Invasão e Metástase - Patologia (Robbins & Cotran e Porth)

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METÁSTASE 
Referência: Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 9ª Ed, 2016 
 PORTH, C. M.; GROSSMAN, S. C. Fisiopatologia. 9ª Ed., 2016. 
INVASÃO E METÁSTASE 
Neoplasias metastáticas retêm com frequência muitas características da neoplasia 
primária: sendo, as vezes, possível determinar o local primário da neoplasia a partir das 
características celulares da neoplasia metastática 
Existem evidências crescentes do papel significativo do ecossistema da célula 
cancerosa – matriz extracelular, às células neurais, aos leucócitos, às células endoteliais, 
aos adipócitos, aos fibroblastos e aos macrófagos – em possibilitar que células 
cancerígenas estabeleçam locais de metástase. 
Células neoplásicas capazes de metástase secretam enzimas que degradam a MEC 
circundante, ajudando a ganhar acesso a um vaso sanguíneo 
 
Na circulação: 
• As células neoplásicas ficam vulneráveis à destruição por células do sistema 
imune: algumas conseguem proteção contra as células antineoplásicas por agregação 
e aderência a componentes do sangue circulante (em especial, plaquetas) para formar 
êmbolos neoplásicos. 
Aderem-se ao vaso por meio de vários fatores 
de ligação da superfície celular: como 
receptores de laminina que facilitam sua fixação 
à laminina na membrana basal 
Fixadas: as células neoplásicas secretam enzimas 
proteolíticas (Ex: colagenase tipo IV), que 
degradam a membrana basal e facilitam sua 
migração através da membrana capilar até a área 
intersticial → assim estabelecem o crescimento 
de uma neoplasia secundária. 
No tecido distante: o processo de 
desenvolvimento da neoplasia metastática 
depende do estabelecimento de vasos sanguíneos 
e fatores de crescimento específicos que 
promovem a proliferação das células neoplásicas. 
Essas células, bem como outras nesse 
microambiente, secretam fatores que possibilitam 
o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos no 
interior da neoplasia (angiogênese) 
 
Invasão da MEC 
A organização estrutural e função dos tecidos normais são determinadas pela interação 
entre as células e a MEC. 
• MEC 
 Dois tipos → Membrana Basal (MB) e Tecido Conjuntivo (TC) intersticial 
 Composição: colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos 
 
Um carcinoma deve primeiro romper a membrana basal subjacente, atravessar o TC 
intersticial e ter acesso à circulação através da penetração na membrana basal vascular. 
• O processo é ao contrário quando o êmbolo de células extravasa em um sítio distante 
 
1. “Relaxamento” das interações célula tumoral-célula tumoral: A dissociação das 
células entre si é um resultado das alterações nas moléculas de adesão intercelulares. 
 As células epiteliais são fortemente grudadas entre si e à MEC. As interações 
celulares são mediadas pela família das caderinas. 
 As E-caderinas medeiam a adesão célula-célula normal, servindo para manter a 
união e transmitir sinais. 
 Em diversos tumores epiteliais sua função é perdida (adenoc. de mama, cólon, 
estomago) 
 
2. Degradação da MEC (degradação da MB e do TC intersticial) 
 As células tumorais secretam enzimas proteolíticas, ou induzem as células 
estromáticas (ex: fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases 
(metaloproteinases [MMP], catepsina D) 
 As MMPS degradam a MEC para permitir seu remodelamento 
 Produtos de clivagem do colágeno e dos proteoglicanos possuem efeitos 
quimiotáticos, angiogênicos e promotores do crescimento. 
➢ EX: MMP9 é uma gelatinase que cliva o colágeno tipo IV da membrana 
basal epitelial e vascular e estimula a liberação de VEGF 
➢ Tumores benignos mostram pouca atividade da colagenase tipo IV, 
diferente dos malignos que a superexpressam. 
 + Expressão de MMP e proteases / – Expressão de inibidores de MMP → 
equilíbrio pro sentido da degradação tecidual. 
 
3. Ligação a novos componentes da MEC: alterações na ligação das células tumorais 
a proteínas da MEC. 
 Células epiteliais normais possuem integrinas para a membrana basal e para o 
colágeno, ajudando a manter as células em estado quiescente, diferenciado. 
 A perda de adesão das células normais leva à indução da apoptose (fato que não 
ocorre com as células tumorais) 
 A própria matriz se modifica de maneira a promover a invasão e a metástase 
➢ EX: MMP2/9 cliva as proteínas de MB, colágeno IV e laminina, gerando 
novos sítios que se ligam a receptores nas células tumorais e estimulam a 
migração. 
4. Migração e invasão das células tumorais: locomoção através da MB 
 Envolve família de receptores e proteínas de sinalização que se encontram no 
citoesqueleto de actina 
 As células devem se ligar à matriz na extremidade de avanço, soltar-se da matriz 
na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina para seguir adiante 
 Tais movimentos são estimulados por citocinas produzidas pelas células tumorais 
 Produtos da clivagem da MEC (colágeno, laminina, IGF I/II) possuem atividade 
quimiotática para as células tumorais 
 As células da MEC e do estroma que cercam as células tumorais não são uma 
simples barreira a ser atravessada pelas células tumorais. 
➢ Constituem um ambiente variado em que a sinalização recíproca entre as 
células tumorais e as células do estroma podem ou promover ou evitar a 
tumorigênese e/ou a progressão tumoral. 
 
 
 
Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais 
Na circulação as células tumorais ficam vulneráveis à destruição por alguns fatores: 
• Estresse mecânico por cisalhamento 
• Apoptose estimulada pela perda de adesão (anoikis) 
• Defesa imune inata e adaptativa 
 
Na circulação 
• As células tumorais tendem a 
agregar-se formando massas: 
homotípicas (entre si) e heterotípicas 
(entre elas e as plaquetas) 
 Esse agregado aumenta a sobrevida da célula tumoral 
 As células tumorais podem se ligar e ativar fatores de coagulação → êmbolos 
 
• Adesão dos êmbolos ao endotélio: moléculas de adesão já citadas e enzimas 
proteolíticas atuam novamente aqui 
 Molécula de adesão CD44 (expressa em Linfócitos T normais; usada por esses 
para migrar através de locais nos tecidos linfoides): tumores sólidos expressam 
CD44 com frequência, favorecendo sua disseminação nos linfonodos e outros 
locais 
 
• O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares para formar 
depósitos secundários relaciona-se com: 
1. À localização anatômica e à drenagem vascular do tumor primário, 
2. Tropismo de certos tumores para tecidos específicos 
 
• A maioria das metástases ocorre no primeiro leito capilar disponível para o 
tumor. Mas isso não explica totalmente a distribuição das metástases. 
 EX: carcinoma prostático se dissemina preferencialmente para o osso; 
carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro; 
neuroblastomas se disseminam para o fígado e para os ossos; 
 
• Esse tropismo por um órgão em específico pode estar relacionado com: 
 Células tumorais podem ter moléculas de adesão cujos ligantes são expressos 
preferencialmente nas células endoteliais do órgão-alvo. 
 Quimiocinas determinam essa metástase específica. 
➢ EX: células cancerígenas da mama expressam os receptores de quimiocina 
CXCR4 e CCR7 
 O tecido-alvo pode ser um ambiente não permissivo para crescimento tumoral 
➢ EX: apesar de serem bem vascularizados, o músculo esquelético e o baço 
raramente são locais onde há metástases. 
 
Apesar da capacidade das células tumorais de escaparem do seu local de origem, elas são 
bastantes ineficientes em colonizar órgãos distantes. Dessa forma, mesmo quando as 
metástases estão estabelecidas, elas podem crescer apenas até tamanhos pequenos e 
clinicamente insignificantes 
 
 
 
Genética Molecular do Desenvolvimento de Metástases 
Diversas teorias foram propostas para explicar como o fenótipo metastático surge. 
• Modelo de evolução clonal: sugere que, à medida que as mutações se acumulam nas 
células cancerígenas geneticamenteinstáveis e o tumor se torna, um raro subconjunto 
de subclones de células tumorais adquire um padrão de expressão gênica, o qual é 
permissivo para todas as etapas envolvidas na metástase. 
 
 
 
 
• “Assinatura metastática”: Um subconjunto de cânceres de mama possui uma 
assinatura da expressão gênica metastática similar à encontrada nas metástases, apesar 
de não haver evidência clínica de metástase aparente. Acredita-se que nesses tumores 
com uma “assinatura metastática”, a maioria das células desenvolve uma predileção 
para a disseminação metastática durante os estágios precoces da carcinogênese 
 
 
 
• Acúmulo de mutação + assinatura metastática: a assinatura metastática é 
necessária, mas não suficiente para a metástase, e acontece que mutações adicionais 
são necessárias para que a metástase ocorra. 
 
 
• Propriedades intrínsecas + microambiente: há evidências da capacidade da 
metástase de envolver não apenas propriedades intrínsecas às células cancerígenas, 
mas também as características de seu microambiente, tais como os componentes do 
estroma, a presença de células imune infiltrantes e a angiogênese 
 
 
 
• Questionamentos 
➢ Há genes cuja principal ou única contribuição para a tumorigênese é o 
controle das metástases? Se formas alteradas de certos genes promovem ou 
suprimem o fenótipo metastático, sua detecção em um tumor primário teria tanto 
implicações prognósticas quanto terapêuticas. Como a metástase trata-se de um 
fenômeno complexo que envolve várias etapas e vias, acredita-se que sejam 
extremamente raros os “oncogenes da metástase” ou “supressores metastáticos”