Alvos e Transdução de Sinal - FARMACODINÂMICA

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alvos e transdução de sinal alvos e transdução de sinal 
farmacodinâmica 
01. farmacologia de receptores 
o que o fármaco faz quando 
está no local de ação 
o coração já possui a função de alterar a frequência 
cardíaca. Um fármaco consegue modificar isso (reduzir ou 
aumentar), mas não inventar uma função nova.
02. Sítio de ação de receptores 
princípio da bala mágica 
busca por fármacos que atuam pontualmente nos alvos, sem causar 
efeitos indesejados 
03. Fármacos estruturalmente inespecíficos 
04. Fármacos estruturalmente específicos 
como não possuem um alvo, não podem ser 
classificados como mais ou menos seletivos, 
pois ser seletivo já implica possuir um alvo 
☒ efeitos Farmacológicos . tor indesejados
4
• Farmacodinâmica
Êmbolo fármaco - receptor
• estudo funcional do sistema objetivado
• seletividade do fármaco, tendência a ~
produzir efeitos indesejáveis
• efeitos placebo ↳ a ação desse fármaco não derivou da ligação a um alvo
• resistência (antimicrobianos) específico
↳a ação desse fármaco deriva de mecanismos físicos e /ou
↳ ação de fármacos em nível molecular químicos
* receptor : alvo farmacológico quando a interação do fármaco ↳alteração da bieamada lipídica
com esse alvo gerar efeito (negativo ou positivo) ↳alteração de osmdaridade
ex: proteína de membrana , proteína intracelular , enzima. . ↳ reações físico - químicas
↳ mecanismos básicos que levam à alterações fisiológicas e× : antiácido , carvão ativado , anestésicos gasosos.
↳
gera ou altera uma resposta já existente no organismo
( ex : taquicardia)→
↳ quando o fármaco interage com esses alvos, são geradas ↳ possuem seletividade para atuar em alvos farmacológicos (re-
respostas celulares raptores definidos
↳ geralmente relacionadas a efeitos terapêuticos ↳ relação estrutura ✗ atividade
↳ famílias químicas similares em ação
↳ estruturas parecidas tendem a ter efeitos parecidos
* sitio : local onde um fármaco pode reagir
↳
para que o fármaco funcione, ele precisa estar em []suficiente
no tecido ou órgão - alvo ⑦
↳ os sítios têm um grau de seletividade
↳ não são todos os alvos que interagemdamesmaforma
com qualquer fármaco ; existem fármacos que se ligam se- ⑦ geração de substâncias com perfil de ação parecidos
Ativamente em um alvo . ↳ quando se tem um fármaco específico , o que define se ele e
• droga,
µ
mais seletivas: interage a / poucos alvos seletivo ounão éa forma como ele interage com os alvos
drogas promíscuas
"
↳
menos seletivas: interage a / muitosalvos✓ ↳ podem não causar efeito terapêutico em todos ostendem a gerar + alvosefeitos indesejados
distribuídos pelo organismo
↳
a seletividade está relacionada àmargem de segurança e cor efui-
04.1) local de ação 
tem um efeito gigantesco, 
mas liga-se pouco ao alvo 
liga-se muito aos receptores de 
histamina, mas não causa efeito 
é um antagonista: fármaco 
que ocupa o receptor e não 
gera efeito, mas não deixa que 
o transmissor natural ligue-se 
no receptor e gere efeito. O 
papel de um fármaco assim é 
impedir a função fisiológica 
05. Alvos farmacológicos usuais 
05.1) receptores nucleares 
05.2) DNA, RNA e alterações na função gênica 
05.3) receptores de membrana acoplados à 
atividade enzimática 
05.3.1) receptores com atividade quinase intrinseca 
↳ évapoção do fármaco responsávelpelo efeito terapêutico ↳ pármaconcpueiseligam diretamente no DNA , no RNA ou em
T enzimas envolvidas cornos processos relacionados ao DNAEAORNA
↳ inibidores da polimerização vdenucleotídeor
↳ inibidores da síntese proteica
> alteração no grau deexpressão do gene
↳ metilação /vautilaçãodehiálonas /epigenética)
exiantimierobianoanantineophásicos
e
→[ Fármaco que possui tanto uma porção
betabloqueadores quanto uma porçãovasodilatadores
↳ interações entre fármacoaesítiosreuptoren ↳ existem receptores vdemembranaquupossuemumaporçãoen-
↳
essas interaçõesmodificamfunções biológicas jáenistenten zimática intracelular> ou substância endógena
↳ ligante ( fármaco) induz
" dimerizaçãóidoraeptorílrami
⑦
✓
enzimas que alteram o grau de Fosforila-
mais rápidos
membrana ção
p ↳ porção catalítica : cpuinaseadenilatoádasçguanilatoeidase
" possuem atividade enzimática própria
"
vaenzimajáúapoção intracelular
ligante
↳mais lentos e
☒mensagem sendo transmitida deforap/ dentro da célula frio
I
↳ requer passagem do ligante pela membrana celular
""""""mática)
parte enzimática (inativa
↳
para atravessar cumembranaçdeverásermuitolipofílicoou soomaaproxi.
*dímero : doismonômeros maçã
das enzimas
,
possuir um transportador deaeaptor
"asseautarosrorilam
↳ efeitos /consequências valor
tirosina
,
treonina
,
apprazo arautofosforilação cruzada / serina
exihormônioa esteroides
,
-13/-14 ↳mediada por aminoácidos específicos que estãonoenzima
ex: fatores decrescimento , insulina
05.3.2) receptores que recrutam quinases citosolicas 
05.4) receptores acoplados à proteína G (GPCR)
ex: um segundo mensageiro estimula a abertura de um canal iônico. O canal iônico foi o 
causador da resposta final, mas só foi aberto graças ao segundo mensageiro.
Essa cascata possui um grau normal de ativação. O uso da 
proteína Gs só aumenta essa ativação, enquanto o uso da proteína 
Gi só diminui essa ativação. Ou seja, a função orgânica já existe, 
só pode ser aumentada ou diminuída. 
↳ recrutamento deregundoamensageiroalnãoefetovs)
↳ porçãodacasoatadetransduçãoquenãoéefetora ,o recrutamento deenzimas solúveis
"
livres
"
↳ amplificação de sinal mas está envolvida coma geração do efeito final
exicitocinasn
>
quando se aproximam ,
✓ Fosforilam -se
↳
enzima recrutada do não causa a resposta
citosolfrenteadimeriza-
ção ✓ > Final , mas participa
pois um Único receptor / dela
pode ativar várias proteínas
/ não são estáticas
↳ possuem 7- ✗
- hélices transmembranareslmulticonformarional)
↳ cuporção intracelular doreceptovpossuivafinidadeaoma.pro-
> ativaafosfolipasec
⑦ ✓
"""
"" """"""°tuna G de membrana
(
éformado
eativaa
prot .
cinasec
Do
~ sim
" ↳ Facilita a abertura
ativa a sabe
"
de canais iônicos
enzima tr
te inibe a
enzimaaumenta
te
AMPC [ reduz Amp, → recrutada
1 Imensa- + Tintracelular
potencializa a Geiro reduzaati . E
viadaproteí vaçãoda mensagem
cascata da
nacinase proteína
cinase
✓
Formada por } monômeros diferentes entre si
↳ as proteínas Gsãoheterotriméricanlxpof)
>
altera a conformação do
✓ receptor o acoplamento DOGTPÀ
> proteínas induza sua
✓ ativação *Gsiestimulatória *Gq } diz respeito à unidade ✗ da proteínas✓ possui dois 2% mensageiros , que atuam enviasefeito. [ por estar interagindo do recep. * GI: inibitória diferentesautosusten -
tor
,
também muda de conforma-tável
ção ⑦
✓
semeançeplanova
-
✓
divide- se em 2 porções
> ativa adenilato
✓
inibeaadenilato > ativafosfolipase
GTP degrada-~ (ciclase ciclase (C) que degradaDOAGDPnovamente
• GS • GI
f
↳ f.Ampcídioo
• Gq lipídeos em
↳PAMPcidic.co diacilglicerolei:B
↳ subunidades ✗ ufsffvaão ativas t ↳odiacilgliceroi
Pproteinacinasert t.pro/-einacinaseA vaaproteínacinase
> OIP> mobilizaA cálcio intracelularativação de
canal iônico
↳ uma mesma proteínas pode "impactar
"
emoáriasoiaa
↳ nomesmotuido
↳ vúasdeiudo - dependente
05.5) proteínas com ação enzimática 
05.6) canais iônicos 
exemplo: se um canal possui muitos resíduos de a.a 
carregados negativamente, dificilmente um íon 
negativo irá atravessar (será repelido), mas 
transporte de íons positivos será facilitado 
05.6.1) canais ionicos independentes de ligante 
quando há uma alteração na tensão elétrica da célula, esses 
aminoácidos (a.a), por serem carregados, vão alterar a conformação 
da estrutura do canal, o que levará à abertura do canal 
canais independentes de ligante: naturalmente, não precisam de 
ligantes para seu funcionamento, todavia, pode-se ter um fármaco que 
atue neles, impedindo seu funcionamento natural 
05.6.2) canais ionicos dependentes de ligante 
em um mesmo receptor, existem locais (sítios) diferentes com os 
quais os fármacos podem reagir 
06. No contexto global do organismo
07. Múltiplosreceptores similares
2- ↳ agentes exógenos, como fármacos, podem causar a
obstrução do poro /canal
↳ dependentes de voltagem, distensão ,luz
↳ nos canais dependentesde voltagem , estão presentes a. a
carregados
A servem de sensores
ex: canais de Na voltagem dependente,mecanoceptous,potouptous
↳ fármacos que se ligam diretamente à enzimas
↳ o fármaco,nessa situação , pode
↳ ativar diretamente Iquando o fármaco se liganaenzima
e ativa); indiretamentequando o fármaco se liga a um inibidor
da enzima e inibe a inibição dela) quando seliga
>
quando a ligação , por uma ligação↳ inibir
fé transitória /covalente
↳a inibição pode ser reversível ou irreversível ↳ são aqueles que parou,funcionar naturalmente,necessitam
→ monoamina oxidase
ex: inibidores da MAO , PDES, COXI , ACHE de ativação porum ligante endógeno
degrada cate--↳ presente intercelularmente ligada àmembrana
colaminas lnoradre- da mitocôndria ↳ a modulação do ligante interfere (aumentando voudiminuir
alina , dopamina)e
serotonina
✓ quando se usa um
inibidor da MAO
, impede - se a degra- indo) probabilidade de abertura do canal
dação e promove- se um acúmulo desses neurotransmissores
↳ fármacos antidepressivos ex : vcdinérgicosN , vglutamatírgico NMDA e AMPA , GABA a
↳éuma comporta proteica transmemlrana hetero-
muetimérieal possui várias subunidades diferentes entre si
↳ delimitação de umporo central, quetendea ser seletivo ↳ Vias diferentes que regulam processos afins
↳
poisna face interna do poro podem ter resíduos de ↳ permite várias possibilidades demodulação farmacológica
a.a com carga iônica específica
↳ poucosmediadores ,muitas variantes de receptores
↳ existem menos transmissores do que receptores
ionotrópico: mecanismo de ação dependente de canal iônico 
metabotrópico: o mecanismo de ação depende de alterações 
metabólicas 
a histamina pode atuar em receptores de 
vários tipos (H1, H2, H3, H4). Esses 
receptores podem ter respostas diferentes, 
devido a proteína com a qual se acoplam 
08. Especificidade x seletividade 
09. Alterações em alvos farmacológicos 
09.1) dessensibilização homóloga 
09.2) dessensibilização heteróloga (cruzada) 
09.3) tolerância farmacocinética 
09.4) tolerância farmacodinâmica 
09.5) plasmídeos e fatores de resistência 
Aex
: ✗IA ,XIB
↳ existem isoformasr e subtipos de receptores
↳ costumam ser gerados por splicing alternativo ↳ dessensibilização de receptores > ex: depois de uma ativação
o intensa de um receptor,
↳ ter vários receptores para um único transmissor permite um
↳
esgotamento demediadores pode acontecer uma mudança con-
↳ controla respostas de acordo com
fornacional pela fosforilação,
"
ajuste fino
"
da regulação fisiológica a quantidade do receptor
↳ alterações introdutores ( fosforilação) tornando
-o inativo mes-
l mo na presença do ligante
↳
esses alvos estão em locais diferentes do organismo ↳ internalizaçãode receptores a longo ou a curto prazo
↳ o receptor é retirado da superfície da célula↳ mediadores endógenos com perfil de afinidade diferente
↳ fármacos com seletividade a alguns subtipos
7
↳ após um tempo,
os receptores
* éum dos mecanismos que passam a v01
-
promove a tolerância a fármacos tar p/ superfície
↳ queda na resposta ao ativador ( ligante) após ser
exposto cronicamente / continuadamente
↳quando o alvo de ação do ligante édessensibilizado
↳ quando se cativou um receptor e mecanismos intracelulares
que são desencadeados por ele levam à fosforilação einativaçãode outros receptores
↳ resistência ou tolerância
→ natural do indivíduo ✓ acontece frente a exposição↳ pode ser inata ou
"iâpííiêndida Prévia ao
medicamento
↳
vgera redução do efeito induzido pelo fármaco
↳ indução enzimática . quando se usa um fármaco queaumenta
ometabolismo e reduza [] de outro fármaco, consequentemente o efeito
desse outro será menor
↳ dessensibilização de receptorest →
éo fato de o fármaco ter , diz respeito à preferência de um
de fato , um alvo fármaco específico em atuar ↳ bactérias adquirindo resistência a antibióticos
• inespecíficos : fármacos que seletivamente em um alvo emdetrimento a outronão possuem alvo
• específicos : fármacos que ↳ supersensibilização (hipersensibilização)
possuem alvo ↳ resposta maior ao agonista (ativador do receptor) após
Ao fazer uso de um antagonista de receptor (fármaco que liga no 
receptor, não deixa ele ativar e impede a ação natural da substância 
que ativa esse receptor), o organismo entende que o receptor não 
está sendo ativado e, portanto, entende como uma falta de ativação 
normal. Assim, o organismo aumenta a produção e o número de 
receptores, pois, mesmo tendo poucos transmissores, aumenta-se a 
chance de algum transmissor conseguir interagir com o receptor. 
09.6) sensibilização farmacocinética
09.7) sensibilização farmacodinâmica 
10. Conceitos importantes 
bloqueio continuado ou depleção crônica de transmissores
↳ externalização de pool intracelular de receptores
↳ aumento da eficácia da transdução intracelular devias
efetivas
↳sensibilização ou potencialização ( tolerância reversa)
↳ P efeitos do fármaco
↳ inibição enzimática : quando se inibe umaenzima de
metabolismo
, gerando o P da [] do fármaco eum aumento do efeito
↳ superaensibilização
↳ GPCR's nem sempre se acoplam ao mesmo tipo de
proteína G
↳
a subunidadeAfda proteína G também é ativa
↳ receptores inibitórios nem sempre têm resposta finalinibitória(ex: inibir a inibição = resposta final e✗citatória)
↳ seletividade não é uma característica imutável dos fármacos
( todo fármaco seletivo
,
é seletivo em uma faixa de doses)
↳ quanto mais seletivo éum fármaco ,mais previsível /seguro
ele é