Farmacologia_ Farmacocinética

Prévia do material em texto

Far����ci�éti��
- Estudo e caracterização da ocorrência temporal da Absorção, Distribuição,
Metabolismo e Excreção de fármacos (ADME)
- fase de absorção: predominantemente a absorção
- fase de eliminação: predominantemente a eliminação -> mas ainda temos
um pouco de absorção
- O fármaco tem que atingir seu órgão-alvo em concentração suficiente
para exercer efeito terapêutico
- O fármaco precisa ser absorvido (mecanismos de romper as barreiras
fisiológicas do corpo) e distribuído dentro do organismo para seu órgão alvo
em concentração apropriada
- A capacidade de acesso do fármaco a seu alvo também é limitada por
diversos processos que ocorrem no paciente
- metabolismo: organismo inativa o fármaco mediante degradação
enzimática (primariamente no fígado)
- excreção: eliminação do fármaco do corpo (principalmente pelos rins,
pelo fígado e pelas fezes)
Bar����as fi����ógi���
- revestimento epitelial do trato gastrointestinal e de outras membranas
mucosas
- a maioria dos fármacos deve distribuir-se do sangue para os tecidos locais,
processo que pode ser impedido por determinadas estruturas, como a
barreira hematoencefálica
- tipicamente, os fármacos abandonam o compartimento intravascular
pelas vênulas pós-capilares -> existem lacunas entre as células endoteliais
através das quais o fármaco pode passar
- Distribuição: principalmente por difusão passiva, cuja velocidade é afetada
por condições iônicas e celulares locais
- Membranas biológicas
- dupla camada lipídica semipermeável
- Transporte através da membrana:
- O centro hidrofóbico de uma membrana biológica representa
importante barreira para o transporte dos fármacos
- Pequenas moléculas apolares são capazes de difundir-se
facilmente através das membranas (como os hormônios
esteroides)
- Moléculas grandes e polares: difusão passiva é ineficaz
- Proteínas transmembrana - superfamília do carreador
humano ligado a solutos (SLC) = possibilitam o transporte de
fármacos e moléculas polares através da membrana
- Podem ser específicas para um fármaco ou moléculas
endógenas relacionadas
- Proteína sofre mudança conformacional que pode ser
dependente de energia (transporte ativo) ou não (difusão
facilitada)
- O fármaco também pode ser englobado por
endocitose
Difusão através da membrana:
- Um fármaco penetrará em uma célula até que as
concentrações intra e extracelular dele sejam iguais.
- A velocidade de difusão depende:
- do gradiente de concentração do fármaco
- da espessura, da área e da permeabilidade da
membrana
- Fluxo efetivo de um fármaco através da membrana:
- aplica-se a situações ideais, onde não há fatores
complicadores (pH, gradiente iônico e de carga)
- sequestro pelo pH: depende da constante
dissociação ácida (pKa) do fármaco e do gradiente
de pH através da membrana; fármacos ácidos
fracos, como o ácido acetilsalicílico, predominam
em sua forma protônica, neutra, no ambiente
altamente ácido do estômago -> forma não
carregada pode atravessar as duplas camadas
lipídicas da mucosa gástrica, acelerando a
absorção do fármaco. No ambiente mais básico
do plasma, o fármaco adquire carga negativa,
havendo assim menor chance de sofrer difusão
retrógrada -> sequestro efetivo do fármaco
através da membrana
- pKa de um fármaco: valor de pH em que metade do
fármaco encontra-se em sua forma iônica.
Sis���� Ner���� Cen���l
- particularmente bem isolado de substâncias estranhas devido a barreira
hematoencefálica, que possui junções estreitas especializadas em impedir a
difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação para o cérebro
- Fármacos destinados a atuar no SNC devem ser suficientemente
pequenos e hidrofóbicos para atravessar com facilidade as membranas
biológicas
- também podem utilizar as proteínas transportadoras
- é possível transpor a barreira hematoencefálica utilizando infusão
intratecal do fármaco -> aplicado diretamente no líquido
cefalorraquidiano - tratamento de meningite
Ab�o�ção
- Passagem de um fármaco a partir de seu sítio de absorção para a
corrente circulatória
- às vezes o sítio de aplicação não é o mesmo do local de absorção
- Condições:
- fármaco deve ser capaz de cruzar as barreiras biológicas
- Como cruzar barreiras biológicas?
- Rota intercelular
- Rota intracelular ou transcelular
- Pode utilizar a difusão, transportadores
(difusão facilitada ou transporte ativo) e poros
aquosos
- Transportador: componente de membrana
que se conjuga com o fármaco e funciona
como carreador
- Influxo: entrada de substratos
- Efluxo: remove seus substratos da
célula
- Co-transporte
- Absortivo ou Secretório
- PepT1: transportador de peptídeo ->
influxo -> membrana apical de
células do intestino -> cefalosporina
- P-gp: glicoproteína P ->
transportador de efluxo -> expresso
constitutivamente
- Ex: doxorubicina
- Fármaco pode se difundir
através da membrana e esse
transportador leva ele pra fora
da célula
- Mecanismos especializados: endocitose
- Mais comum: difusão
- Difusão passiva: dependente de gradiente
de concentração
- Depende das propriedades físico-químicas
do fármaco e das características do sítio de
absorção
- Membrana é formada principalmente por
fosfolipídios -> predominante lipofílicas
- Fármacos lipofílicos se difundem
melhor
- Fatores que influenciam o transporte:
- Ionização
- Estado de ionização depende do
pKa do fármaco e o pH do meio
- Quando pH = pKa -> 50% na forma
ionizada, 50% na forma não ionizada
- Características do sítio de absorção (ou
administração)
- Área superficial do sítio
- Intestino -> maior sítio de
absorção
- Peso molecular
- <500g/mol -> difunde muito
facilmente pelas membranas
- Lipofilicidade
- se difundem melhor pelas
membranas biológicas
- expressa pelo logP -> quanto maior
o logP, maior a lipofilicidade
- LogP negativo: hidrofílico
- estar dissolvido em fluídos biológicos no sítio de absorção
- altamente dependente da via de administração utilizada e da
forma farmacêutica e dos excipientes
- mais rápida a dissolução = mais rápida é a absorção
- mecanismos inespecíficos de defesa (barreiras físicas e químicas da
imunidade inata) constituem barreiras para a absorção dos fármacos e
podem limitar sua chegada a certos órgãos-alvo
- biodisponibilidade: fração do fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica
- dependa da via de administração do fármaco, de sua forma
química e de certos fatores específicos do paciente (como
transportadores e enzimas gastrointestinais e hepáticos)
- A maioria dos fármacos alcança seus sítios de ação moleculares e
celulares diretamente a partir da circulação sistêmica
- administração intravenosa: injetados diretamente na circulação
sistêmica - biodisponibilidade = 1
Vi�s �� a�m����t�ação � s�u� ��n���en���
- as vias de administração são escolhidas para tirar proveito das moléculas de
transporte e de outros mecanismos que possibilitem a entrada do fármaco
nos tecidos corporais
- administração oral: nem sempre mais vantajosa
- Como escolher uma via de administração?
- Alvo
- Efeito local ou sistêmico
- local: diretamente no sítio de ação
- sistêmico: necessidade de absorção e distribuição
- Urgência do efeito - emergência
- Estabilidade do fármaco no sítio de adm e abs -> sensíveis a pH e
enzimas, por exemplo
- Efeito de primeira passagem
- Conveniência e adesão ao tratamento
- aceita pelo paciente
- Custo
- Enteral
- via oral: mais simples das vias de administração
- menor custo, maior comodidade e maior aceitação
- engolir, dissolver na boca ou permanecer em contato com a
mucosa local
- alvo:
- maioria: efeito sistêmico
- minoria: efeito local
- cavidade local ou regiões do trato
gastrointestinal
- Per oral (oral, bucal, sublingual): por boca -> fármacos devem
chegar ao estômago/intestino ou para gerar efeito local ou
absorção (efeito sistêmico)
- conveniente e seguro
- efeito mais demorado comparado a outras vias
- expõe o fármaco a ambientes ácido e básico rigorosos -> limita
a absorção
- possível fazer autoadministração, menos chances de causar
infecções
- deve permanecerestável durante sua absorção pelo
epitélio do trato gastrintestinal
- junções dificultam o transporte -> devem atravessar a
membrana tanto na superfície apical quanto basal para alcançar
o sangue
- em geral, fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as
membranas celulares de modo mais eficiente, a não suer
que a membrana contenha uma molécula carreadora que
facilite a passagem de substâncias hidrofílicas
- atravessa o epitélio -> transportados pelo sistema porta até
o fígado -> metabolismo de primeira passagem
- enzimas hepáticas podem inativar parte do fármaco
ingerido
- degradação/inativação do fármaco antes que ele
atinja a circulação sistêmica para exercer seu
efeito no alvo
- resulta em menor biodisponibilidade do
fármaco
- fígado não é o único:
- epitélio gastrointestinal também expressa
CYP450
- alguns fármacos são sujeitos à extensa
metabolização hepática:
- morfina, lidocaína, nitratos, contraceptivos
orais
- precisam de dose muito maior
- para alguns, esse efeito impede o uso oral
(nitratos, lidocaína)
- vias alternativas (parenteral, transdérmica
sublingual)
- precisa ser administrado em um quantidade que
assegure concentração efetiva na circulação sistêmica
- fármacos administrados por vias não enterais não
estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem
- Sublingual:
- efeito sistêmico rápido (emergências)
- mucosa permeável e irrigada
- área absortiva pequena -> apenas fármacos potentes são
utilizados
- comprimidos dispersíveis (nitratos para angina)
Parenteral
- introdução direta de um fármaco na circulação sistêmica,
no líquido cefalorraquidiano, em tecido vascularizado ou em
outro espaço tecidual
- velocidade de início de ação depende da velocidade do
fluxo sanguíneo para o tecido
- quanto mais vascularizado, mais rápido
- maior chance de infecção, necessita ser aplicado por um
profissional, velocidade de início mais rápida = maior chance
de um efeito tóxico
- Intramuscular:
- músculo
- absorção muito rápida
- soluções aquosas: absorção rápida
- formação de depósito e liberação sustentada:
formulações oleosas, emulsões
- irritação e dor local, risco de lesão de nervos
- Intravenosa:
- administração em dose única ou infusão
- não há absorção
- ação rápida, porém risco de reações alérgicas
- soluções aquosas, emulsões de óleo/água
- emulsões: dispersões de uma fase oleosa e
aquosa estabilizadas por tensoativos
- diâmetro de no máximo quatro micrometros
- Subcutânea:
- absorção constante, mas mais lenta que a intramuscular
- aquoso: absorção mais rápida
- oleoso: absorção lenta
- coadministração de vasoconstritores -> diminui a
taxa de absorção
- utilizado para anestésicos locais
- volume geralmente baixo
- Intradérmica
- volumes muito baixos
- testes alérgicos (fins diagnósticos e não terapêuticos)
- Via oftálmica:
- estrutura de membranas e barreiras complexas
- impede absorção -> efeito local
- baixa permeabilidade da córnea e presença da barreira
plasma-retina
- baixa área superficial
- baixo tempo de residência na superfície ocular
- 1% da dose aplicada seja disponível para o efeito
- diluída nas lágrimas
- drenado pelo ducto nasolacrimal
- excesso de líquido escorre
- Membrana mucosa
- rápida absorção, baixa incidência de infecção e conveniência na
autoadministração, evita metabolismo de primeira passagem
- epitélio sublingual, pulmonar, nasal, retal, urinário e do trato
reprodutor
- mucosas são muito vascularizadas -> possibilidade de
rápida penetração
- Via cutânea:
- Almejado: efeito local
- Transdérmica
- Objetivo: efeito sistêmico
- Extrato dérmico: maior barreira (estrato córneo)
- Fármaco para ser absorvido deve penetrar até a Derme
- Limitações:
- irritação local (adesivos)
- efeito oclusivo e cola
- poucos fármacos são ideais para essa via
- peso molecular inferior a 500g/mol
- logP entre 0 e 2,5
- Precisa ser um fármaco muito lipofílico para atravessar a
pele por difusão passiva
- ideal para fármacos que precisam ser administrados de modo
lento e contínuo por um longo período
Fatores locais, regionais e sistêmicos que afetam a absorção
- qualquer fator que reduza o gradiente de concentração no local da
administração diminui a força motriz do gradiente e pode reduzir a
quantidade de fármaco a ser distribuída para os tecidos locais
- região de alta perfusão: moléculas do fármaco que penetram nesse
compartimento são rapidamente removidas -> mantém o gradiente (força
propulsora)
- a velocidade de absorção de um fármaco influencia a concentração local da
substância (inclusive sua concentração plasmática) e o período de ação da
mesma
Dis���b�ição
- Transporte na corrente circulatória
- Passagem para o tecido
- Processo de complexação com proteínas plasmáticas é reversível, saturável
e sujeito a competição. Depende da afinidade
- Fração complexada não passa para os tecidos
- Interação medicamentosa: se dois fármacos são administrados
juntos e um tem maior afinidade por proteínas plasmáticas que o outro,
isso pode gerar uma super absorção do fármaco de menor afinidade
pelas proteínas, acarretando em efeitos tóxicos
- fármaco, após ser absorvido, precisa alcançar seu órgão ou órgãos-alvo
em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre
determinado processo fisiopatológico
- sistema circulatório (principalmente) e linfático
- na circulação sistêmica, o fármaco pode atingir qualquer órgão-alvo (exceto
cérebro e testículos)
- concentração plasmática: utilizada para monitorar os níveis terapêuticos
- órgãos e tecidos variam de acordo com sua capacidade de absorção e o
fluxo sanguíneo sistêmico que recebem -> fatores que afetam a concentração
plasmática -> determina a quantidade que precisa ser administrada
- também deve ser considerado, a fim de níveis terapêuticos, que o fármaco
pode ser capturado por tecidos não vasculares e proteínas plasmáticas
- Volume de distribuição: proporção de fármaco que se divide entre o plasma
e os compartimentos teciduais
- volume de líquido necessário para conter a quantidade total do
fármaco no organismo na mesma concentração presente no
plasma
- volume fictício que indica quão bem um fármaco se particiona
nos diferentes espaços do organismo
- quanto maior o volume de distribuição, mais um fármaco se
difunde entre os tecidos e menor será sua concentração
plasmática
- riscos de acúmulo do fármaco no organismo ->
determinar frequência de dosagem
- não deve ser confundido com o volume anatômico
-
- não se trata de volume físico
- Vd é baixo para fármacos principalmente retidos no
compartimento vascular e alto para fármacos que sofrem ampla
distribuição em músculo, tecido adiposo e outros
compartimentos não vasculares -> fármacos com distribuição
acentuada tem Vd maior que o volume de água total do corpo
- quanto maior o Vd, em geral mais alta será a dose inicial de modo
a estabelecer concentração plasmática terapêutica (maior Vd =
mais sequestramento do fármaco)
- Ligação as proteínas plasmáticas:
- albumina: maior responsável
- reduz a disponibilidade de um fármaco para difusão ou
transporte até seu órgão-alvo
Mod����em �� ��néti�� � �a t����di�âmi�� �� di��r���ição d�� �ár�a��s:
- a maioria dos fármacos presentes no compartimento intravascular
distribui-se rapidamente para outros compartimentos do corpo
- fase de distribuição: leva a uma diminuição acentuada da
concentração plasmática do fármaco pouco depois de sua
administração por injeção intravenosa
- mesmo quando o fármaco já está equilibrado em seus reservatórios, a
concentração plasmática continua caindo devido a fase de eliminação
- esse declínio acontece de modo mais lento porque o fármaco
pode se distribuir novamente dos reservatórios para o
plasma
- tecido adiposo e tecido muscular geralmente são os que
mais captam os fármacos
- compartimento altamente vascularizado: primeiro compartimento
extravascular no qual a concentração do fármaco aumenta -> fluxo
sanguíneo favorece cineticamente a entrada no fármaco nesse local
- tecido muscular e adiposo exibem maior capacidade de captaro
fármaco -> acumula maior quantidade de fármaco em velocidade mais
lenta
- fármaco sai mais rápido do compartimento altamente vascularizado,
seguido do tecido muscular e por fim o adiposo
Met����is��
- fármacos podem ser excretados inalterados ou após sofrerem metabolização
- metabólitos:
- maior hidrofilicidade
- maior capacidade de se ionizar
- menor capacidade de difusão através das membranas e
armazenamento em tecidos
- menor afinidade a proteínas plasmáticas
- menor atividade farmacológica
- fígado: contém diversidade e quantidade de enzimas metabólicas em larga
escala -> maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão
- sítio mais comum de metabolização
- pode acontecer na mitocôndria e enzimas solúveis (esterases,
amidases)
- a capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade
de fármaco que penetra nos hepatócitos
- fígado metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos
- transportadores da superfamília de carreadores humanos ligados
a solutos (CLS) possibilitam a entrada de alguns fármacos hidrofílicos
nos hepatócitos
- tornam os fármacos mais inativos ou facilitam sua eliminação ->
biotransformação
- Tipos de reações
- Fase I: funcionalização (inserção de grupamentos reativos)
- catabólicas ou não sintéticas
- oxidação, redução e hidrólise
- catalisadas por diversos tipos de enzimas - CYP450 e
enzimas solúveis como esterases
- CYP450
- Diferenciam-se pela sequência de aminoácidos,
especificidade e sensibilidade
- Número: família
- Letra: subfamília
- CYP 3 A 4
- CYP 3 A 5
- METABOLIZAM 50% DOS
FÁRMACOS QUE TEMOS NA
TERAPÊUTICA
- reações de óxidação/redução
- modificam a estrutura química do fármaco
- grupo polarizado é adicionado ou encoberto
- sistema enzimático do citocromo P450
microssomal -> via mais comum no fígado
- associadas ao retículo endoplasmático
liso
- essas reações podem ativar alguns fármacos
(pró fármacos) -> facilita a biodisponibilidade
oral
- Fase II: conjugação
- ligação entre o grupo funcional e composto endógeno
(ácido glucurônico)
- nem sempre precisa passar pela reação de fase I para
passar pela reação de fase II
- geralmente catalisadas por enzimas do retículo
endoplasmático, principalmente no fígado
- requer energia
- peptídeos (como glutationa), além de metilação e
acetilação
- Geralmente inativos
- ex de ativo: metabólito da morfina
- reações de conjugação/hidrólise
- hidrolisam um fármaco ou conjugam-no com uma
molécula grande e polar a fim de inativá-lo ou
aumentar sua solubilidade e excreção na urina ou
na bile
- também pode resultar na ativação
- Os metabólitos não são sempre inativos: o fármaco
biotransformado na fase I pode continuar ativo, podendo ser
mais potente ou menos potente que o fármaco anterior
- Pró fármaco: requer metabolização para gerar o
fármaco com atividade farmacológica
- Tem melhores propriedades farmacocinéticas
- Fatores que alteram a metabolização:
- Presença de outros fármacos e alimentos que atuam
como indutores e inibidores
- Variações interindividuais genéticas (expressão de
enzimas, polimórficas…)
- doenças que afetam a síntese de enzimas hepáticas
- idade
- Indução da metabilização
- Ciclosporina e rifampicina
- Ciclosporina é extensivamente metabolizada por
CYP3A
- Rifampicina: indutor de CYP3A
- Inibição:
- Suco de grapefruit + verapamil
- Grapefruit: inibidor de CYP3A
- Verapamil: substrato CYP3A
- redução da biotransformação do verapamil ->
aumento de seus níveis plasmáticos
- Interações e resposta clínica alterada:
- quanto mais estreita a janela terapêutica de um fármaco,
maior a chance dessa interação ser clinicamente
relevante.
- Eliminação pré-sistêmica
- Eliminação do fármaco por um ou mais tecidos antes de
sua disponibilização na circulação geral para o efeito
farmacológico
- Via oral:
- Fígado
- fração do fármaco já foi metabolizada
- Intestino
- epitélio intestinal -> algumas enzimas do
citocromo p 450 também são expressas
nas células do epitélio
Ex��eção
- Põe fim a presença do fármaco e/ou de seus metabólitos no organismo
- Pode ser excretado pelo suor, pelo leite, pela via respiratória, pelo rim e pela
bile
- as reações acima citadas aumentam a solubilidade de fármacos
hidrofílicos, de modo que eles possam ser excretados por uma via comum
final com fármacos intrinsecamente hidrofílicos
- excreção renal
- mecanismo mais comum
- baseia-se na natureza hidrofílica de um fármaco e seu metabólito
- apenas a forma livre é filtrada
- fármacos ligados a proteínas plasmáticas dificultam a sua
excreção
- excreção mais rápida: aumento do fluxo sanguíneo, aumento da taxa
de filtração glomerular, diminuição da ligação de proteínas plasmáticas
- pode ser excretado por difusão ou usar transportadores -> tira
proveito das semelhanças moleculares entre o fármaco e substâncias
de ocorrência natural, como ânions e cátions orgânicos
- reabsorção nos túbulos proximais: sequestro pelo pH ->
sequestro da forma iônica de bases fracas (liquido tubular renal é
ácido no túbulo proximal e além dele)
- Filtração glomerular
- Altamente fenestrado e permeável -> filtrados
independentemente da lipofilicidade e da carga, porém peso
molecular é importante
- Depende de ligação com proteínas plasmáticas
- Apenas a fração livre será filtrada para excreção
- Taxa de filtração glomerular
- Reabsorção tubular
- Difusão passiva
- Água reabsorvida
- Fármacos lipossolúveis: reabsorvidos
- Hidrossolúveis: excretados
- Ionização - aprisionamento iônico
- Não ionizada: melhor reabsorvidos
- pH da urina: 5.5-7.5
- Predominância da forma ionizada melhora a excreção
- Ácidos fracos serão melhor excretados na urina alcalina,
enquanto que bases fracas serão melhor excretadas na
urina ácida
- Secreção tubular
- Transportadores: processos sujeito a competição, afinidade e
saturação
- Transportadores mais comuns:
- OCT:
- influxo
- secretório
- difusão facilitada
- expresso no intestino e túbulo proximal renal
- OAT:
- influxo
- transporte ativo
- expresso túbulo proximal renal, placenta e cérebro
- excreção biliar
- alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de
membros da superfamília de transportadores do conjunto de ligação
do ATP
- ducto biliar desemboca no duodeno -> fármacos devem passar por
toda a extensão do intestino deslgado e do intestino grosso antes de
serem eliminados
- circulação êntero-hepática: são reabsorvidos no intestino delgado,
subsequentemente retidos na circulação porta e, a seguir, na
circulação sistêmica
- hormônios esteróides, agentes quimioterápicos, etc.
Parâme���s ���ma����néti���
- Farmacocinética: medida e interpretação formal das alterações temporais
na concentração de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo
- Essenciais para estabelecer um regime de dosagem
- Administração por via endovenosa não possui fase de absorção
- Evolução temporal da concentração depende dos processos de ADME e vias
de administração
- Via intravenosa não possui a fase de absorção, enquanto que a
administração oral resulta em uma curva que mostra tanto o período de
absorção quanto de excreção
- administração sublingual: mais rápida e evita metabolismo de primeira
passagem
- administração intramuscular com veículo aquoso: pico de absorção mais
rápida que a administração oral
- veículos oleosos retardam a absorção
azul: intravenosa
preto: sublingual
vermelho: intramuscular com veículo aquoso
verde: oral
- Curva de concentração plasmática x tempo
- permite determinar a posologia
- monitoramento clínico e personalização da dose de fármacos que
apresentam estreita janela terapêutica e maior variabilidade
interindividual
- ciclosporina
- Características farmacocinéticas
- Concentração plasmática máxima (Cmáx)
- Ocorre no Tmáx (tempo para obtenção do Cmáx)
- Níveis plasmáticos obtidos são suficientes para níveis
farmacológicos ou se níveis tóxicos podem ser atingidos
- Janela terapêutica: concentração entre a concentração
máxima tolerada (segura) e a concentração efetiva
mínima
- Quanto mais larga, maior a segurança- Tempo para obter concentração plasmática máxima
- Biodisponibilidade: área sob a curva (AUC)
- Biodisponibilidade: fração do fármaco absorvida e disponível para
exercer o efeito farmacológico
- área sob a curva
- extensão e velocidade da absorção
- biodisponibilidade absoluta: fração da dose administrada absorvida
na circulação; comparação de uma formulação/via de administração
teste com a padrão (iv = intravenosa) -> intravenosa é padrão porque
não tem absorção (100% na circulação sistêmica)
- F = AUC (área sob a curva) teste / AUC padrão (iv)
- varia entre 0 e 1 -> quanto mais próxima de 1, a via promove
uma biodisponibilidade melhor
- Bioequivalência:
- comparação da biodisponibilidade de diferentes
formulações, lotes diferentes do mesmo produto ou
produtos similares de fabricantes diferentes
- Referência - forma farmacêutica padrão
- produtos comparados devem ter a mesma dose, forma
farmacêutica e via de administração
- Dois produtos são considerados bioequivalentes se:
- Mesmo Cmax e mesma biodisponibilidade
- medicamento genérico -> bioequivalente a uma
forma farmacêutica considerada padrão
- Volume de distribuição: volume de fluido corporal necessário para diluir o
fármaco na mesma concentração que ele se encontra no sangue
- parâmetro aparente
- volume fictício que indica quão bem um fármaco se particiona nos
diferentes tecidos
- quanto maior, menor a concentração plasmática
- muito alto acúmulo do fármaco no organismo
- necessário para determinar a frequência de dosagem
- propensão do fármaco de ficar no plasma ou ser distribuido nos
tecidos
- depende:
- características ácido/base:
- base: maior afinidade a fosfolipídios aniônicos das
membranas -> maior volume de distribuição
- ácido: maior afinidade a albumina -> menor volume de
distribuição
- lipofilicidade:
- quanto mais lipofílico, mais se difunde de maior o Vd
- muito lipofílico: preso na gordura
- fármacos retidos no compartimento intracelular (como ocorre
com a cloroquina) tem um volume de distribuição muito alto
- modelo de um compartimento
- vd (l) = dose administrada / C0 (concentração plasmática no
tempo zero)
- Meia vida: tempo necessário para que a concentração plasmática de um
fármaco caia pela metade
- 5 tempos de meia vida para que o fármaco atinja seu estado de
equilíbrio e 5 meias vidas para que ele seja completamente eliminado
- t1/2 = 0.693 x Vd(l)/Clearance
- quanto mais distribuído, maior o tempo de eliminação
- Depuração: volume de sangue do qual o fármaco é removido por unidade do
tempo
- eficiência de eliminação de um fármaco do organismo
- Cl = 0.693 x Vdl / t1/2
- Clearance total: hepático + outras vias
- Inversamente proporcional ao tempo de meia vida
- Saber quanto do fármaco é removido ao longo do tempo permite o
cálculo da dosagem
Dep���ção
- parâmetro farmacocinético que limita de modo mais significativo o
tempo de ação do medicamento nos alvos moleculares, celulares e
orgânicos
- taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação a concentração
plasmática dele
- taxa do fármaco da qual o plasma teria de ser depurado para justificar a
cinética da mudança observada na quantidade total do fármaco no corpo
- partindo do princípio que todo fármaco no corpo está presente na
mesma concentração que a do plasma
- expressa em unidades de volume/tempo
- metabolismo e a excreção são expressos na forma de taxas
Depuração total = Depuração renal + Depuração hepática + Depuração outro
Cinéti�� �� Met����is�� � �a Ex���ção
- A taxa de metabolismo e excreção de um fármaco por um órgão é
limitada pela taxa de fluxo sanguíneo deste órgão
- Cinética de primeira ordem: quantidade de fármaco metabolizada
ou excretada em certa unidade de tempo é diretamente
proporcional à concentração do fármaco na circulação sistêmica
nesse exato momento
- Os aumentos na concentração plasmática de um fármaco são
contrabalançados por aumentos na taxa de metabolismo e
excreção
- Cinética de Saturação: mecanismos de depuração tornam-se saturados na
concentração terapêutica da substância ou em concentração próxima a ela
- a taxa de depuração não consegue aumentar com concentrações
plasmáticas crescentes da substância
- pode causar efeitos tóxicos
- Razão de extração: grau de contribuição de um órgão para a depuração de
um fármaco
- compara os níveis do fármaco no plasma imediatamente antes de sua
entrada e logo após sua saída do órgão
- órgão que contribui substancialmente para a depuração de
fármacos tenha razão de extração maior (mais próxima de 1) do que
um órgão que não participa de maneira significativa na depuração de
fármacos (mais próxima de zero)
Me�� �id�
- tempo durante o qual sua concentração no plasma diminui para metade
de seu valor original
- torna possível calcular a frequência de doses necessária para manter a
concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica
-
- todos os fatores que afetam o volume de distribuição e a depuração de
um fármaco também afetam a meia-vida deste
- Fatores que alteram a meia vida
- menor massa muscular = menor volume de distribuição -> menor meia
vida
- enzimas P450 específicas são induzidas por alguns fármacos e
inibidas por outros
- insuficiêcia hepática, cardíaca e renal podem, não necessariamente
em conjunto, levar à redução da capacidade de inativação ou
eliminação de um fármaco, aumentando, assim, sua meia vida de
eliminação
Dos���� te���êut��� e ��t���al� ���re ����s
- Esquema posológico
- fármaco de alta absorção necessita de uma menor dose
- fármaco de alto volume de distribuição necessita de uma dose mais
alta
- a taxa de eliminação dita a frequência de doses necessária para
manter níveis plasmáticos terapêuticos do fármaco
- a dosagem terapêutica de um fármaco procura manter seu
pico plasmático abaixo da concentração tóxica e a
concentração mínima acima de seu nível minimamente
efeito
- O estado de equilíbrio dinâmico é alcançado quando as taxas Kinterna
(taxa de entrada do fármaco no corpo) e Kexterna (taxa de eliminação
do fármaco) são iguais
- Kinterna é constante
- A abordagem para o estado de equilíbrio dinâmico é governada
pela Kexterna (taxa combinada de todos os mecanismos de
depuração de fármacos)
Dos� �� a��q�e
- doses iniciais aplicadas para compensar sua distribuição nos tecidos
- utilizado para se obter níveis terapêuticos com apenas uma ou duas doses
Dos� �� �an����ção
- após serem atingidas concentrações em equilíbrio dinâmico no plasma
e nos tecidos, as doses subsequentes só precisam repor a quantidade
de substância perdida por metabolismo e excreção
- A velocidade de administração da dose de manutenção de uma substância
depende da eliminação deste
- Dose de manutenção = Depuração x C(estado de equiíbrio)