Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
||||||||||||||||||||..|Mo�t� Celula�|||||||||||||||||||||... @abcdame� - Maís� Mirand� - Medicin� IV ● Mo�t� Celula�: A morte celular desempenha um papel importante para que um tecido se mantenha em um mesmo tamanho, além disso, é um evento de grande importância para a célula, uma vez que, o crescimento, desenvolvimento e manutenção de organismos multicelulares dependem do equi líbrio entre a proliferação e morte celular. por exemplo, as taxas de proliferação celular e morte celular devem se igualar. ● Tip�� d� mo�t� celula�: ➔ Morte celular programada: tipo de morte resultante, principalmente, do próprio ciclo celular (tempo de vida da célula) ou ocorre em resposta a algum estímulo ou perturbação do meio extracelular. ➔ Morte celular acidental: é a morte celular resultante de danos graves irreversíveis; geralmente associados à alguma patologia. Existem alguns termos associados à morte celular programada, como: Apoptose; Autofagia; ➔ Outros termos menos conhecidos, de uma classi�cação mais recente, existem quando se trata de um tipo especí�co de morte celular programada – a necrose programada: Piroptose; Necroptose; Ferroptose; Parthonates; Esses tipos de necrose programada estão associados a características morfológicas diferentes, e por isso recebem nomes diferentes. A necrose pode ser também um mecanismo não programado ou acidental. É um tipo de morte celular mais conhecido, principalmente na patologia e possui características morfológicas especí�cas. ● Necr�s� É uma morte instantânea e catastró�ca resultante da exposição a insultos físicos, químicos ou mecânicos graves. Ex: altas pressões, temperatura ou forças osmóticas, variações extremas de pH e forças de cisalhamento ( deformação). A necrose pode ocorrer por conta de um trauma ou hipóxia (pouca oferta de oxigênio). É um tipo de morte passiva, ou seja, a célula apenas sofre o processo, sem participar ativamente dele. É considerada uma depleção energética; há uma queda muito brusca da energia celular que causa defeitos metabólicos e perda de gradientes iônicos. A célula que morre por necrose apresenta alterações morfológicas que podem ser observadas. Por exemplo (não há uma sequência de acontecimento): ● Tip�� d� necr�s�: ➔ Gragrenosa: Morte de um tecido causado por uma infecção ou falta de �uxo sanguíneo. A morte do tecido costuma ocorrer nas extremidades ou na pele devido à perda do fornecimento de sangue. Geralmente, a condição afeta os dedos do pé e da mão e os membros, mas pode afetar músculos e órgãos. Os sintomas incluem descoloração da pele, dor intensa seguida de dormência e secreção com mau cheiro. A gangrena requer cuidados urgentes. O tratamento inclui antibióticos e remoção de tecido morto. ➔ Líquefativa: ou por liquefação ou por coliquação ou coliquativa, é caracterizada pela total lise da área tecidual com necrose, que se mostra muito amolecida, semi�uida, ou líquida, devido à ação das enzimas lisossomais liberadas das células mortas. ➔ Coagulativa: Com citoplasma eosinofílico devido à coagulação das proteínas celulares, e de aspecto homogêneo com coloração opaca, este tipo de necrose ocorre devido hipóxia celular, toxinas bacterianas e agentes químicos. Apesar da necrose, a arquitetura do tecido se mantém preservada por algum tempo. ➔ Caseosa: ou degeneração caseosa é uma ação de degradação progressiva e irreversível feita por enzimas em tecidos lesionados. Característica de focos de tuberculose. Sua aparência (macroscópicamente) tem aspecto semelhante a um queijo cremoso, branco amarelado. ➔ Fibrimoide: tem esse nome pois assemelha-se microscopicamente a �brina. É um tipo bastante especial de necrose. Há pouca repercussão morfológica macroscópica, porém há grande signi�cância clínica quando ela aparece. Ocorre no sistema vascular, degenerando as paredes dos vasos ➔ Gordurosa: A esteatonecrose (necrose gordurosa ou necrose enzimática do tecido adiposo) é a que compromete os adipócitos. Usualmente deve-se à ação das triacilglicerol-lipases sobre os triacilgliceróis liberando ácidos graxos e glicerol, pela quebra das ligações éster entre o glicerol (1,2,3-propanotriol) e os ácidos graxos. ● Apopt�s�: A apoptose é um processo importante do ponto de vista do desenvolvimento do organismo. Os nossos dedos das mãos e dos pés, os espaços interdigitais são formados por apoptose Processo importante na formação de Linfócitos B e T, que são células da resposta imune adquirida, durante o desenvolvimento dessas células, elas devem produzir um receptor antígeno-especí�co, então é realizada uma seleção, aquelas células que não produzem o receptor entram em apoptose e aquelas células que produzem um receptor autorreativo (que ataca o próprio organismo) também sofrem apoptose, esse processo ocorre para que o sistema imune funcione de maneira adequada. As células morrem quando elas estão alteradas. Quando essas células já se tornaram velhas e disfuncionais, quando elas sofrem algum tipo de lesão (ex: dano ao DNA, com indução da apoptose pela p53) ou são infectadas. A morte celular quando ocorre em situações normais ocorre pela apoptose, que é a morte celular programada. ● Quando a célula morre por apoptose ela sofre algumas alterações características: ➔ As células encolhem, condensam e ocorre o colapso do citoesqueleto; ➔ A membrana nuclear some, cromatina se condensa e se fragmenta; ➔ A superfície celular se abaula e formam-se corpos apoptóticos; ➔ Alteração da membrana plasmática culminando na apoptose. É importante entender que na apoptose, a célula morre de maneira ordenada/sistemática, não expõe seu conteúdo intracelular e não causa processo in�amatório………………………………………………….... Quando as células morrem por um dano celular agudo como trauma ou isquemia, elas morrem por necrose. As células necrosadas expandem e explodem, liberam seu conteúdo intracelular e levam à resposta in�amatória. A célula ao sofrer injúria aguda, se apresenta no estágio de lesão reversível, esse é o primeiro estágio da alteração celular. Nesse estágio ocorre a formação de bolhas na membrana plasmática e tumefação de mitocôndrias e retículos endoplasmáticos. A célula entra no estágio de lesão irreversível e necrose. Há o rompimento de membranas plasmática, nuclear e de organelas, com liberação do conteúdo intracelular no meio extracelular. O conteúdo intracelular quando no meio extracelular ativa os receptores tipo To� presente nas células da imunidade inata, desencadeando um processo in�amatório ● Mecanism�� d� apopt�s�: A apoptose ocorre pela ativação de uma cascata proteolítica intracelular mediada por proteínas denominadas caspases. A apoptose é disparada por uma família de proteases, que são enzimas que clivam proteínas, que são as caspases. As caspases possuem cisteína no seu sítio ativo e clivam suas proteínas alvo em ácidos aspárticos. As caspases normalmente estão inativas, sendo ativadas apenas na apoptose e podem ser divididas em iniciadoras e executoras. As caspases iniciadoras vão iniciar o processo apoptótico. quando é de�agrado um sinal de apoptose, ocorre a formação de complexos de caspases iniciadoras, que se dimeriza (se agrupam em 2) ativando o domínio protease dessas proteínas. As caspases iniciadoras vão clivar e ativar as caspases executoras. As caspases executoras existem como dímeros inativos e são ativadas ao serem clivadas por caspases iniciadoras. Quando elas são ativadas, elas clivam diversas proteínas levando à morte celular controlada. Mais de 1000 proteínas são clivadas durante a apoptose, como exemplos de como esse processo temos a ativação de uma endonuclease, quando a caspase executora cliva essa endonuclease, ela se ativa e degrada o DNA. Como outro exemplo temos as proteínas do citoesqueleto que quando clivadas levam ao rearranjo da forma celular, fazendo a célula se arredondar. A cascata das caspases é irreversível. A apoptose pode ser de�agrada por 2 vias: ➔ Extrínseca ➔ Intrínseca/Mitocondrial ● Vi� Extrínsec� d� Apopt�s� A via extrínseca da apoptose começa com receptores presentesna superfície celular chamados de receptores de morte celular. Quando ocorre a ligação de moléculas sinalizadoras aos receptores de morte na membrana plasmática ocorre a ativação da via extrínseca da apoptose. O receptor de morte contém 3 domínios: ➔ Domínio extracelular de ligação com o ligante ➔ Domínio transmembrana ➔ Domínio intracelular associado à ativação das caspases. Esses receptores pertencem à família dos receptores do fator de necrose tumoral e incluem os receptores TNF e Fas. Veremos a seguir, o mecanismo de ativação do receptor Fas: As células do nosso corpo possuem o receptor Fas na sua membrana, e os linfócitos T citotóxicos(CD8) possuem o ligante do Fas expresso na membrana, quando os linfócitos T CD8 entende que aquela célula do nosso corpo possui alguma anormalidade, ele irá induzir aquela célula a entrar em apoptose e isso é feito mediante a ligação do ligante do Fas ao receptor Fas. Quando ocorre essa ligação, o receptor Fas sofre uma alteração e leva à ativação de caspases iniciadoras principalmente a Caspase 8, que vai se dimerizar e ativar as caspases executoras, que clivará diversas proteínas e levará à apoptose. ● Vi� Intrínsec�/mitocondria� d� apopt�s� As células podem ativar a apoptose, por meio da via intrínseca, em resposta ao estresse, dano tecidual como por exemplo dano ao DNA, ou em resposta à sinais de desenvolvimento. A via intrínseca depende da liberação de proteínas mitocondriais, que normalmente estão no espaço intermembranas das mitocôndrias para o citosol, o que levará à ativação das caspases e apoptose. Uma molécula importante nesse processo é o citocromo C, que participa da cadeia transportadora de elétrons na mitocôndria. Quando o citocromo C se encontra no citosol ao invés da mitocôndria, ele consegue se ligar à Apaf 1, essa ligação leva à oligomerização de Apaf 1 formando o Apoptossomo.O apoptossomo se liga e ativa a Caspase 9, que é uma caspase iniciadora, que recruta caspases executoras e leva à apoptose. Proteínas da família Bcl 2 são as principais reguladoras da via intrínseca da apoptose. Elas regulam a liberação do citocromo c e outras proteínas da mitocôndria para o citoplasma, algumas vão estimular esse processo e outras irão inibir. Essas proteínas da família possuem um domínio especí�co, chamado BH, que as permitirá desempenhar sua função. Vamos dividir as proteínas dessa família em pró apoptóticas e anti apoptóticas: ➔ Pró apoptóticas: Bax e Bak ➔ Anti apoptóticas: Bcl 2 e Bcl X Quando ocorre um estímulo apoptótico, as proteínas Bak e Bax se ativam, oligomerização (algumas unidades se associam) e fazem um canal, um poro na membrana externa da mitocôndria, permitindo a saída do citocromo C e outras proteínas do espaço intermembranar mitocondrial para o citoplasma da célula. Esse processo só acontece quando um estímulo apoptótico ocorre, mas no geral a Bak e a Bax encontram-se incapazes de se associar e formar esse poro, por conta das proteínas Bcl 2 e Bcl X que se ligam à elas e impedem a oligomerização. Quando um estímulo apoptótico ocorre, ocorre a liberação de proteínas BH3, e essas proteínas BH3 vão inibir a Bcl 2 e a Bcl X, permitindo a oligomerização de Bak e Bax, formando um poro na membrana e permitindo que o citocromo C vá para o citosol.Alguns sinais de sobrevivência celular impedem que a célula entre em apoptose justamente por inibir as proteínas BH3. ● Vi� Intrínsec� d� apopt�s� induzid� po� �53 Quando existe um dano ao DNA, a maquinaria de reparo do DNA tenta corrigir esse dano, quando não é possível reparar o DNA, entra em ação o mecanismo da p53. A p53 se acumula na célula e ativa a transcrição de genes de 2 proteínas chamadas Puma e Noxa, que são duas proteínas BH3 que vão levar à ativação da via intrínseca da apoptose. Muitas vezes as duas vias da apoptose se associam, por exemplo, quando a via extrínseca da apoptose é ativada, ela recruta a via intrínseca da apoptose para aumentar a resposta àquele estímulo. A caspase 8(caspase iniciadora da via extrínseca), ativa uma proteína chamada Bid, que bloqueia as proteínas Bcl 2 e Bcl X, levando à ativação da via intrínseca da apoptose também.Muitas células precisam de sinalização contínua por fatores de sobrevivência para evitar a apoptose.Os fatores de sobrevivência celular inibem a apoptose de diversas maneiras, por exemplo estimulando a síntese de Bcl 2 e Bcl X e inibindo a produção de proteínas BH3. A morte celular por apoptose é organizada a célula não se rompe nem libera seu conteúdo, logo ocorre a formação dos corpos apoptóticos, que são fragmentos celulares envoltos por membrana plasmática que são fagocitados, dessa forma a célula morre sem levar à processo in�amatório. Ocorrem alterações na membrana que sinalizam que a célula deve ser fagocitada, como a fosfatidilserina que normalmente está presente no folheto interno da membrana, nesse caso se encontra no folheto externo, sinalizando que aquela célula deve ser fagocitada. ● Citoesquelet�: Há importância do citoesqueleto com a forma ção de corpos apoptóticos (bolhas de supe rfície). Ocorre uma modi�cação no citoesqueleto, principalmente n os �lam entos de a ctina no córtex celular. ● Fagocit�s�: A eliminação dos corpos apoptóticos ocorre através da fagocitose, �nalizando a apoptose. Isso ocorre através da exposição do fosfolipídio fosfatidilserina na monocamada externa da bicamada lipídica (membrana plasmática). Essa exposição marca a célula como não pertencente ao organismo. A célula fagocitária reconhece a célula apoptótica através da fosfatidilserina e outros marcadores Assim, se inicia a fago citose dos corpos apoptóticos pelas células fagocitárias, englobando-os com pseudópodes ● Autofagi�: Envolve a atuação descontrolada dos lisossomos, aumento dos vacúolos e aumento da atividade lisossomal nas células, realizando digestão de estruturas desnecessariamente ou descontroladamente. Referência�: ABBAS, Abul K.; PILLAI,Shiv; LICHTMAN, Andrew H.. Imunologia:Celular e Molecular. 9 ed. Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2019. JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Biologia celular e molecular. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991. JUNQUEIRA LC & CARNEIRO J. Histologia básica, texto e atlas. Rio de Janeiro. 12ª edição, 2013. Robbins & Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças 8ª ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2010. BRASILEIRO-FILHO, G.
Compartilhar