anatomia patológica - metastase

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Anato pato - Progressão neoplásica prof Regiane – 07/08/2021 
Metástase 
Capacidade de uma célula neoplásica maligna de se destacar do seu sítio de origem, 
segui uma via de disseminação e atingir sítios distantes daquele de origem e 
desenvolver novo foco de neoplasia 
Do tumor primário saem céls neoplásicas malignas, encontram uma via de 
disseminação, se alojam em um novo lugar à tumor secundário 
Invasão tumoral: céls malignas atingem os tecidos adjacentes 
Metástase: céls tumorais atingem outras regiões anatomicamente diferentes. 
Disseminação por contiguidade: 
Continuação das céls neoplásicas malignas. 
Ex: neoplasia no esôfago pode ter continuidade para o epitélio do estomago. 
Não é considerado metástase porque não ocorre por via linfática, nem hematogênica 
e nem por cavidade. 
É apenas o crescimento contínuo do tumor. 
Endometriose: crescimento anormal do endométrio uterino. Pode atingir outras 
regiões da cavidade pélvica, causando aderência das alças intestinais na parede do 
abdome. 
Metástase por via linfática 
Via preferencial de disseminação inicial de carcinomas metastáticos 
Segue, regularmente, o padrão de drenagem das cadeias linfáticas locorregionais do 
tumor primário 
Linfonodo sentinela – primeiro linfonodo de drenagem da região do tumor primário. 
Céls tumorais chegam aos linfonodos sentinelas pela linfa. Deixa o linfonodo 
grande, duro e imóvel. 
Biopsia de linfonodo sentinela vê se as céls estão agrupadas e presas nesse linfonodo 
ou se já disseminou. 
Adenocarcinoma de glândula mamária faz via linfática de disseminação para axila. 
Linfonodo não é gânglio, tem linfócitos. 
Gânglio é acúmulo de neurônio no SN periférico. 
 embolização dentro de um capilar linfático 
 metástase linfática – seio 
subcapsular – linfonodos pequenos interpostos nos vasos linfáticos 
 Cápsula de tecido conjuntivo 
 Seio subcapsular – trabéculas, vasos que recebem a linfa adjacente, esse 
vasos expandem para dentro das cápsulas, que envolvem os linfonodos. 
Aglomerados de céls, parte cortical tem linfócitos B. 
Metástase por via hematogênica 
 
Sarcomas metastáticos tem preferência por via hematogênica. 
Como é mesenquimal = tecido conjuntivo (bem vascularizado), já tem contato com 
vasos sanguíneos próprios. Também é possível para evadir do sistema imune. 
 disseminação hematogênica 
Embolia hematogênica – preferencial de sarcomas metastáticos 
 
 
 
 
 
Metástase por implantes cavitarias ou por semeadura 
 carcinoma de mama com 
metástase no pulmão – disseminação em cavidades, por semeadura 
Disseminação no peritônio: semeadura de câncer de ovário 
Entram no líquido e se fixam na cavidade. Células flutuantes se unem e recobre a 
cavidade. 
Transelômica = cavidades 
Principais tumores de disseminação por semeadura 
No peritônio, origem de câncer de ovário 
Ex: peritônio, torácica. 
Generalidades 
90% da mortalidade dos pacientes com câncer, por metástase 
70% dos pacientes com tumor invasivo apresentam metástase oculta ao Dx 
Células tumorais atingem a circulação sanguínea todos os dias, porém somente uma 
pequena parte de céls adquire o potencial metastático (1:10000) 
Pacientes podem apresentar céls tumorais na corrente sanguínea sem apresentar 
metástase. 
Como as células tumorais saem do tumor primário e geram tumores em outros 
órgãos? 
População tumoral é bem diversificada, tem céls mais agressivas que outras. 
Saída dessas céls são pelas vias de disseminação; linfática, Transelômica e 
hematopoiética. 
Mecanismos de metástase – cascata de metástase 
Ativação da cascata de metástase: na massa tumoral, mediada por céls 
metastáticas da população tumoral primária. 
Massa tumoral com céls heterogênicas invade os tecidos adjacentes por células que 
se desprenderam da massa tumoral 
à formação do microambiente tumoral, possui: macrófagos, fibroblastos e as céls 
do tumor 
Células que desprendem não tem microambiente, sai só as células 
Processo de intravasamento: células que invadiram os tecidos adjacentes, entram no 
vaso 
Ocorre degradação da matriz extracelular para essas células entrarem nos vasos à 
 à Invasão no estroma (tecido conjuntivo em volta dos vasos) 
Perda da adesão célula-célula 
Degradação da membrana basal 
Degradação da matriz extracelular 
 
Ocorre por ação das metaloproteinases (colagenases, gelatinases e estromelisinas) 
Há um processo inflamatório no processo de intravasamento. 
Dois tipos de invasão: 
 
Invasão em conjunto: céls tumorais invadem o vaso junto a céls do redor. Logo, céls 
do estroma entram no vaso 
Invasão solitária: apenas a célula tumoral invade 
Sequência: 
Massa tumoral com microambiente à Deslocamento de céls tumorais à invasão no 
tecido adjacente (membrana basal + tec conjuntivo) à disseminação à 
ancoragem (lig de céls tumorais em céls endoteliais) à extravasamento das céls 
para o estroma 
O próprio microambiente da massa tumoral é o estímulo para extravasar a um 
tecido. 
Transição epitélio-mesenquima (segundo tipo de invasão) 
Para ocorrer a invasão das céls tumorais, ocorre uma mudança do fenótipo das 
células do estroma = transição epitélio-mesenquimal 
 
Mudança de fenótipo leva a: 
- Dissociação das junções oclusivas e aderentes 
- Reorganização do citoesqueleto 
- Capacidade de migrar e invadir o estroma adjacente 
Proteínas normais das MEC de junção aderente são dissolvidas: 
- E-caderina, claudina, ocludinas, citoqueratinas à N-caderina, fibronectina, 
vimentina, colágeno I/III 
TIMPs podem inibir o extravasamento das céls tumorais por inibir a 
metaloproteinases. 
Ligação das céls tumorais nos sítios de ligações 
Transição de um fenótipo mais estático para um mais dinâmico 
Esse tipo de invasão por transição de epitélio é umas forma de metástase comum na 
disseminação transelômica (por cavidade). 
Células tumorais metastáticas dentro do vaso: 
Adesão no endotélio vascular à aumento de permeabilidade. 
Células metastática pode crescer intravascular e/ou extravasar do vaso e atingir 
outro tecido 
Células tumorais saem da corrente sanguínea e atinge outros tecidos 
 
Crescimento intraluminal 
Formação de micro colônias 
Durante a viagem pela circulação sanguínea ou linfática, as céls tumorais 
metastáticas podem: 
Sobreviver a perda de adesão ao substrato sólido 
Sobreviver a turbulência da circulação 
Escapar do ataque gerado pelo sistema imune 
Tumor secundário em outro tecido 
1. Angiogênse para suprir o tumor no novo tecido 
 
Angiogênse estimulada pela massa tumoral secundária 
Teorias sobre a metastatização 
Teoria anatômica / mecânica 
Células tumorais são retidas sem especificidade no primeiro órgão que encontram 
pela circulação 
Frequência de aparecimento das metástases é um processo dependente da 
sequência do fluxo sanguíneo 
Ex: tumor de reto colo sigmoide tem metástase para o fígado. Circulação porta 
recebe drenagem venosa do intestino 
Teoria semente e solo 
Células tumorais precisam de órgãos que ofereçam as condições necessárias para 
sua sobrevivência 
Processo metastático depende tanto das características das células tumorais como 
da presença de um solo fértil para seu crescimento (nicho pré-metastático) 
 
Genes relacionados a Carcinogênese 
APC, BRCA, p53, Rb 
São genes que inibem a proliferação celular 
Canceres são doença genéticas, mas não necessariamente hereditária. 
Câncer familiar: apresenta genes específicos, padrão de herança certo. 
Ex: Síndrome de Li Fraumeni: possui padrão de herança definido, gen p53. 
Surgimento de mutações hereditárias no p53. 
Uma das mutações contribui para o surgimento de canceres variáveis. 
Substâncias que causam danos ao DNA 
Agentes iniciadores 
Biológicos, físicos, químicos 
 
Alterações moleculares e o câncer 
Homeostase celular = equilíbrio de reparo do DNA quando há dano no DNA 
Marcas celulares e moleculares do câncer 
 
Escape de destruição autoimuneEvasão de supressores de crescimento 
Ativação de imortalidade replicativo 
Inflamação indutora e metástase 
Instabilidade genômica (fenótipo mutador) 
Indução à Angiogênse 
Resistência à morte celular 
Desregulam de energética celular 
Categorias de gênese envolvidos nas formações neoplásicas 
Protoncogenes (aceleradores) 
- estimula progressão no ciclo celular 
Ex: ciclina D1, Mdm2, myc, ras 
C-ERBB2: proteínas que atuam como receptores de fatores de crescimento 
PDGF: protoncogenes que codificam proteínas que atuam como fatores de 
crescimento 
 RAS: proteína que atuam como transdutores de sinais 
Myc: proteínas que vão atuar como fatores de transcrição 
Oncogenes são protoncogenes que sofreram mutações ativadoras 
 - ganho de função 
 - hiperexpressão 
Aceleram o processo de desenvolvimento de tumor. 
Mecanismo de ativação de proto-oncogenes: 
Proto oncogene à mutação dentro desse gene à oncogene = ativação excessiva das 
vias de proliferação 
 
 
1. mutações genicas 
As mais comuns são as mutações pontuais, ou seja, troca de um par de bases na fita 
dupla de DNA 
Causado por agentes químicos 
Ex: mutação do gene ras, ocorre apenas a troca de um par de bases (mutação ponto) 
 
2. mutações cromossômicas 
Translocação cromossômica 
Ex: cromossomo Philadelphia (translocação entre os cromossomos 9 e 22), midifica a 
expressão da proteína codificada pelo gene ABL 
Responsável pela leucemia mieloide crônica 
 
3. superexpressão genica 
Aumento da função de um gene, sem o aumento nº de genes. 
Ex: HER2, é um receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano. 
Gene HER2, responsável pela produção da proteína HER2 é um proto-oncogene 
Proteína HER2 transmite sinais que orientam o crescimento celular, 
... 
Genes supressores tumorais 
Regulam negativamente o ciclo celular, codificam proteínas que inibe a proliferação 
celular. 
 Mutação no gene supressor de tumor à resulta em proliferação celular 
descontrolada 
Mutação somática x germinativa 
Mutações somáticas não são transmissíveis – esporádico 
- progênie normal 
Mutações germinativas podem ser herdadas 
- progênie com mutação 
Dois eventos de como ocorrem as mutações 
Nos tumores hereditários: 
Mutação é herdada na linhagem germinativa 
A outra mutação é somática, adquirida ao longo da vida 
 
Nos tumores esporádicos: 
As duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida 
Explica que alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários. 
Ex: polipose adenomatosa familiar, câncer de mama, retinoblastoma 
Esclarece como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os 
indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso. 
 
Síndrome de Li Fraumeni 
Possui padrão de herança autossômico dominante caracterizada por casos múltiplos 
de tumores primário de início precoce. 
Ex: sarcomas ósseos e de tecidos moles, câncer de tórax, cerebral, leucemia e 
tumores adrenocorticais 
Gene TP53 faz parte dos supressores de tumor, porque mutações que inativam esse 
gene 
Perspectivas futuras 
Testes genéticos para avaliar o TP53 durante o pré-natal 
Inseminação artificial (seleção de embrião) 
Inserção da análise de TP53 no teste do pezinho 
- Kit reconhece a mutação da R337H no gene TP53 
Funções clássicas da p53 
 
TP53 traduz a proteína p53 
Proteína p53 liga-se ao DNA à regula expressão de genes do crescimento celular 
 à interage com proteínas frente a danos no DNA 
 à mediação da apoptose 
P53 = guardiã do genoma 
 
 
Genes de reparo do DNA 
Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposições (UV, gama) 
Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) 
Reparo poe excisão de bases 
Reparo por excisão de nucleotídeos (Xeroderma pigmentoso) 
 - XP: doença genética não contagiosa – extrema sensibilidade à radiação UV 
do sol 
 - mutação em genes de reparo 
 - suscetibilidade elevada de desenvolvimentos de câncer de pele e anomalias 
neurológicas e oftalmológicas 
Etapas da Carcinogênese 
Estágio de iniciação: 
Genes sofrem ação dos agentes cancerígenos 
à danos no DNA 
Agentes iniciadores 
Estágio de promoção: 
Agentes oncopromotores atuam na célula já alterada 
- célula iniciada recebe estímulos para divisão 
Ação de agentes promotores 
Ativação de oncogenes + inativação de genes supressores à proliferação 
desregulada 
Inativação da apoptose à diminuição da morte celular 
Estágio de progressão 
Caracterizado pela multiplicação de células 
Angiogênese no microambiente tumoral 
Mutações adicionais 
Escape da imunidade 
à progressão tumoral à neoplasia maligno à invasão e metástase 
 Carcinogênese química 
Mecanismos de “defesa” 
Detoxificação: tentativa de excretar via urinária do carcinógeno 
Reparo do DNA à célula normal 
Ausência de reparo do DNA à apoptose 
Mecanismos de defesa acima não dão certo = lesão de DNA permanente, célula 
iniciada 
Proliferação celular à clones pré neoplásicos à proliferação + mutações à 
neoplasia maligna 
Conclusão sobre as céls cancerígenas 
1. crescem quando não deveriam – mudança no metabolismo de fosforilação 
oxidativa para glicólise aeróbica 
2. entram em divisão celular quando não deveriam 
3. sobrevivem e proliferam em sítios estranhos (formam metastaase) 
4. apresentam respostas anormais, sobrevivem em condições de estresse que iriam 
bloquear ou matar células normais. 
São céls menos propensas à morte por apoptose do que céls normais 
5. geneticamente e epigeneticamente instáveis 
6.