasmático Diminuição da permeabilidade ao fármaco Impede de alcançar as PLPs alvo Presença de bombas de efluxo Diminuiçãoda penetração do antimicrobiano PLPs alteradas Menor afinidade pelos antimicrobianos Farmacocinética Administração Determinada pela estabilidade do fármaco ao suco gástrico e pela gravidade da infecção Absorção Incompletamente absorvida por via oral O alimento diminui a absorção de todas as penicilinas penicilinase- resistentes MayaraKelly Devem ser ingeridas em jejum Distribuição Se distribuem bem pelo organismo Excreção Pacientes com insuficiência renal precisam de ajuste na dose Exceto a nafcilina e a oxacilina São excretadas pelo leite Reações adversas Hipersensibilidade Diarreia Nefrite Neurotoxicidade Toxicidade hematológica Cefalosporinas Relacionados estrutural e funcionalmente com as penicilinas Bactericidas Mais resistente a ação das β-lactamases Produzida semissinteticamente Acréscimo de cadeias laterais ao ácido 7-amino-cefalosporânico Espectro bacteriano 1ª geração Cefalexina Uso em gestantes Substitutas da Benzilpenicilina Resistentes à penicilinase do estafilococo Atividade contra cocos gram-positivos Não são ativas contra a MRSA 2ª geração Cefotetano e cefoxitina Maior atividade contra três microrganismos gram-negativos H. influenzae Enterobacter aerogenes Algumas espécies de Neisseria Nenhum é fármaco de primeira escolha Crescente prevalência de resistência do B. fragilis 3ª geração Cefriaxona, ceftazidima e cefotaxima Menos potentes que as cefalosporinas de 1 geração contra MRSA Atividade aumentada contra bacilos gram-negativos e algumas bactérias gram-positivas 4ª geração Cefepima Amplo espectro de ação Uso restrito hospitalar Geração avançada Ceftarolina Administrada por via IV como um pró-fármaco Ativo contra MRSA Indicada no tratamento de infecções complicadas Amplo espectro Reações adversas Hipersensibilidade Sindrome de Stevens-Johnson Evitadas ou usadas com cautela em pessoas com alergia a penicilina. Carbapenemos Imipeném, meropeném, doripeném e ertapeném MayaraKelly Conseguem resistir as β-lactamases que hidrolisam as cefalosporinas Uso restrito hospitalar Espectro estendido Reações adversas Náuseas Diarreia Eosinofilia Neutropenia Vancomicina Antibiotico natural Somente ativo contra gram-positivos Ultima opção Tratamento das infecções graves causadas por microrganismos resistentes aos β-lactâmico ou para pacientes com infecções gram-positivas que tenham grave alergia aos β-lactâmicos Uso restrido hospitalar Resistencia Modificação no sitio de ligação D-ALA D-Lactato Inibidores da β-lactamase Ácido clavulânico, sulbactam e tanzobactam Não possuem atividade antibacteriana Ligam-se as beta-lactamases e as inativam Protegendo os antimicrobianos que seriam substratos dessas enzimas, evitando assim sua destruição Formulados em associação com os antimicrobianos suscetíveis à β-lactamase Referências: Slides e anotações da aula Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2016 MayaraKelly Aumentam a permeabilidade da membrana resultando no extravasamento de compostos intracelulares Altamente tóxicos A membrana celular das bactérias se assemelha estruturalmente às das células humanas Daptomicina Lipopeptideo cíclico 1. Se insere na membrana plasmática da bactéria formando canais iônicos 2. Efluxo de potássio e alterações no potencial de membrana Esses micro-organismos dependem do potencial de membrana para a geração de energia Mecanismo de ação Antibióticos antipáticos Capazes de interagir com as membranas externa e citoplasmática 1. Ligam-se a componentes do envelope celular Fosfolipídeos e lipopolisacárides (LPS) 2. Desloca competitivamente os íons de cálcio e magnésio que agem estabilizando a membrana 3. Morte da bactéria devido ao extravasamento do conteúdo celular Referências: Slides e anotações da aula MayaraKelly Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são essenciais para a síntese de percursores de DNA e RNA e outros compostos As bactérias são impermeáveis ao ácido fólico e outros folatos Dependem a produção própria de folatos Sulfonamidas Raramente são prescritas como fármacos únicos Ativas contra infecções no trato urinário Resistencia bacteriana ocorre pela síntese de enzima insensível ao fármaco Associação com trimetropina Geralmente sulfametoxazol Cotrimoxazol Sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametoxazol, sulfametopirazina, sulfassallazina Mecanismo de ação 1. A sulfanilamida é um fármaco análogo do ácido p-amino benzoico (PABA) a. O PABA é essencial para a síntese do ácido fólico nas bactérias 2. Ocorre competição com o PABA pela enzima diidropteroato-sintetase 3. Inibição da síntese bacteriana de ácido p- amino benzoico = inibição do crescimento celular Referências: Slides e anotações da aula Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2016 MayaraKelly Mecanismo de ação 1. Competição do antibiótico com o RNAt pelo local de ligação no ribossomo 2. Forma-se um anticódon anômalo, levando ao erro da leitura da mensagem 3. Inibição da transpeptidação 4. Término prematuro da cadeia peptídica 5. Inibição da translocação Tetraciclinas Agentes bacteriostáticos Podem deixar os dentes amarelos Espectro de ação inclui bactérias gram- positivas e gram-negativas, mycoplasma, Chlamydia sp, espiroquetas e alguns protozoários Tetraciclina (primeira geração) Doxiciclina e minociclina (segunda geração) Cloranfenicol Espectro de ação amplo Bacteriostático para a maioria dos microrganismos Bactericida para H. influenzae Aminoglicosídeos Natureza polar Pouco absorvidos por via oral Via parenteral Utilidade clínica é limitada por graves toxicidades Ototoxicidade Nefrotoxicidade Paralisia neuromuscular Reações alérgicas Macrolideos Lipossolúveis Utilizados em infecções respiratórias ou até em infecções por H. pylori Claritromicina, azitromicina, eritromicina Lincosamidas Clindamicina Ativa contra cocos gram-positivos Estafilococos resistentes a penicilina Pode ser indicada para o tratamento da acne Referências: Slides e anotações da aula MayaraKelly Mecanismo de ação 1. Inibem a atividade da DNA girase ou topoisomerase II 2. Ocorrem alterações no grau do superenrolamento do DNA 3. O DNA passa a ocupar grande espaço no interior da célula bacteriana 4. Síntese descontrolada de RNAm e de proteínas que determinam a morte da bactéria Rifampicina e rifambutina Inibidores da RNA polimerase bacteriana Bloqueiam a síntese de RNAm Numerosas interações medicamentosas Quase não são utilizadas A rifambutina é análoga da rifampicina Quinolonas e fluoquinolonas As fluorquinolonas surgiram após a adição de um átomo de flúor na posição 6 no anel quinolônico Poucas reações adversas Ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino e gemifloxacino Usos terapêuticos Quinolonas Infecções do trato genito-urinario Infecções urinárias não complicadas Infecções do trato gastrintestinal Infecções no trato respiratório Osteomielites Infecções de tecidos moles Fluorquinolonas Pielonefrites complicadas Metronidazol Pró-droga Reduzido à ferridoxina por uma enzima presente em bactérias anaeróbias e em alguns protozoários Referências: Slides e anotações da aula
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