Cromossomopatias e herança genética

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Genétic� � Desenvolviment�
Bases cromossômica e genômica das doenças: distúrbios dos
autossomos e dos cromossomos sexuais (cap. 6 Thompson e
Thompson)
1. Aneuploidias
● Trissomia do 21: incidência de 1 em 850.
- Resulta da não disjunção meiótica do par de cromossomos 21;
- O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a
meiose materna (aproximadamente 90% dos casos), predominantemente na
meiose I, mas cerca de 10% dos casos ocorrem na meiose paterna,
frequentemente na meiose II;
- Aproximadamente 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46
cromossomos, sendo que um deles é a translocação Robertsoniana entre o
cromossomo 21q e o braço longo de um dos outros cromossomos
acrocêntricos (geralmente, o cromossomo 14 ou 22);
- Um portador de uma translocação Robertsoniana que envolve, por exemplo,
os cromossomos 14 e 21 tem apenas 45 cromossomos, pois um deles foi
suprimido pelo processo de translocação. Assim, ele corre o risco de ter um
filho com síndrome de Down. Por isso, a cariotipagem dos pais, nesse caso, é
importante.
● Trissomia do 18: 1 em 6000-8000.
● Trissomia do 13: 1 em 12000-20000.
Obs.: essas duas últimas são mais severas.
2. Cromossomos sexuais e suas anomalias
● O cromossomo Y é relativamente pobre em genes e as funções de uma
elevada proporção deles estão restritas ao desenvolvimento gonadal e
genital.
- A deleção de genes em regiões específicas do cromossomo Y pode ocasionar,
por exemplo, azoospermia e oligospermia.
● O cromossomo X está envolvido nas aneuploidias citogenéticas mais
comuns. No entanto, há uma relativa tolerância a essas anomalias devido ao
fenômeno da inativação do X (somente em mulheres).
- Em quase todos os pacientes com anomalias estruturais desbalanceadas de
um cromossomo X, o cromossomo estruturalmente anormal é sempre o X
inativo, por isso tais anomalias têm menos impacto sobre o fenótipo.
● Anomalias citogenéticas dos cromossomos sexuais
- Incidência: 1 em cada 400 nativivos;
- Mais comuns: aneuploidia para os cromossomos X e/ou Y (principalmente
trissomias: XXY, XXX, XYY);
- São distúrbios menos graves se comparados aos autossômicos, uma vez que
a inativação do X e o baixo conteúdo de genes do Y atenuam as
manifestações clínicas.
- Síndrome de Klinefelter: estimada em até 1 a cada 600 indivíduos do sexo
masculino. Aproximadamente metade dos casos resulta da não disjunção da
meiose I paterna. Frequentemente, o cariótipo é de mosaico 46,XY/47,XXY.
- A Síndrome do X frágil é um distúrbio de deficiência intelectual ligado ao X,
provocando distúrbios na forma moderada em homens e na forma leve em
mulheres. Geralmente, os pacientes afetados apresentam comportamentos
anômalos, como hiperatividade, hábito de agitar ou de morder as mãos,
explosões de temperamento, etc.
- Síndrome de Turner: causada por ausência completa ou parcial de um
segundo cromossomo X em mulheres. A incidência é entre 1 em cada 2000 e
1 em cada 5000 meninas nativivas. Pode surgir pela falha na transmissão de
um cromossomo sexual pelo gameta ou pela perda de um cromossomo
sexual do zigoto ou do embrião inicial.
Padrões de herança monogênica (cap. 7 Thompson e Thompson)
1. Conceitos
● Genótipo: constituído por ambos os alelos que ocupam um locus nos dois
cromossomos homólogos;
● Haplótipo: conjunto de alelos em dois ou mais loci próximos em um dos
cromossomos do par de homólogos;
● Fenótipo: expressão do genótipo por meio de um traço morfológico, clínico,
celular ou bioquímico.
Na imagem abaixo, o genótipo é Aa e Bb (heterozigoto nos loci 1 e 2) e o haplótipo,
AB e ab.
● Penetrância: probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem
qualquer expressão fenotípica. É um fenômeno de tudo ou nada: ou expressa,
ou não expressa (pode ser penetrante ou não penetrante).
● Expressividade: não é referente à ausência ou à presença de um fenótipo,
mas sim à gravidade ou grau de expressão do fenótipo.
● Heredograma
- Primeiro grau: pais, irmãos e prole de um indivíduo afetado;
- Segundo grau: avós e netos, tios e tias, sobrinhos e sobrinhas,
meio-irmãos;
- Terceiro grau: por exemplo, primos em primeiro grau;
- Casais consanguíneos têm um ou mais antepassados em comum
2. Padrões autossômicos de herança mendeliana
● Distúrbios autossômicos recessivos influenciados pelo sexo: em geral, os
distúrbios autossômicos apresentam frequência e gravidade iguais entre
ambos os sexos, com exceção de alguns, que são influenciados por esse fator.
Como exemplo, há a hemocromatose hereditária, em que ocorre aumento da
absorção do ferro da alimentação, provocando sobrecarga e danos no
coração, no fígado e no pâncreas. É uma doença de 5 a 10 vezes mais
comum em homens do que em mulheres, o que provavelmente se deve
porque elas apresentam menor ingestão de ferro na dieta, menor ingestão
de álcool e maior perda do íon pela menstruação.
Obs.: a presença de consanguinidade entre os genitores de um paciente com um
distúrbio genético é uma forte evidência (mas não uma prova) de que o distúrbio foi
herdado de maneira autossômica recessiva.
● Doença autossômica dominante: o risco e a gravidade de doenças
transmitidas de forma dominante para a prole dependem de se um ou
ambos os genitores são afetados e se esse caráter é dominante puro ou
dominante incompleto.
- Dominante puro → afetado (D/D ou D/d) ou não afetado (d/d);
- Dominante incompleto ou semidominante → afetado gravemente
(D/D), afetado (D/d) ou não afetado (d/d). Ex.: acondroplasia (herança
dominante incompleta) → criança falecida é frequentemente
homozigota para essa condição.
3. Herança ligada ao X
● Como as mulheres têm dois cromossomos X e os homens têm dois, apenas
dois genótipos são possíveis para os homens e quatro para as mulheres no
que se refere aos alelos mutantes em um locus ligado ao X.
● Herança recessiva ligada ao X: se expressa fenotipicamente em todos os
homens que a recebem e, consequentemente, distúrbios recessivos ligados
ao X são geralmente restritos aos homens, como a hemofilia A (deficiência na
coagulação). As mulheres podem ser portadoras e heterozigotas
manifestantes, mesmo a condição sendo recessiva, o que depende da
inativação do X.
● Herança dominante ligada ao X: possui expressão regular em heterozigotas.
Pode ser diferenciada da doença autossômica dominante pela ausência de
transmissão homem a homem, já que eles transmitem o cromossomo Y.
- Em múltiplas famílias com uma doença dominante ligada ao X, a
expressão é geralmente mais atenuada nas mulheres heterozigotas,
devido ao alelo mutante estar localizado no cromossomo X inativo em
uma parte de suas células. Desse modo, a maioria dos distúrbios
dominantes ligados ao X é dominante incompleta, como ocorre na
maioria dos distúrbios autossômicos dominantes. Ex.: raquitismo
hipofosfatêmico (comprometimento dos túbulos renais na filtração do
fosfato).
Obs.: a inativação do X é um processo fisiológico normal nas mulheres que inativa,
nas células somáticas, a maioria dos genes de um dos cromossomos X, mas não os
genes do único cromossomo X nos homens. Por isso, as portadoras de doenças
relacionadas ao X como a distrofia muscular de Duchenne apresentam
manifestação típica de mosaico, já que ocorre inativação aleatória do X nos tecidos,
o que faz variar as apresentações clínicas dependendo da proporção e se o tecido é
relevante ou não.
4. Herança pseudoautossômica
● Definição: herança autossômica demonstrada em determinada doença,
embora o gene não esteja nos autossomos.
Na meiose, ocorre recombinação entre os loci de cromossomos homólogos,
como sabemos. No entanto, isso só acontece nas mulheres, já que elas apresentam
dois cromossomos X, ao contrário dos homens, que possuem um cromossomo X e
outro Y. Embora isso seja verdadeiro, algumas regiões de ambos os cromossomos
sexuais masculinos são homólogas, proporcionando a recombinação meiótica,
mecanismo que faz com que um alelo mutante do X seja transferido ao Y.
Ex.: discondrosteose. No heredograma abaixo, umhomem herdou o caráter no
cromossomo Y do pai, mas este herdou do cromossomo X da mãe.
5. DNA mitocondrial
● As mitocôndrias dos espermatozoides geralmente são eliminadas do
embrião, por isso o mtDNA é herdado da mãe. Assim, todos os filhos de uma
mulher que seja homoplasmática para uma mutação no mtDNA herdarão
essa mutação, enquanto nenhum dos descendentes de um homem portador
herdará. Ex.: neuropatia óptica de Leber.
Herança complexa dos distúrbios multifatoriais comuns (cap. 8
Thompson e Thompson)
1. Conceito
● São doenças que raramente resultam simplesmente da herança de um ou
dois alelos de efeito maior em um único locus, mas sim de interações
complexas entre diversas variantes genéticas que alteram a susceptibilidade
à doença, combinadas com determinadas exposições ambientais e possíveis
eventos casuais.
2. Exemplos de doenças multifatoriais comuns com uma contribuição genética
● Malformações congênitas multifatoriais: fissura labial com ou sem fissura
palatina, fissura palatina, luxação congênita do quadril, cardiopatias
congênitas, defeito do septo ventricular, persistência do ducto arterioso,
defeito do septo arterial, estenose aórtica, defeitos do tubo neural, espinha
bífida e anencefalia e estenose pilórica;
● Defeitos no tubo neural: os mais comuns são espinha bífida (má formação do
arco ósseo das vértebras, tipicamente na região lombar) e anencefalia (a
parte anterior do cérebro ou prosencéfalo + meninges, calota craniana e pele
estão ausentes). Sabe-se que o grande e único fator responsável por defeitos
no tubo neural é a deficiência de ácido fólico materno durante a gravidez. O
impacto da deficiência de ácido fólico é exacerbado pela variante genética
da enzima MTHFR, causada por uma mutação que a torna instável, o que
atrapalha a reciclagem de tetraidrofolato e a metilação da homocisteína
para metionina.
● Doenças não monogênicas → não demonstram padrão simples de herança
mendeliana;
● Agregação familiar → parentes de um indivíduo afetado são mais propensos
a ter alelos que predispõe à doença do que os não aparentados;
● Mais comuns entre parentes próximos de um indivíduo afetado (probando);
● Pode não ter penetrância → papel crucial de fatores não genéticos. Ex.:
gêmeos monozigóticos discordantes;
● Distúrbios neuropsiquiátricos → esquizofrenia (a maioria dos pacientes não
têm alterações genéticas conhecidas), transtorno bipolar (o risco de doença é
elevado para familiares de afetados, mas não se sabe muito sobre os genes e
os alelos que predispõem ao transtorno bipolar);
● Doença arterial coronariana → quando o probando é do sexo feminino ou
jovem, a contribuição genética para o infarto do miocárdio na família é mais
provável. A maioria dos casos de DAC demonstra herança multifatorial, com
fatores de predisposição genéticos e não genéticos.
3. Exemplos de características multifatoriais para as quais fatores genéticos e
ambientais específicos são conhecidos
● Genes modificadores nos distúrbios mendelianos → a variação em outros loci
gênicos pode influenciar algum aspecto do genótipo (herança complexa). Ex.:
na fibrose cística, outros genes podem funcionar como modificadores
genéticos, exercendo efeito na gravidade da doença.
● Herança digênica → distúrbio determinado pelo efeito aditivo de genótipos de
dois ou mais loci. Ex.: retinite pigmentosa (RP) → indivíduos afetados são
heterozigotos para alelos mutantes em dois loci diferentes. Se apenas um dos
loci for mutante, o indivíduo não é afetado.
● Diabetes mellitus tipo 1 → tem incidência menor na população caucasiana do
que nas asiáticas e africanas. Geralmente, se manifesta na infância ou na
adolescência como resultado da destruição de células 𝜷 do pâncreas, que
produzem insulina, além do desenvolvimento de anticorpos contra uma série
de proteínas como a insulina. Alguns fatores genéticos englobam essa
doença, como a concordância de 40% entre gêmeos monozigóticos, o que
indica que pessoas de parentesco próximo com o probando (indivíduo
afetado) apresentam maior risco de desenvolver esse tipo de diabetes. No
entanto, fatores genéticos isoladamente não causam a doença.
● Doença de Alzheimer → mostra padrão de agregação familiar e tem uma
razão de risco relativo elevada, característico dos distúrbios de herança
complexa.