alvos para a ação de fármacos

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farmablogueira 
Alvos para a ação de fármacos 
Os alvos proteicos para a ação de fármacos sobre as células de
mamíferos que são descritos neste capítulo podem ser, no
geral, divididos em:
• receptores; 
• canais iônicos; 
• enzimas;
 • transportadores (moléculas carregadoras). 
A maioria dos fármacos importantes age sobre um ou outro
desses tipos de proteína, mas existem exceções. Por exemplo,
a colchicina, utilizada no tratamento de ataques agudos de
gota, interage com a proteína estrutural tubulina, enquanto
alguns fármacos imunossupressores (p. ex., a ciclosporina, 
 ligam-se a proteínas citosólicas conhecidas como imunofilinas.
Anticorpos terapêuticos que agem sequestrando as citocinas
(mediadores proteicos envolvidos na inflamação, também são
usados. Alvos para fármacos quimioterapêuticos, em que a
intenção é suprimir os microrganismos invasores ou as células
cancerígenas, incluem DNA e constituintes da parede celular,
assim como outras proteínas
Os receptores são os elementos sensores no sistema de comunicações
químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do
organismo, sendo mensageiros químicos os vários hormônios, transmissores
e outros mediadores discutidos. Muitos fármacos terapeuticamente úteis
agem, ou como agonistas ou como antagonistas, nos receptores de
mediadores endógenos conhecidos. Na maior parte dos casos, o mediador
endógeno foi descoberto antes – com frequência, muitos anos antes – de o
receptor ter sido caracterizado farmacológica e bioquimicamente, mas, nos
últimos anos, muitos receptores foram inicialmente identificados com base
em suas características farmacológicas ou moleculares. Em alguns casos,
como o dos receptores canabinoides e dos receptores opioides, os
mediadores endógenos foram identificados mais tarde; em outros,
conhecidos por receptores órfãos (a seguir), o mediador permanece
desconhecido, se é que existe.
RECEPTORES 
Através da ligação à própria proteína do canal, quer no local de ligação
(ortostérica) do ligante, quer em outros locais (alostérica); ou, no caso
mais simples, exemplificado pela ação dos anestésicos locais nos canais
de sódio dependentes da voltagem, a molécula do fármaco liga-se
fisicamente ao canal e, desse modo, bloqueia a permeabilidade aos íons.
Os fármacos que se ligam a locais alostéricos no canal da proteína e que,
por essa razão, alteram o sistema de abertura do canal incluem: –
benzodiazepínicos sedativos . Esses fármacos ligam-se a uma região do
complexo receptor-cloreto GABAA (um canal ativado por ligante) que é
diferente do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal
através do neurotransmissor inibitório GABA; – fármacos vasodilatadores
da classe di-hidropiridina , que inibem a abertura dos canais de cálcio tipo
L; – sulfonilureias , utilizadas no tratamento do diabetes, que atuam no
canal de potássio sensível ao ATP das células β pancreáticas e, dessa
forma, aumentam a secreção de insulina.
Os canais iônicos são basicamente portões presentes nas membranas
celulares, que, de modo seletivo, permitem a passagem de determinados
íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de
mecanismos. Os canais controlados por ligantes e os canais controlados por
voltagem são dois tipos importantes. O primeiro abre apenas quando uma ou
mais moléculas agonistas são ligadas, e são propriamente classificados como
receptores, já que é necessária a ligação de um agonista para que sejam
ativados. Os canais controlados por voltagem são regulados não por ligação
de um agonista, mas sim por alterações no potencial transmembrana. De
forma geral, os fármacos podem alterar a função dos canais iônicos de várias
maneiras:
1.
Canais iônicos 
 2. Através de ação indireta que envolve a proteína G e outros
intermediários 
 3. Através da alteração do nível de expressão dos canais iônicos na
superfície celular. Por exemplo, a gabapentina reduz a incorporação de canais
de cálcio do tipo N na membrana plasmática.
Vários fármacos são direcionados para as enzimas. Com frequência, a
molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor
competitivo da enzima (p. ex., o captopril, agindo sobre a enzima conversora
de angiotensina; em outros casos, a ligação é irreversível e não competitiva (p.
ex., a aspirina, agindo na ciclo-oxigenase. Os fármacos podem também agir
como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre transformações
químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via
metabólica normal. Um bom exemplo é o fármaco antineoplásico fluoruracila,
que substitui a uracila como intermediário na biossíntese das purinas, mas
não pode ser convertido em timidilato, bloqueando, assim, a síntese do DNA
e impedindo a divisão celular. Deve-se mencionar, também, que os fármacos
podem exigir degradação enzimática para convertê-los, de forma inativa, a
uma pró-droga (ou pró-fármaco, Cap. 9), para a forma ativa (p. ex., o enalapril
é convertido em enalaprilat por esterases, que inibem a enzima de conversão
da angiotensina). a toxicidade do fármaco frequentemente resulta da
conversão enzimática da molécula do fármaco para um metabólito reativo. O
paracet (Cap. 26) causa dano ao fígado em sua via. No que concerne à ação
primária do fármaco, esse é um efeito colateral indesejável, mas de enorme
importância prática..
ENZIMAS 
Em geral, a movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através
das membranas celulares ocorre através dos canais (anteriormente) ou
através da ação de uma proteína transportadora, visto que as espécies
permanentes são, em geral, muito polares (insuficientemente lipossolúveis)
para penetrar nas membranas lipídicas por si mesmas. Muitos desses
transportadores são conhecidos; exemplos de alguns com importância
farmacológica em particular incluem aqueles responsáveis pelo transporte de
íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e
pela barreira hematoencefálica, o transporte de Na + e Ca 2+ para fora das
células e a captação dos precursores de neurotransmissores (como a colina)
ou dos próprios neurotransmissores (como as aminas e os aminoácidos)
pelos terminais nervosos, bem como o transporte de moléculas de fármacos
e seus metabólitos através de membranas celulares e barreiras epiteliais.
Em muitos casos, a hidrólise do ATP fornece a energia necessária para o
transporte de substâncias contra seu gradiente eletroquímico. Tais proteínas
transportadoras incluem um local para ligação de ATP distinto e são
denominadas transportadores ABC (cassete de ligação de ATP). Exemplos
importantes incluem a bomba de sódio (Na + -K+ -ATPase; Cap. 4) e os
transportadores de resistência a múltiplos fármacos (RMF), que ejetam
fármacos citotóxicos de células cancerígenas e microbianas, conferindo
resistência a esses agentes terapêuticos. 
Transportadores
Em outros casos, incluindo os transportadores neurotransmissores, o
transporte de moléculas orgânicas está associado ao transporte de íons
(geralmente Na + ), ambos na mesma direção (simporte) ou na direção oposta
(antiporte), e, portanto, se baseia no gradiente eletroquímico de Na + gerado
pela bomba de sódio dependente de ATP. As proteínas transportadoras
incorporam um local de reconhecimento que as torna específicas para uma
espécie particular a ser transportada, e esses locais de reconhecimento
também podem ser alvos para fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de
transporte.