Nefropatia Diabética

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NEFROPATIA DIABÉTICA
A doença renal diabética é a principal causa de insuficiência renal crônica nos EUA e na Europa (e possivelmente no mundo todo); mais de 1/3 dos pacientes em diálise tem causa inicial da insuficiência renal a nefropatia diabética.
DM tipo 1 ou 2, qual tem maior tendência a desenvolver a doença renal diabética? Ambas têm a mesma probabilidade.
FATORES DE RISCO
 
- História familiar de nefropatia diabética
- HAS
- Duração da DM
- Retinopatia
- Hipercolesterolemia
- Raça negra
- Tabagismo
PATOLOGIA (Robbins pg 1035, 7ªed.)
Para entender a fisiopatologia desta doença, iniciaremos com o estudo histopatológico dela. É de suma importância para compreender como a DM influi no desenvolvimento dessa doença.
Os glomérulos são os principais alvos renais da DM. Com a progressão da doença, outras estruturas dos rins são acometidas, também, como os túbulos, interstício e papila renal. 
1) Lesões glomerulares – glomeruloesclerose difusa e nodular
As lesões glomerulares são encontradas nos pacientes com DM em até 2 anos após o diagnóstico. 
Alterações precoces relacionadas a nefropatia diabética:
- Espessamento da membrana basal glomerular (MBG)
- Hipertrofia glomerular – associa-se ao aumento do tamanho dos rins
- Expansão mesangial acelular – material amorfo eosinofílico PAS positivo.
As duas primeiras, espessamento da membrana basal glomerular e hipertrofia glomerular, são vistas em quase todos os diabéticos.
A hipertrofia glomerular está relacionada a Hiperfiltração, como veremos.
A expansão mesangial, no entanto, é um marcador de nefropatia diabética. Em alguns pacientes, esse estado progride causando colapso e distorção dos vasos capilares glomerulares.
Assim, a glomeruloesclerose pode ser de dois tipos histológicos, a depender da organização dos depósitos mesangiais PAS positivos:
- Glomeruloesclerose difusa: depósitos em distribuição homogênea (tipo histológico mais comum)
- Glomeruloesclerose nodular: depositar sob a forma de nódulos intercapilares, os chamados nódulos de Kimmelstiel-Wilson.
A forma difusa é a mais frequente encontrada nas glomeruloescleroses; a forma nodular é a mais específica, embora se apresente somente em 25% dos casos.
2) Lesão tubulointersticial e vascular
A glomeruloesclerose diabética cursa com isquemia tubulointersticial, levando à fibrose intersticial e à atrofia difusa.
Essa isquemia favorece a ocorrência de necrose da papila renal.
Pode ocorrer uma lesão tubular, patognomônica da nefropatia diabética, a lesão de Armani-Ebstein – é o acúmulo de glicogênio e vacuolização das células da Alça de Henle e do ducto coletor.
A arterioesclerose hialina: espessamento da parede arteriolar pela deposição de material hialino; tem forte relação com a glomeruloesclerose diabética. Ela contribui para a isquemia glomerular.
FISIOPATOLOGIA
São 3 os principais elementos que, presentes, contribuem para o desenvolvimento da nefropatia diabética: fatores genéticos; fatores metabólicos; fatores hemodinâmicos.
FATORES METABÓLICOS 
1) Hiperglicemia 
Uma hiperglicemia crônica resulta na glicosilação não enzimática de diversas proteínas plasmáticas e teciduais. Mas como assim? 
Essas proteínas que sofreram glicosilação se tornam produtos glicosilados avançados (AGE); esses produtos glicosilados avançados podem causar dano tecidual devido a sua alta reatividade com outras proteínas, modificando sua estrutura e função. Podem causar danos também pela ativação de linhagens celulares, como macrófagos, fibroblastos e células mesangiais.
Essa teoria explica o porquê da expansão da matriz mesangial.
2) Dislipidemia 
Desconhecido o mecanismo, mas a hipercolesterolemia é um fator de risco para a nefropatia diabética.
3) Citocinas e hormônios
A produção aumentada do TGF-beta (fator de crescimento) na nefropatia diabética induz uma maior proliferação mesangial e síntese de colágeno nos glomérulos.
4) Pró-renina
É um importante fator na DM tipo 1, que tem seu nível circulante aumentado.
FATORES HEMODINÂMICOS
Ao hiperfluxo renal, determinamos um importante papel no surgimento da nefropatia diabética. Definimos hiperfluxo renal como TFG > 125 mL/min.
É um achado comum nos pacientes após o diagnóstico de DM.
O aumento do fluxo pela arteríola aferente determina a hipertensão intraglomerular.
A Hiperfiltração glomerular nos diabéticos é dependente da hiperglicemia.
A glicose é reabsorvida junto do sódio no túbulo contorcido proximal; assim, quando mais glicose reabsorvida, mais sódio também é reabsorvido, e assim, por efeito osmótico, mais moléculas de água também são reabsorvidas. Isso gera uma tendência ao aumento da volemia.
O aumento da volemia promove a liberação do peptídeo natriurético atrial; esse hormônio age dilatando a arteríola aferente, aumentando o fluxo glomerular, e assim, a natriurese (diurese – é um hormônio que aumenta a diurese).
Surge assim, pelo fator falado no paragrafo acima, a hipertensão glomerular, que pode, em longo prazo, induzir a glomeruloesclerose.
FATORES GENÉTICOS
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
Didaticamente, dividirei a evolução da doença em 4 fases: Hiperfiltração; microalbuminúria fixa; proteinúria manifesta; azotemia.
1) A Hiperfiltração (pré-nefropatia)
Logo após o diagnóstico de DM, mais da metade dos pacientes apresentam um aumento do fluxo sanguíneo renal e da TFG – estado de hiperfluxo renal, e por conseguinte, Hiperfiltração glomerular.
Os rins se encontram aumentados (nefromegalia) e os glomérulos hipertrofiados
A TFG excede em até 40% a taxa normal.
Mesmo após a falência renal total, os rins permanecem aumentados.
Além da Hiperfiltração e da hipertrofia glomerular, nesta fase já pode haver um espessamento da membrana basal glomerular.
A fase 1 não prediz a nefropatia diabética; 20 a 40% dos pacientes da fase 1 evoluem para a fase 2 ao longo de 10 anos.
2) A microalbuminúria fixa (nefropatia diabética incipiente)
Essa fase marca o início da doença em si, da nefropatia diabética.
Microalbuminúria define-se por: excreção de albumina entre 30-300 mg/dia ou 30-300 mg por grama de creatinina em amostra urinária isolada.
Para considerar microalbuminúria, o exame deve se repetir pelo menos 2 de 3 amostras, colhidas num período de 3-6 meses, pois podem ocorrer falsos resultados por causa de exercício físico ou ortostase prolongada, ITU ou doença febril.
Esse paciente, com microalbuminúria, já apresenta lesão glomerular visível em microscopia eletrônica.
Como vimos, a proteína normal na urina é até 150 mg/24h, mas isso é proteína total.
Para albumina, o valor é de 30 mg/24h. 
A microalbuminúria isolada não é detectada no EAS convencional, porém somente em valores superiores a 300 mg/24h
Boa parte desses pacientes na fase 2 irá evoluir para a fase 3 se não houver tratamento.
3) A proteinúria manifesta (nefropatia diabética declarada)
A excreção urinária de albumina > 300 mg/24h, em ao menos 2 dosagens, caracteriza a evolução do quadro para a proteinúria manifesta, ou seja, a nefropatia diabética declarada.
A proteinúria costuma evoluir rapidamente para níveis nefróticos.
Da microalbuminúria para a proteinúria manifesta, há um intervalo, em média, de 5 a 7 anos.
Simultaneamente a proteinúria manifesta, há a queda da TFG, resultante da glomeruloesclerose.
No quadro, observa-se HAS e edema periférico.
· A retinopatia está presente em até 90% dos pacientes diabéticos tipo 1 nessa fase, e em até 60% do tipo 2; caso não haja retinopatia, devemos questionar o diagnóstico.
Ao contrário das glomerulopatias primárias, a nefropatia diabética pode cursar com os níveis de albumina no sangue preservados; isso ocorre pelo fato da nefropatia diabética não ser uma doença inflamatória.
Na nefropatia diabética, o fígado consegue compensar melhor a perda urinária de albumina.
A principio, os pacientes nessa fase não necessitam de biópsia renal para confirmar o caso, exceto em alguns casos, com indicações específicas
Indicações de biópsia:
- Proteinúria encontrada em menos de 5 anos após o diagnóstico de DM tipo 1
- Hematúria dismórficaou cilindros celulares no EAS
- Ausência de retinopatia diabética 
- Rins de tamanho reduzido, em vez de aumentados ou normais
- Insuficiência renal de rápida evolução.
4) Fase azotêmica (insuficiência renal crônica e uremia)
Ocorre quando a TFG cai em níveis abaixo de 40 mL/min; nesses níveis, há o início da elevação de creatinina sérica, marcando o começar da fase azotêmica.
A fase azotêmica tem início em 4-6 nos após o início da proteinúria declarada.
A partir desse ponto, é normal que se evolua para síndrome urêmica e falência renal completa, mesmo com as intervenções disponíveis.
Da fase azotêmica para a fase renal terminal (diálise e transplante), leva-se 2 a 3 anos.
QUADRO CLÍNICO
As manifestações da nefropatia diabética se assemelham a outras doenças renais.
Na fase proteinúrica, temos: HAS.
Edema pode ocorrer mesmo na ausência de proteinúria nefrótica.
Hipoglicemia ocorre com a redução da TFG, principalmente em diabéticos em uso de insulina.
Quando a TFG se aproxima de 15 mL/min, aparecem a síndrome urêmica
Síndrome urêmica:
- Anorexia, náuseas; vômitos; pericardite; polineuropatia periférica sensitiva; encefalopatia; dispneia; coma; convulsões; arritmias fatais.
TRATAMENTO
1) Controle glicêmico – a hemoglobina glicosilada não deve ultrapassar 7%
2) IECA e BRAS – IECA ou BRA – gera um controle da hipertensão intraglomerular
3) CONTROLE DA PA
4) Restrição proteica
5) Controle da dislipidemia 
6) Terapia combinada
7) Tratamento conservador da doença renal crônica 
8) Diálise
9) Transplante renal