Ciclo Celular e Câncer

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Ciclo Celular 
Fernando Tavares Brasil Teixeira 
Ciclo celular: ciclo de duplicação e divisão pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. 
Função básica do ciclo celular duplicar a quantidade de DNA nos cromossomos 
 segregar as cópias em duas células-filhas geneticamente idênticas. 
É tradicionalmente dividido em quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 são, em conjunto, 
chamadas de interfase. 
As duas fases de intervalo também dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo a fim de se 
assegurar de que as condições são adequadas e os preparativos estejam completos, antes que a célula se 
comprometa com as principais transformações da fase S e da mitose. 
Sistema de controle do ciclo celular: rede complexa de proteínas reguladoras que disparam diferentes eventos do 
ciclo. 
G0 (G zero): estado de repouso especializado no qual as células entram após retardar a progressão a G1, se as 
condições extracelulares forem desfavoráveis. 
Condições extracelulares são favoráveis e sinais para crescer e se dividir estão presentes, as células no início de G1 
ou G0 avançam até um ponto de comprometimento próximo ao fim de G1 conhecido como ou ponto de restrição. 
Sistema de controle fornece uma quantidade fixa de tempo para a realização de cada evento do ciclo celular. 
Retarda a progressão da fase M caso algum sinal de que há 
algum mau funcionamento seja detectado. 
Tem como base uma série conectada de interruptores 
bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico. 
Esses interruptores são binários (ativo/inativo) e suas 
mudanças são completas e irreversíveis 
O sistema é altamente adaptável para responder a sinais 
extra ou intracelulares específicos. 
Controla a progressão do ciclo em três pontos de transição 
reguladora. 
1. Início ou ponto de restrição – no final de G1, entrada no ciclo e duplicação dos cromossomos. 
2. Transição de G2/M – alinha os cromossomos no eixo mitótico 
3. Transição entre metáfase e anáfase – estimula a separação das cromátides-irmãs. 
Elas levam a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os 
principais eventos do ciclo celular. 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são controladas por enzimas reguladoras conhecidas como ciclinas. 
A menos que estejam fortemente ligadas a uma ciclina, elas não têm atividade de cinase. 
Ciclina é degradada e sintetizada a cada ciclo celular, de modo contrário às Cdks. 
Existem quatro classes de ciclinas, dependendo do estágio da sua participação no ciclo: 
1. G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final do G1, auxiliando 
no desencadeamento do Início, assim diminuindo na 
fase S. 
2. S-ciclinas: ligam-se a Cdks logo de início e ajudam na 
duplicação dos cromossomos. Permanecem em nível 
elevado até a mitose. 
3. M-ciclinas: ativam Cdks que estimulam a saída da 
transição G2/M e a subsequente entrada na mitose. 
Seus níveis diminuem na metade da mitose. 
4. G1-ciclinas: regulam as atividades das G1/S-ciclinas. 
Existem quatro tipos de Cdks, podendo referir-se a eles como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk. 
As ciclinas ativam e direcionam as Cdks a proteínas-alvo específicas. 
Sua concentração ao longo do ciclo influencia na funcionalidade das Cdks 
Sem essa ligação, o sítio ativo das proteínas Cdks é parcialmente obstruído por uma alça. 
A ativação desse complexo é mediada pela cinase ativadora de Cdk (CAK), 
que fosforila um grupo fosfato próximo a essa alça, causando uma mudança 
conformacional que propicia a fosforilação pela Cdk de outras proteínas do 
ciclo. 
Cinase Wee1: fosforila um par de fosfatos no sítio ativo da cinase, inibindo a 
função do complexo ciclina-Cdk. Esse fosfato fosforilado é chamado de 
fosfato inibitório. 
Fosfatase Cdc25: desfosforila o fosfato inibitório, causando efeito contrário à inibição, o que aumenta a atividade 
enzimática. 
Proteína inibidora de cinase (CKI): inibe a atividade das Cdks ao ligar-se a elas, formando um complexo ciclina-Cdk-
CKI com uma alteração conformacional do sítio ativo, tornando-o inativo. 
A ativação de complexos específicos de ciclina-Cdk controla a progressão 
através do Início e transição G2/M. 
Já a transição metáfase-anáfase é controlada pela degradação de proteínas. 
Complexo promotor da anáfase ou ciclossomo (APC/C): membro da família 
enzimática ubiquitinas-ligase, catalisa a ubiquitinação e a destruição de 
securina e de S e M-ciclinas. 
Securina: proteína que mantém protegido as ligações proteicas entre as 
cromátides-irmãs no início da mitose. Sua destruição ativa a protease que separa as cromátides e desencadeia a 
anáfase. 
A destruição das S e M-ciclinas inativa Cdks responsáveis pela 
fosforilação de proteínas na fase S ao início da mitose. Essas proteínas, 
com a inativação das Cdks, são desfosforiladas por várias fosfatases na 
célula em anáfase. 
SCF: utiliza também marcadores ubiquitinas-ligase para destruir CKIs, 
ajudando o controlade da ativação de S-Cdks e consequentemente a 
replicação do DNA. Também é responsável pela destruição de G1/S-
ciclinas na fase S inicial. 
As atividades de APC/C são controladas por trocas nas associações entre as unidades ativadoras Cdc20 e Cdh1, que 
ajudam a fazer o reconhecimento da APC/C às proteínas-alvo. 
A atividade da SCF depende das proteínas F-box. A atividade enzimática ocorre constantemente e sua ubiquitinação 
sinalizada através da fosforilação ou não de suas proteínas-alvo, uma vez que reconhece proteínas específicas 
fosforiladas. 
Nessa etapa acontece a duplicação do DNA e das proteínas da cromatina 
Licenciamento das origens de replicação: etapa que ocorre na mitose tardia e G1 inicial e permite a montagem do 
complexo pré-replicativo ou pré-RC por meio da ligação de helicases inativas às origens de replicação. 
Segunda etapa: ocorre na fase S propriamente dita, quando as helicases antes inativas são ativadas, acontecimento 
que desenrola a fita de DNA e propicia a sua replicação. 
Complexo de reconhecimento de origem (ORC – Origin recognition complex): complexo multiproteico que se liga às 
origens de replicação e propicia o início da replicação junto às proteínas Cdc6 e Cdt1, as quais montam as helicases 
inativas ao DNA, formando o pré-RC. 
As S-Cdks fosforilam proteínas iniciadoras e assim desencadeiam a ativação da origem de replicação, recrutando a 
maquinaria de replicação e formando um complexo proteico que ativa as helicases. 
A origem de replicação só pode ser reutilizada até que uma nova pré-RC seja montada no final de cada mitose. Assim 
que funciona o processo de regulação da replicação do DNA – feita 1x por ciclo. 
A S-Cdk fosforila e inibe as ORC e Cdc6. 
As APC/C, na mitose tardia e G1 precoce, degrada inibidores de Cdt1, chamados gemininas, fazendo com que a Cdt1 
se torne ativa. A inativação das APC/C diminui os níveis de Cdt1, pelo aumento da concentração de gemininas, 
evitando a formação do pré-RC. 
A coesão entre as cromátides-irmãs facilita a ligação de polos opostos com os fusos mitóticos. 
Coesina: complexo de proteínas que mantém essa coesão ao ligar-se a diferentes locais ao longo do comprimento de 
cada cromátide-irmã após a replicação do cromossomo na fase S. Forma estruturas gigantescas em formato de anel. 
Ocorre na fase M, após a transição da fase S para a fase G2 e o consequente término desta. 
Tradicionalmente dividida em prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. 
A ativação da M-Cdk começa com o 
acúmulo de M-ciclina. A síntese desta 
aumenta durante o G2 e M, devido à 
maior transcrição do gene que codifica 
M-ciclina. 
O aumento da concentração favorece o 
aumento de M-Cdks à medida que a 
célula se aproxima da mitose. 
As moléculas de M-Cdks são inativadas 
pelas cinases Wee1, levando a um 
estoque abundante de M-Cdks inativas 
no final de G2. 
A ativação posterior das proteínas-fosfataseCdc25 desinibe as M-Cdks, pela remoção dos fosfatos inibidores. 
As M-Cdks também podem ativar as Cdc25 e inibir as cinases Wee1 – elas ativam seu próprio ativador e inibem seu 
próprio inibidor, o que envolve ciclos de retroalimentação positiva. 
Fuso mitótico: arranjo bipolar de microtúbulos que 
separa as cromátides-irmãs na anáfase 
As extremidades menos (–) estão orientadas aos polos 
do fuso. 
As extremidades mais (+) se irradiam para fora do polo. 
As extremidades + de alguns microtúbulos – os 
microtúbulos interpolares – se sobrepõem com as 
outras extremidades mais do outro polo. Formam uma 
rede antiparalela na região média do fuso. 
Outras extremidades + de alguns microtúbulos – os 
microtúbulos do cinetocoro – ligam-se aos pares de cromátides por meio dos cinetócoros. 
Microtúbulos astrais ajudam no posicionamento dos polos. 
Cinesinas movem-se normalmente em direção à extremidade +. As dineínas movem-se em direção à extremidade –. 
Cinesina-5: contém dois domínios motores que interagem com as extremidades + antiparalelas na região média do 
fuso. Como seus dois domínios motores se movem em direção à extremidade +, ao passarem pela rede, esses 
domínios fazem com que os microtúbulos deslizem em direção aos seus respectivos polos, afastando-os um do 
outro. 
Cinesina-4 e cinesina-10: chamadas de cromocinesinas, têm seus domínios motores orientados para a extremidade 
– que se associam aos braços cromossômicos. 
Dineínas: motores orientados para – que organizam os microtúbulos em vários locais na célula. Também puxam o 
fuso mitótico, afastando-os. 
A formação do fuso começa com a ação das dineínas nos microtúbulos astrais. A dineína separa os centrossomos aos 
polos da célula através da ligação com a actina do córtex celular. 
A M-Cdk fosforila motores de cinesina-5 e estimula a conduzir a separação dos centrossomos. 
As M-Cdks também fosforilam componentes do envelope nuclear, para possibilitar o acesso dos microtúbulos e das 
proteínas motoras aos cromossomos protegidos. 
Os cinetócoros irmãos são orientados de costas um para o outro, o que reduz a probabilidade de ambos os 
cinetócoros estarem voltados para o mesmo polo do fuso. 
Ligações incorretas são corrigidas pelo simples fato de que são muito instáveis e pouco duradouras 
Quando um par de cromátides-irmãs está propriamente biorientado no fuso, os dois cinetocoros são puxados para 
direções opostas por forças fortes em direção aos polos. A coesão de cromátides-irmãs resiste a essas forças em 
direção aos polos, criando altos níveis de tensão dentro dos cinetocoros. Quando os cromossomos estão ligados de 
forma incorreta, a tensão é baixa, e o cinetocoro envia um sinal inibitório que relaxa o controle de seu sítio de 
ligação ao microtúbulo, permitindo que a dissociação ocorra. 
Quando a biorientação ocorre, a alta tensão no cinetocoro bloqueia o sinal inibidor, fortalecendo a ligação do 
microtúbulo. 
a tensão leva à ligação de microtúbulos adicionais ao cinetocoro. 
A Aurora-B está envolvida nesse processo, por mecanismos de fosforilação. 
A placa metafásica é causada pela biorientação e é uma posição equidistante dos polos. 
APC/C desempenha papel fundamental na passagem de metáfase para anáfase, pois separa as cromátides-irmãs ao 
ubiquitinar proteínas reguladoras mitóticas. 
A securina inibe a atividade, antes da anáfase, da separase, uma protease. 
O APC/C ubiquitina as securinas. Com a degradação delas, as proteases separase clivam subunidades da coesina, a 
qual, a princípio, impede a separação das cromátides-irmãs. 
A fosforilação do APC/C auxilia a Cdc20 a se ligar ao APC/C, ajudando, com isso, a criar um complexo ativo. Entre as 
cinases que fosforilam e consequentemente ativam o APC/C está a M-Cdk. Portanto, a M-Cdk não somente 
desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam à metáfase, mas também monta o palco para a progressão à 
anáfase. A habilidade de M-Cdk promover a atividade de Cdc20-APC/C cria um ciclo de retroalimentação negativa: 
M-Cdk põe em movimento um processo regulador que leva à degradação da ciclina e assim à sua inativação. 
Ponto de verificação da formação do fuso: mecanismo que assegura a correta biorientação dos cromossomos na 
placa metafásica, impedindo a transição da anáfase à metáfase. Funciona pelo mecanismo de tensão-detecção. 
Todo cinetocoro não propriamente ligado ao fuso envia mensagens negativas que inibem a ação da Cdc20-APC/C. 
Esse bloqueio só é removido quando todos os pares de cromátides-irmãs estiverem propriamente biorientados. 
Os cinetócoros agem como enzimas que alteram a conformação, quando não adequadamente ligados, da proteína 
Mad2, dando-as poder de inibição ou ligação de Cdc20-APC/C. 
A anáfase ocorre mediante dois processos independentes, anáfase A e anáfase B, que ocorrem simultaneamente. 
Anáfase A: movimento inicial dos cromossomos aos polos, acompanhado pelo encurtamento dos microtúbulos do 
cinetócoro. 
Esse movimento depende do conjunto de duas forças. A primeira é gerada pela despolimerização dos microtúbulos 
no cinetócoro, que resulta na perda de subunidades de tubulina na extremidade +, à medida que o cinetócoro se 
move aos polos. A segunda é gerada pelo fluxo de microtúbulos ao polo do fuso, onde ocorre a despolimerização da 
extremidade –. 
 
Anáfase B: separação dos próprios polos do fuso. Ocorre com o mecanismo de proteínas motoras. 
Ocorre a despolimerização do fuso mitótico. 
Os dois conjuntos de cromossomos são empacotados em um par de núcleos-filhos. 
Fragmentos de membrana nuclear se aderem a cromossomos individuais; depois se fundem com o objetivo de 
envolver grupos de cromossomos. Mais tarde, coalescem para formar de novo a membrana nuclear. 
Uma vez reformado o envelope nuclear, os complexos de poros bombeiam as proteínas nucleares para o interior, o 
núcleo se expande, e os cromossomos mitóticos são reorganizados em seu estado interfásico, possibilitando a 
retomada da transcrição gênica. 
Esses processos se dão pela inativação de Cdks – pela degradação de ciclinas – e pela ativação de fosfatases. 
Células musculares cardíacas e alguns hepatócitos entram em mitose sem citocinese, por isso adquirem múltiplos 
núcleos. 
Sincício: célula na qual múltiplos núcleos compartilham o mesmo citoplasma. 
Sulco de clivagem: reentrância na superfície celular que se espalha rapidamente e divide a célula. 
Anel contrátil: agrupamento dinâmico composto por actina, miosina II e outrais proteínas estruturais e reguladoras. 
Ele gradativamente se contrai e subjaz o processo de citocinese. 
Quando as cromátides-irmãs se separam na anáfase, a actina e miosina II presentes no citoesqueleto rearranjam-se 
no anel contrátil. Após esse rearranjo, essas proteínas se contraem, criando a força capaz de separar as células. 
O anel contrátil é inteiramente desfeito quando a clivagem termina, pois a membrana plasmática do sulco de 
clivagem estreita-se para formar o corpo mediano. 
O corpo mediano subsiste como uma corrente entre as duas células-filhas e contém os restos do fuso central, uma 
grande estrutura proteica derivada dos microtúbulos interpolares antiparalelos da zona média do fuso, firmemente 
empacotados em conjunto dentro de um material denso de matriz. Após as células-filhas se separarem 
completamente, alguns dos componentes do corpo mediano residual geralmente permanecem do lado interno da 
membrana plasmática de cada célula, onde podem servir de ponto de referência no córtex e ajudar a orientar o fuso 
na divisão celular subsequente. 
Moléculas de sinalização extracelular regulam os processos de divisão, crescimento e sobrevivência. 
Mitógeno: sinais externos estimuladores de divisão. Superam os mecanismos intracelulares de freagem. 
Na ausência de um sinal mitogênico, as células não progridem, pois a inibição das Cdks em G1 é mantida. 
A maioria das células desmonta seu sistema de controle da divisão para entrar em um estado especializado de nãomitose, chamado G0. 
Neurônios e células musculares esqueléticas estão em um estado de G0 terminalmente diferenciado: elas 
desativaram permanentemente a expressão de genes de Cdks e ciclinas, levando a uma completa ausência de ciclo 
de divisão. 
Algumas células, como as hepáticas, têm o poder de remontar a maquina de controle rapidamente. 
Atuam na fase G1 e interagem com receptores de 
superfície celular. 
Uma via principal age através da GTPase Ras, a qual 
leva à ativação de uma cascata da proteína-cinase 
mitógeno-ativada (MAP-cinase), desencadeando um 
aumento na produção de fatores de transcrição, 
incluindo a Myc. 
A Myc promove a transcrição de genes codificadores 
de G1-ciclinas – que consequentemente aumenta a 
concentração de G1-Cdk – e outras proteínas 
responsáveis pelo crescimento celular. 
As G1-Cdks ativam as proteínas E2F: fatores 
reguladores gênicos que se ligam aos promotores nas 
sequências de gene específicas do DNA que codificam 
as proteínas que promovem a entrada na fase S, 
incluindo G1/S-ciclinas e S-ciclinas. 
A E2F, na ausência de mitógenos, é inibida pela 
família de proteínas do retinoblastoma (Rb). A 
concentração alta de G1-Cdks, estimulada pelo 
mitógeno, fosforila as proteínas Rb, liberando a E2F. 
Elas funcionam com um mecanismo de retroalimentação positiva 
Os danos no DNA dão início a uma via de sinalização pela 
ativação de um par de proteínas-cinase, as ATM e ATR: 
associam-se no local de dano e fosforilam outras proteínas-
cinase, as Chk1 e Chk2. 
As Chk1 e Chk2 fosforilam a proteína p53, que estimula a 
codificação do gene p21, que codifica a proteína p21, uma 
espécie de CKI. 
A p21 inibe as atividades das G1/S-Cdks e S-Cdks, ajudando na 
paragem da progressão do ciclo. 
A fosforilação da p53 reduz a ligação dela com a proteína Mdm2 
e a instabilidade que esta provoca naquela, por ser uma 
ubiquitina-ligase que promove a degradação de p53 em 
proteassomos. 
As Chk1 e Chk2 também inibem indiretamente a proteína Cdc25. 
As mutações no gene p53 ocorrem em pelo menos metade de 
todos os cânceres humanos. Essa perda de função da p53 
permite à célula cancerosa acumular mutações mais facilmente. 
Codificada por um gene supressor tumoral, TP53. 
Mutações somáticas que inativam as duas cópias do gene TP53 também estão associadas a uma variedade de 
cânceres. Portanto, a perda da função de p53 é uma etapa essencial na carcinogênese. 
É um fator de transcrição. 
Um domínio central no cerne de ligação ao DNA (DBD). 
A maioria das mutações inativadoras de p53 está localizada em DBD. Eviden temente, essas mutações 
comprometem ou extinguem a capacidade da p53 de se ligar a sequências de DNA específicas inseridas em seus 
genes-alvo, assim impedindo a ativação transcricional desses genes. 
Domínio de homo-oligomerização C-terminal (OD). 
Moléculas de p53 com esses tipos de mutação dimerizam-se com polipeptídios p53 de tipo selvagem e impedem que 
os polipeptídios de tipo selvagem atuem como ativadores de transcrição. 
Tem um papel essencial na resposta celular ao estresse. 
Uma vez ativada, p53 estimula a transcrição de genes cujos produtos interrompem o ciclo celular, assim permitindo 
o reparo do DNA lesado, ou ativa outro conjunto de genes cujos produtos acabam por causar a morte da célula 
danificada. 
Em vez de orquestrar esforços para reparar os danos celulares, p53 pode desencadear uma resposta suicida na qual 
a célula danificada é programada para destruição. 
O crescimento celular precisa de moléculas exteriores produzidas por outras células para acontecer 
Fatores de crescimento se ligam a receptores na superfície celular e ativam vias de sinalização intracelular. 
Essas vias estimulam o acúmulo de proteínas e outras macromoléculas, e o fazem tanto aumentando sua taxa de 
síntese como diminuindo sua taxa de degradação. Também promovem mais absorção de nutrientes e maior síntese 
de ATP. 
Câncer 
As células cancerosas têm duas propriedades hereditárias: 
1. Reproduzem-se sem respeitar o limite de divisão celular: aumentam a massa. 
2. Invadem e colonizam outras regiões destinadas a outras células: proliferam-se. 
Neoplasia é sinônimo de tumor – vem de ‘’nova formação’’. 
Célula neoplásica não invasiva é chamada de benigna. Remover ou destruir a massa local em geral permite a cura 
completa. 
Uma neoplasia maligna tem como característica a invasividade a outros tecidos adjacentes, sendo chamadas de 
câncer verdadeiro. 
Essa invasividade permite à célula maligna se desprender do tecido e invadir outros através dos vasos sanguíneos e 
linfáticos, formando tumores secundários, denominados metástase. São elas que costumam causar a morte de 
pacientes com câncer, por ser, nesse estágio, mais difícil de curar. 
Tumores malignos são denominados de acordo com o tipo de tecido no qual é encontrado. 
 Carcinoma: cânceres derivados do epitélio; são os mais comuns – 80% dos casos. 
 Sarcoma: derivados do tecido conjuntivo ou de células musculares. 
Tumores benignos também têm denominações. 
 Adenoma: tumor epitelial benigno com estrutura do tipo glandular, seu correspondente maligno é 
adenocarcinoma. 
 Condrioma: tumor benigno nas células do tecido cartilagionoso, seu correspondente maligno é 
condriossarcoma. 
Os cânceres têm característica da região de origem. Ex.: um melanoma, que advém das células de pigmento 
epiteliais, continua, geralmente, a produzir grânulos de pigmento. 
As origens de um câncer, mesmo em metástase, podem ser traçadas até o tumor primário: derivado da divisão 
anormal de uma única célula. 
Mudanças adicionais vão se acumulando com o decorrer da divisão, permitindo com 
que as células aberrantes sobrevivam no meio das células vizinhas. No momento que 
é detectado pela primeira vez, o câncer já se desenvolveu em bilhões de células. 
A origem clonal faz com que as alterações no material genético da célula cancerosa 
de origem seja o mesmo das outras células tumorais subsequentes. 
Leucemia mieloide crônica (LMC): os glóbulos brancos anormais apresentam todos a 
translocação dos braços longos entre os cromossomos 9 e 22, formando o 
cromossomo Filadélfia. 
Mutações somáticas: uma ou mais anormalidade herdável no material genético das 
células tumorais que as distingue das normais. São chamadas de somáticas porque 
ocorrem no soma – células do corpo –, e não nos gametas. 
Alterações na sequência de DNA são fundamentais para o câncer persistir, sendo este denominado doença genética. 
A carcinogênese – geração de um câncer – está atrelada à mutagênese – alterações na sequência de DNA). 
Pessoas que herdam defeitos genéticos na produção de proteínas do sistema de reparo do DNA acumulam mais 
mutações e têm maior probabilidade de sofrer de câncer. 
Os cânceres com causa externa só são identificados após longo tempo de exposição a carcinógenos. O câncer de 
pulmão só tem aumento gradativo depois de décadas de tabagismo intenso. Então, as potenciais células cancerosas 
sofrem uma sucessão de mudanças, acumulando alterações genéticas com o passar do tempo. 
O desenvolvimento de um câncer requer um acúmulo gradual de mutações em um número diferentes de genes. 
A instabilidade genética observada em células cancerosas pode surgir de defeitos na capacidade de reparar o DNA 
lesado ou corrigir erros de replicação de vários tipos, por isso sendo geneticamente instáveis. 
Além da mutabilidade e do elevado número de divisões celulares, o estimulo para o desenvolvimento de um câncer 
precisa vir de alguma vantagem seletiva por parte das células mutantes. 
As células cancerosas, se comparadas com as normais, apresentam fenótipo transformado. Sua forma, motilidade, 
modo de reação aos fatores de crescimento e ao contato com a 
superfície onde estão aderidas entre si se diferem das células 
convencionais. 
Células normais só se dividem quando aderidas à superfície. Já 
as cancerosas dividem-se mesmo em suspensão. 
As células normais se tornaminibidas quanto ao movimento e a 
divisão quando a cultura atinge a confluência (quando as células 
mantêm contato uma com a outra). Já as células alteradas, não. 
Como elas necessitam de nutriente abundante para o ciclo 
celular, elas utilizam 100x mais glicose para extrair dela esses 
nutrientes através da produção de lactato, usando apenas uma pequena porcentagem para a produção de energia. 
Elas têm mecanismos próprios que evitam a apoptose. 
Senescência celular replicativa: mecanismo de contagem que impõe quantas vezes uma célula pode se dividir e 
depende do encurtamento progressivo dos telômeros. 
Células cancerosas evitam a senescência pela manutenção da atividade da telomerase. 
Estroma: tecido conjuntivo normal contendo fibroblastos e leucócitos inflamatórios, servindo de estrutura para o 
desenvolvimento das células cancerosas. 
Em cada estágio da progressão tumoral, as células adquirem mais mutações somáticas e 
mudanças epigenéticas que favorecem a seleção natural delas no meio entre as células vizinhas. 
À medida que a progressão continua, células tumorais ficam mais e mais bem adaptadas em 
relação às células vizinhas, por fim produzindo clones dominantes na lesão em desenvolvimento. 
A linhagem de células originais do câncer pode se diversificar para gerar diversos clones celulares 
geneticamente diferentes, podendo estes coexistir na mesma massa tumoral; ou podendo 
migrar e colonizar ambientes separados adequados às suas características individuais. 
Um câncer típico depende de uma gama de mutações e mudanças epigenéticas 
Uma célula cancerosa irá conter também um grande 
número de mutações somáticas que são subprodutos 
acidentais – chamadas de passageiras em vez de 
condutoras – de sua instabilidade genética. Diferem da 
causa real. 
Genes críticos para o câncer: todos os genes cujas 
alterações contribuem para gerar ou desenvolver um 
câncer ao longo da tumorigênese. 
Esses genes são agrupados em duas classes: 
1. Proto-oncogenes: gene de primeira classe no qual 
uma mutação que causa um aumento de função 
leva a um câncer. Os seus mutantes, as formas 
hiperativas, são chamados oncogenes – promovem 
ativamente a divisão celular. 
2. Gene supressor de tumores: gene de segunda classe cuja mutação que causa perda de função pode 
contribuir para o câncer – não reprimem a divisão. 
Vírus tumorais: vírus que carregam em seu material genético oncogenes. 
Os cânceres são causados por mutações em um número limitado dos genes críticos para o câncer. 
Um dos genes críticos é um que codifica a proteína Ras, usada como via de sinalização da proliferação celular. O 
oncogene Ras contém mutações pontuais que o tornam hiperativo, mesmo com a hidrólise de GTP. Em quase 30% 
de todos os cânceres humanos, um ou mais dos três membros da família Ras humana está mutado. 
Adquirem a hiperatividade por meio de 3 mecanismos: 
1. Mutação pontual ou deleção na sequência do gene codificador, produzindo uma proteína hiperativa; ou no 
gene regulador, levando à superprodução. 
2. Amplificação gênico: podem acontecer cópias extras do gene no momento da replicação, levando à 
superprodução. 
3. Um rearranjo pode alterar a sequência de um gene codificador ou regulador, causando ou um ou outro 
eventos acima. 
O receptor para a proteína sinalizadora extracelular fator de crescimento epidérmico (do inglês, epidermal growth 
factor, EGF) pode ser ativado por uma deleção que remove parte de seu domínio extracelular, gerando sua ativação 
mesmo na ausência do EGF. 
Uma translocação cromossômica pode de maneira inapropriada trazer sequências reguladoras poderosas próximo 
da sequência codificadora da proteína Myc e, assim, produzir de forma incomum uma grande quantidade de RNA 
mensageiro (mRNA) Myc. Assim, no linfoma de Burkitt, uma translocação traz o gene Myc sob o controle de uma 
sequência que em geral dirige a expressão de genes de anticorpos em linfócitos B. Como resultado, as células B 
mutantes tendem a proliferar excessivamente e formar um tumor. 
Gene supressor de tumor: funciona como interruptor da progressão anormal do ciclo celular. Seus principais 
representantes são o gene que codifica a proteína Rb e o gene da p53. 
A inativação dos genes 
supressores de tumor 
causam câncer. No caso 
do retinoblastoma, 
ocorre a deleção 
cromossômica da parte 
que contém esse gene. 
No meio de G1. 
A célula recebe sinais externos e internos nesse ponto de verificação 
para determinar quando convém passar à fase S. 
É regulado por ciclinas tipo D em conjunto com CDK4. 
Proteínas inibidoras com a capacidade de detectar problemas no fim 
da fase G1 – como baixos níveis de nutrientes ou lesão do DNA – podem frear o G1-Cdk impedir o início da fase S. 
Nas células tumorais, os pontos de verificação no ciclo celular geralmente estão desregulados. Essa desregulação é 
causada por defeitos genéticos no mecanismo de aumento e diminuição alternados da quantidade de complexos 
ciclina/CDK. 
As células com disfunção do ponto de verificação START apresentam propensão especial a se tomarem cancerosas. 
Carcinógenos químicos: incluem diversos hidrocarbonetos aromáticos; geram mutações ou aberrações 
cromossômicas. 
Os mais potentes são relativamente inertes quimicamente: tornam-se mais danosos após serem transformados em 
uma molécula mais reativa por processos mais metabólicos no fígado, catalisados por um conjunto de enzimas 
intracelulares conhecidas como oxidases do citocromo P-450. 
Carcinógenos ativados desse modo incluem benzo[a]pireno, um agente químico causador de câncer presente no 
alcatrão de carvão e na fumaça de cigarros, e a toxina fúngica aflatoxina B1. 
Acredita-se, às vezes, que as principais causas ambientais do câncer sejam produto de um estilo de vida altamente 
industrializado – o crescimento da poluição, o crescente uso de aditivos nos alimentos. 
Exceto pelo tabaco, toxinas químicas e mutagênicos são os que menos contribuem para o câncer em relação a 
outros fatores que são mais uma escolha pessoal. 
Infecções bacterianas, virais e parasitárias podem causar câncer. 
Os papilomavírus humanos (HPV) infectam o epitélio cervical, onde se mantêm em uma fase latente na camada 
basal de células como plasmídeos extracromossômicos que se replicam concomitantemente com os cromossomos. 
Partículas virais infecciosas são geradas pela comutação para a fase replicativa nas camadas externas do epitélio no 
momento em que a progênie dessas células começa a se diferenciar antes de ser descamada da superfície. Aqui, a 
divisão celular normalmente deveria parar, porém o vírus interfere na parada do ciclo celular para permitir a 
replicação do seu genoma. Em geral, o efeito se restringe às camadas mais externas das células cervicais, sendo 
relativamente benigno, como nas verrugas. Às vezes, no entanto, um acidente genético provoca a integração dos 
genes virais que codificam as proteínas que impedem a parada do ciclo celular ao cromossomo da célula hospedeira, 
tornando-se ativos na camada basal, onde as células-tronco epiteliais residem (ver Figura 22-10). Isso leva ao câncer, 
com os genes virais agindo como oncogenes 
Nos papilomavírus, os principais genes virais responsáveis por causar câncer são chamados de E6 e E7. As proteínas 
desses oncogenes virais interagem com muitas proteínas celulares e se ligam particularmente com a Rb e a p53, 
pondo-as fora de ação e permitindo à célula replicar o seu DNA e se dividir de maneira descontrolada.