GENÉTICA E GENÔMICA DO CÂNCER

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CARACTERÍSTICAS GERAIS DO 
CÂNCER 
TODOS os tipos de câncer são 
causados por alguma alteração no 
nosso genoma 
ALTERAÇÕES GENÔMICAS 
Substituições de base 
Inserções e deleções 
Alterações do número de cópias 
Rearranjo 
TIPOS E FREQUÊNCIAS DO CÂNCER 
 
 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
Maioria das mutações são aleatórias 
Número de mutações presentes em 
um tumor varia desde algumas até 
milhares 
MUTAÇÕES PASSAGEIRAS 
Ocorreram à medida que a neoplasia 
progrediu, mas não a causou 
GENES CONDUTORES 
Provocam o desenvolvimento ou 
progressão do tumor 
 
 
MUTAÇÕES GÊNICAS 
CONDUTORAS 
São influenciadas por fatores 
ambientais carcinógenos 
Pode ser uma mudança em um único 
nucleotídeo, sendo ela de inserção ou 
deleção ou pode ocorrer, também, 
por erro de replicação isolados 
EXEMPLOS: 
Translocações particulares 
Rearranjos complexos, por 
estilhaçamento cromossômicos 
seguido de um rearranjo 
Multiplicação de um segmento 
cromossômico, a chamada 
amplificação gênica 
 
A: SINALIZAÇÕES NORMAIS 
B: SINALIZAÇÕES ANORMAIS E 
PERDA DE INTEGRIDADE DO 
GENOMA 
 
CATEGORIAS FUNCIONAIS DOS 
GENES CONDUTORES 
Oncogenes ativados 
Genes supressores de tumor 
ONCOGENES ATIVADOS 
Derivado de um proto-oncogene, que 
são normais e que, após mutações, 
possuem níveis excessivos de 
atividade, quando são chamados de 
oncogenes ativados (ganho de função 
proliferativa) 
Pode ocorrer por mutação 
codificante, mutação reguladora, 
translocação ou amplificação gênica 
A mutação em um alelo no proto-
oncogene pode levar ao 
desenvolvimento do câncer. Logo, 
essa característica é dominante, mas 
sua penetrância não é completa (sua 
presença não leva, necessariamente, 
ao desenvolvimento do tumor) 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
São genes que suprimem o 
desenvolvimento de um tumor 
Porém, quando há mutações, perdem 
suas expressões nas proteínas, o que 
leva ao desenvolvimento de neoplasias 
e, consequentemente, à perda de 
função do controle de sua 
proliferação 
A mutação de um alelo NÃO leva ao 
desenvolvimento do câncer 
 
EX: BRCA1 E BRCA2 EM CÂNCER DE 
MAMA 
Predisposição mendeliana (3 a 5% 
dos casos) 
Associados também ao aumento de 
risco de câncer de ovário e trompas 
de falópio 
Outros fatores genéticos e ambientais 
têm papel na penetrância final 
Padrão de herança dominante com 
alta penetrância (aumenta o risco em 
4 a 7 vezes do desenvolvimento 
tumoral em mulher) 
OBS: No câncer, quando se fala em 
padrão dominante, refere-se ao fato 
de aumentar o risco de desenvolver a 
patologia, não que sua presença a 
causará 
A TEORIA DOS DOIS EVENTOS DE 
INATIVAÇÃO DO TSG NO CÂNCER 
MENDELIANA 
Indivíduo nasce com uma mutação e 
a outra ocorre durante sua vida 
ESPORÁDICA 
Não nasce com nenhuma mutação, 
ambas ocorrem durante a vida em 
seus dois alelos 
 
PERDA DA HETEROZIGOSIDADE 
ROXO: TSG alterado 
AMARELO: TSG funcional 
Pode ocorrer por: 
I – SILENCIAMENTO EPIGENÉTICO 
Não há alteração do DNA 
Há perda da função sem mutação 
II – MUTAÇÃO 
III – RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA 
Dois cromossomos com o RB1 
inativado 
IV – PERDA E DUPLICAÇÃO 
Perdeu o cromossomo normal e 
duplica aquele alterado 
V – PERDA DO CROMOSSOMO 
Apenas há perda do RB1 funcionante 
 
ESTÁGIOS NA EVOLUÇÃO DO CÂNCER 
 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS 
HEREDITÁRIAS 
Herdamos de nossos pais 
Cerca de 5 a 10% dos casos de 
câncer 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS 
ADQUIRIDAS 
Podem acontecer ao longo da vida 
É a maioria dos casos de câncer 
EX: Tabagismo, exposição à luz solar, 
infecções virais, como o HPV 
CÂNCER HEREDITÁRIO 
Incidência aumentada na família devido 
herança de gene mutante com alta 
penetrância 
São conhecidos 100 genes diferentes 
de risco elevado 
Alguns distúrbios também podem 
levar a predisposição aumentada 
EX: Síndrome de Down 
Há 10 a 20 vezes mais risco de 
leucemia 
CARACTERÍSTICAS 
Múltiplos afetados em uma família 
Idade de manifestação mais precoce 
Doenças bilateral, já que, como 
nasceu com a mutação, está 
presente em praticamente todas as 
células 
ONCOGENES ATIVADOS EM 
SÍNDROMES DE CÂNCER 
HEREDITÁRIO 
EX: ADENOMATOSE ENDÓCRINA 
MÚLTIPLA 2 (MEN2) 
Doença autossômica dominante 
Leva à incidência de carcinoma 
medular da tireoide 
Mutações no proto-oncogene RET 
(cromossomo 10) 
Proteína RET relacionada com 
transdução de sinais de crescimento e 
diferenciação em vários tecidos. 
Indivíduos que possuem mutações 
ativantes nessa proteína, possui 60% 
mais chance de desenvolver MEN2 
OBS: Quanto mais cedo diagnosticada, 
mais bem conduzida a clínica e o 
tratamento 
TSG NO CÂNCER HEREDITÁRIO 
EX: RETINOBLASTOMA 
Mutação no locus RB1 
Produto do RB1 é uma fosfoproteína 
que regula a entrada da célula na fase 
S do ciclo celular. A mutação impede 
que as células atinjam a checagem do 
ciclo e permitem a proliferação 
descontrolada 
É hereditário em 40% dos casos. 
TESTE DO OLHO 
Aparecimento do olho branco 
 
TESTES PARA MUTAÇÕES 
GERMINATIVAS QUE CAUSAM 
CÂNCER HEREDITÁRIO 
Feita por sequenciamentos de 
históricos familiares 
CÂNCER ESPORÁDICO 
ATIVAÇÃO DE ONCOGENES POR 
MUTAÇÕES PONTUAIS 
Gene RAS mutado oncogene e 
proto-oncogene diferem-se em 
apenas 1 nucleotídeo 
Proteína Ras anormal permanece 
estimulando a divisão celular 
ATIVAÇÃO DE ONCOGENES POR 
TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA 
Muito presente em leucemias e 
linfomas 
Desenvolvimento da leucemia mieloide 
crônica ou leucemia linfocítica aguda 
 
PERDA DE GENE SUPRESSOR DE 
TUMOR NO CÂNCER ESPORÁDICO 
GENE TP53 
Relacionado à síndrome de Li-
Fraumeni, que é uma síndrome 
familiar rara 
Alterações no TP53 são vistas em 
uma gama de cânceres esporádicos 
GENE RB1 
Mutado no retinoblastoma e em 
muitos canceres esporádicos, incluindo 
câncer de mama 
APLICAÇÃO DA GENÔMICA PARA 
INDIVUALIZAÇÃO DA TERAPIA DO 
CÂNCER 
CONHECER O TUMOR 
A partir do padrão de expressão, 
sabe-se qual é o tumor A e qual é o 
tumor B 
Cada tumor tem uma assinatura de 
seu comportamento, o que permite 
sua diferenciação 
Técnica de microarranjo 
CORRELACIONAR COM OS 
DESFECHOS CLÍNICOS CONHECIDOS 
Prognóstico e com a terapia a ser 
aplicada 
CONHECER A IMPORTÂNCIA 
FUNCIONAL ENTRE O GENES 
ENVOLVIDOS NO DESENVOLVIMENTO 
DA DOENÇA 
 
CÂNCER E O AMBIENTE 
O câncer é uma doença multifatorial 
e, por isso, é influenciado por vários 
fatores, como a exposição à 
radiações e carcinógenos químicos, a 
exemplo de tabaco e de resíduos 
tóxicos