Câncer e Quimioterapia

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ANTINEOPLÁSICO 
 
Oncogene → Receptores de fatores de crescimento, proteínas RAS 
Supressores tumorais → p53, proteínas apoptóticas 
Mecanismo de resistência a fármacos → Aumento de bombas de efluxo 
Bloqueio da fase S do ciclo celular → Afeta síntese do DNA 
Inibição da topoisomerase → Induz quebra nas fitas do DNA 
Bloqueio das tubulinas → Inibição do fuso mitótico (separação das células filhas) 
 
CÂNCER 
Nem todo tumor é um câncer!!! 
Tumor → aumento de volume 
Neoplasia → “novo crescimento”, ↑ número células 
 
Neoplasias benignas: nome do tecido + sufixo oma 
➔ Assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados 
➔ Tendem a apresentar um crescimento lento 
➔ São bem delimitados 
➔ Permanecem localizados no sítio de origem 
 
Neoplasias malignas (câncer): 
➔ São pouco diferenciados ou completamente indiferenciados (anaplásicos) 
➔ Geralmente crescem mais rápido 
➔ Invadem tecidos normais adjacentes 
➔ Formam metástases 
Carcinoma: derivam de células epiteliais 
Adenocarcinoma: derivam do epitélio glandular 
Sarcoma: derivam dos tecidos mesenquimais 
Leucemias e linfomas 
 
Câncer é uma doença relacionada com mudanças na dinâmica do genoma 
- Mutações gênicas e cromossômicas 
- Mecanismos epigenéticos 
 
Genes críticos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de oncogenes: 
➔ Fatores de crescimento 
➔ Proteínas quinase citoplasmáticas 
➔ Fatores de transição 
➔ Ciclinas de CdKs 
➔ Receptores para fatores de crescimento 
 
Induz a morte da célula por apoptose. 
Para ter uma massa tumoral é preciso de mutações diferentes e alvos diferentes. 
 
Características do câncer: 
➔ Autonomia na proliferação celular (não precisa mais de um auto ligante) 
➔ Invasão dos tecidos e metástase 
➔ Angiogênese sustentada 
➔ Evasão do sistema de vigilância imunológica 
➔ Reprogramação metabólica (célula faz reprogramação, tem diferentes vias em 
um ambiente que tem PH baixo 
➔ Instabilidade genômica (consegue acumular mutações e passar para células 
filhas e criar novas mutações) 
➔ Escape dos sinais supressores de crescimento 
➔ Sobrevivência ao estresse celular e danos ao DNA 
➔ Potencial replicativo ilimitado 
➔ Resistência a apoptose 
 
Tratamentos: Cirurgia, Radioterapia, Quimioterapia, Terapia hormonal, Terapias alvo-
molecular, Imunoterapia 
 
QUIMIOTERAPIA 
1. Primária 
Câncer avançado, metastático, sem tratamentos locais alternativos 
Objetivos: ↓ progressão do tumor, ↑ sobrevida 
Passíveis de cura: 
Adultos: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, Leucemia mieloide aguda (LMA), câncer 
de testículo 
Crianças: Leucemia linfoblástica aguda (LLA), Linfoma de Burkitt, tumor de Wilms 
Cura: 5 anos sem progressão da doença 
 
2. Neoadjuvante 
Câncer localizado 
Mais frequente nos tumores de: mama, pulmão de células não pequenas, laringe, 
esôfago, bexiga, anal 
Administrada antes da cirurgia, com radioterapia (concomitantemente ou de modo 
sequencial): 
✓ Redução do tamanho do tumor (facilitar ressecção) 
✓ Preservação de órgão vitais 
 
3. Adjuvante 
Câncer localmente avançado 
Administrada após a cirurgia: 
✓ Reduzir recidiva local e sistêmica 
✓ Prolongar sobrevida sem doença e sobrevida global 
Mais frequente nos tumores de: mama, pulmão de células não pequenas, gástrico, 
sarcoma osteogênico 
Adjuvantes: Quimioterapia, Radioterapia, Terapia hormonal, Imunoterapia, Terapia alvo 
molecular 
 
Cinética do ciclo celular e resposta aos quimioterápicos: 
• Cinética de crescimento tumoral não é exponencial e reduz com o tempo 
• Fármacos citotóxicos - cinética de destruição logarítmica (log kill) 
• Quanto menor o tumor, maior a proporção de células eliminadas com uma determinada 
dose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Diagnóstico precoce, melhor prognóstico 
• Vários ciclos 
• Doses, intervalos entre os ciclos e fármacos utilizados devem ser ajustados conforme 
a cinética celular 
 
POLIQUIMIOTERAPIA 
Destruir o máximo de células, em diferentes fases do ciclo celular, dentro de uma faixa 
tolerável de toxicidade → Combinar fármacos com diferentes perfis de toxicidade 
Retardar o surgimento da resistência aos agentes individuais 
Intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto possível, para recuperar tecidos normais 
(sobretudo medula óssea) e impedir novo crescimento tumoral 
 
Limitações: 
• Fármacos citotóxicos só atingem um aspecto da biologia tumoral 
• Toxicidade sobre células normais que se dividem rapidamente: 
➔ Mielossupressão - fator de estimulação de colônia de granulócitos e 
eritropoietina 
➔ Dano ao epitélio gastrointestinal 
➔ Náuseas e vômitos graves - profilaxia antiemética 
➔ Perda de pelos/cabelos (alopecia) 
➔ Comprometimento da cicatrização 
➔ Depressão do crescimento em crianças 
➔ Esterilidade 
➔ Teratogenicidade 
➔ Carcinogenicidade: muitos fármacos citotóxicos são mutagênicos 
• Doses dos quimioterápicos devem ser ajustadas de acordo com o peso do paciente, 
superfície corporal, função renal, função hepática ou monitoramento de níveis 
plasmáticos 
 
Resistência: 
Primária → Relacionada a aquisição de mutações ou presença de células troncos 
Adquirida → Após a exposição de alguns agentes antineoplásicos, onde alguns 
sobrevivem e a célula volta a crescer 
 
Mecanismo de resistência: 
- Aumento do efluxo dos fármacos (↑ na expressão gene MDR = ↑ expressão da 
glicoproteína P) 
- Desregulação das proteínas apoptóticas 
- Ativação insuficiente do fármaco (fluoracil) 
- Aumento na inativação (citarabina) 
- Maior concentração da enzima-alvo (metotrexato) 
- Maior utilização de vias metabólicas alternativas (antimetabólitos) 
- Aumento no reparo no DNA (agentes alquilantes) 
- Mutações nos alvos, como no gene abl (imatinibe) 
- Mutações em diversos genes (ex: família Bcl-2, p53, telomerase) 
 
Quimioterápicos - Agentes citotóxicos 
Mecanismos gerais de ação: 
1. Formam complexos com o DNA, impedindo sua replicação 
Agentes Alquilantes 
Compostos de platina 
2. Bloqueiam as vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA Antimetabólitos 
3. Antimitóticos e Inibidores da topoisomerase 
Derivados de plantas: Alcaloides da vinca, Taxanos, Etoposídeo, Campotecina 
4. Bloqueiam a divisão celular e síntese de RNA = Antibióticos antitumorais 
 
Tumores com alta taxa de proliferação são mais suscetíveis a tratamentos com agentes 
citotóxicos ciclo-específicos 
Alguns fármacos ciclo-inespecíficos também são ativos em tumores de crescimento 
lento 
 
CICLO INESPECÍFICO: 
1. Agentes Alquilantes 
Dacarbazina (é um pró-fármaco) 
Mostardas nitrogenadas - Ciclofosfamida, Ifosfamida 
Nitrosureias - Lomustina 
Mecanismo de ação: Formação de ligações covalentes com grupos nucleofílicos 
(amina, hidroxila) de constituintes celulares, principalmente o DNA 
Bloqueio da replicação do DNA 
Incapacidade de reparo do dano → apoptose 
 
Nitrosureias atravessam barreira hematoencefálica: 
- Usadas em tumores do cérebro e das meninges 
- Efeito cumulativo depressor grave sobre a medula óssea 
 
Efeitos GI: 
➔ Emese aguda → Antieméticos são obrigatoriamente indicados (ondansetrona), 
➔ Ulceração oral, Desnudação intestinal 
Mielossupressão: Trombocitopenia, Anemia, Neutropenia, Leucopenia 
➔ É obrigatório o uso de fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) 
➔ Em caso de suspeita de infecções oportunistas: antibióticos profiláticos 
➔ Em caso de trombocitopenia e/ou anemia é necessária a transfusão de sangue 
Imunossupressão humoral e celular: Útil em doenças autoimunes (AR, Síndrome 
nefrótica) e transplantes 
Infecções oportunistas: Alopecia, Depressão da gametogênese (sobretudo nos 
homens), Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda, 
Neurotoxicidade 
Convulsões, coma 
 
2. Compostos de platina 
Cisplatina 
Carboplatina 
Mecanismo de ação: Análogo aos dos agentes alquilantes 
Formação de ligações covalentesintra e entre as fitas do DNA 
Bloqueio da replicação do DNA 
Incapacidade de reparo do dano → apoptose 
➔ Cisplatina - baixa mielotoxicidade, altamente nefrotóxica e causa vômitos muito 
graves 
➔ Carboplatina - derivado da cisplatina, com menor toxicidade (nefro, neuro e 
ototoxicidade), náuseas e vômitos - embora seja mais mielotóxica 
 
3. Antibióticos citotóxicos 
Antraciclinas: Doxorrubicina e Daunorrubicina 
Os antibióticos antraciclínicos, isolados de Streptomyces peucetius var. caesius, estão 
entre os fármacos antineoplásicos citotóxicos mais amplamente usados 
Mecanismos de ação: 
Intercalação com o DNA e estabilização do complexo DNA-topoisomerase II → bloqueio 
da síntese do DNA e RNA 
Produção de radicais livres de semiquinona e radicais livres de oxigênio 
Além dos efeitos adversos gerais, o efeito adverso mais grave é a cardiotoxicidade 
dosedependente e irreversível, resultante da geração de radicais livres e da peroxidação 
de lipídeos. 
 
CICLO ESPECÍFICO: 
1. Antimetabólitos - inibem fase S 
Antagonistas de folato: Metrotexato 
Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil 
Análogos de purina: Mercaptopurina 
Atuam na fase S → afetam as vias da síntese do DNA 
 
Metrotexano: Análogo do ácido fólico 
Mecanismo de ação: Inibe a Di-hidrofolato redutase → Inibição da síntese de purinas, 
timidina e dos aminoácidos metionina e serina timidina → Inibição da síntese de DNA, 
RNA e proteínas-chaves. 
 
5-fluoracil 
Mecanismo de ação: Fluoracila (ou 5-fluoracil) é uma análogo da uracila que é: 
- Convertida em um nucleotídeo falso, o FdUMP (monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina), 
que se liga à timidilato-sintase → inibição da síntese de timidina → inibição da síntese 
de DNA 
- Convertida em FUTP (5-fluoruridina-5′-trifosfato), que é então incorporado ao RNA → 
interfere na síntese de proteínas 
- Convertida em FdUTP (5-fluorodesoxiuridina-5′- trifosfato), que pode ser incorporado 
no DNA → quebras e erros no pareamento 
Mercaptopurina: Análogo de tiopurina 
Mecanismo de ação: É convertida em monofosfato nucleotídeo ácido 6-tioinosínico 
(TIMP, falso nucleotídeo) → inibição de várias enzimas envolvidas na síntese das 
purinas 
A forma monofosfato é metabolizada à forma trifosfato, que pode ser então incorporada 
ao RNA e ao DNA → quebras e erros no pareamento 
 
2. Inibidores da topoisomerase II - inibem fases S/G2 
Etoposídeo: Inibe topoisomerase II → quebra das fitas do DNA → parada no 
ciclo nas fases S e G2 → apoptose Usos: câncer de pulmão, linfomas, câncer 
gástrico 
Enzima que reduzem o estresse torcional no DNA durante a replicação 
 
3. Antibióticos citotóxicos - inibem fase G2/M 
Bleomicina: são antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal → geração de 
radicais superóxido e/ou hidroxila → fragmentação do DNA 
Atuam nas fases G2/M 
Vantagem: mielossupressão leve 
Efeito mais grave: fibrose pulmonar 
 
4. Antimitóticos - inibem fase M 
Alcaloides da vinca: Vincristina, Vimblastina 
Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel 
 
Alcaloides de Vinca: Se ligam a tubulina, impedindo a polimerização dos microtúbulos 
→ inibem formação do fuso mitótico 
• Inibem outras atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular, como 
a fagocitose de leucócitos e a quimiotaxia, bem como o transporte axonal em neurônios 
→ neurotoxicidade 
Vincristina: tem atividade mielossupressora muito leve, mas é neurotóxico e 
comumente causa parestesias (alterações sensoriais) 
Vimblastina é menos neurotóxica, mas causa leucopenia 
 
Taxanos: Estabilizam os microtúbulos na forma polimerizada → apoptose 
Efeitos adversos que podem ser graves: mielossupressão e neurotoxicidade cumulativa