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1 Proteínas do sangue, cascata de coagulação sanguínea, fibrinólise e regulação integrada: Proteínas do Sangue - globulinas: Aspectos gerais do sangue: composto por células com funções específicas (tecido); não é um líquido mesmo sendo próximo a composição líquida, sendo similar a um gel. Composição geral de água (90% - 60% plasma) e células. Componentes celulares do sangue: glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas, diferença entre plasma e soro, eletrólitos, micronutrientes, grupo ABO, fator Rh, hormônios e excretas metabólicas, proteínas globulinas. Proteínas globulinas (classificadas de acordo com os solventes; são melhor dissolvidas em meio aquoso): - Albumina: 4g/100 mL; exerce pressão osmótica (muito mais abundante no plasma sendo considerada soluto); troca de líquido através dos capilares; mais abundante no plasma; fígado é o maior produtor; quando há excesso de albumina ocorre formação de edemas pois a pressão osmótica não consegue se igualar ocorrendo extravasamento nos espaços intersticiais. - Hemoglobina: 12g/100 mL; não exerce pressão osmótica (restrita à hemácia); mais abundante no sangue (hemácia). - Outras globulinas presentes no sangue: alfaglobulina, betaglobulina, gamaglobulina (anticorpo). Mecanismos de controle de proteínas: envolve três mecanismos principais, sendo modificação de cadeias laterais de aminoácidos (Tipo 1; modificação covalente da cadeia lateral já existente, rompimento de ligações, adição de grupos químicos; altera a conformação global; reversível), clivagem de pontes dissulfeto (Tipo 3; aspecto terciário e quaternário; ligação covalente secundária que garante sua estrutura) e clivagem de ligações peptídicas/clivagem proteolítica/proteólise (Tipo 2; ativação de zimogênios de fatores da cascata de coagulação sanguínea e sistema complemento; resíduo de prolina e aminoácido próximos sofrem a clivagem [sitio de clivagem após reconhecimento molecular/região propensa à clivagem; X-Pro]; se romper pontes dissulfeto pode ocorrer perda de função biológica e conformacional; enzima atua sobre enzima; libera fragmentos em que alguns são degradados e outros seguem para função específica; exemplos: processo de digestão de proteínas [região N-terminal à C-terminal; tripsina para clivagem em um ponto específico agindo somente quando há resíduo de arginina ou lisina, X-Arg, no pâncreas] para facilitar a digestão de nutrientes, ativação de zimogênio [já estão no leito vascular, mas são moléculas estruturalmente inativas]). 2 Hemostasia/hemostase: processo de reparo da lesão de um vaso sanguíneo, buscando controlar a hemorragia; previne a perda da volemia (volume normal de sangue); composto de duas partes, vascular e sanguínea (fatores exógenos e mecanismos de disparo de ativadores de coagulação endógenos). O processo vascular é referente à reação vascular a uma determinada agressão, e o processo sanguíneo é o de coagulação. Hipovolemia é a perda de líquidos corporais ocorre nos espaços intracelular, extracelular e intravascular (olhos profundos, pele e mucosa ressecadas, sonolência, tonteira; prejuízo da função global cardiovascular). Cascata de coagulação sanguínea: Colágeno (proteínas estrutural; presente na superfície plaquetária; contribui para a elasticidade vascular; tanto em micro como em macro-lesões, mas principalmente nas micro-lesões; via intrínseca [ativa sininogênio de alto peso molecular/HMWK, que é precursor de serinoproteases/calitreína plasmática com resíduo para catálise]; agonista plaquetário estimulando a agregação plaquetária com invaginações [alteração morfológica e metabólica com ativação e degranulação] sinalizando a lesão, promovendo liberação doa fatores de coagulação ativando zimógenos para formação dos coágulos de fibrina) é um pró-ativador da cascata de coagulação sanguínea com fatores XII e XI; a fase de contato implica em expor os conteúdos do leito vascular a uma superfície negativa (carga negativa) que desencadeia a ativação de zimogênios da cascata. Célula endotelial com fator tecidual (constitutivo, expresso pelo endotélio mediante uma micro-lesão; tromboplastina sinaliza via extrínseca/tecidual), cálcio e vitamina K ativam o fator VIIa da coagulação (via extrínseca); depois os fatores IX, VIII e X, protrombina (plasma; protrombinase), trombina (plasmina), fibrinogênio (plasma) e fibrina (proteína pouco solúvel ou insolúvel que forma aglomerado fibroso que prenderá células e plaquetas que estancarão o sangramento reparando a lesão; coágulo). Cálcio (Ca++ do plasma) e vitamina K (fígado) são importantes para o processo global da coagulação. As duas vias, extrínseca e intrínseca, convergem para a ativação do Fator X. Observação: colágeno, ADP e trombina são agonistas plaquetários. 3 Alvos de regulação da cascata: - Calideína plasmática - Fator Xa (Stuart) propriamente da coagulação - Trombina - Plasmina } degradação de fibrina (fibrinólise) Coagulação sanguínea normal: hemostasia compondo vasoconstrição (reduz o volume de sangue perdido, favorece a adesão plaquetária), hemóstase primária e formação do tampão plaquetário (formação do trombo plaquetário), e hemóstase secundária e coagulação (formação de fibrina, estabilidade do tampão plaquetário, ativação das serinoproteases). Modelo de coagulação baseado nas superfícies celulares compõe as fases iniciação (1; nas células que expressam o FT), amplificação (2; na superfície das plaquetas ativadas), propagação (3; na superfície das plaquetas ativadas; ocorre somente quando há dano vascular com adesão de plaquetas ao FVIII; complexo tenase ativando FX ativando o complexo protrombinase [vitamina K como co-fator]) e finalização (4; fibrinólise); esse modelo enfatiza a interação dos fatores de coagulação com superfícies celulares específicas. Modelo “clássico” da cascata propunha o funcionamento independente das vias no modelo fisiológico, o que foi desmascarado. Após observação, constatou-se que mesmo com ausência/deficiência do fator XII (Hageman) e da Calitreína não havia sangramento, assim o fator XII não é fundamental para a manutenção da hemostasia. A ativação do fator XI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia normal; mas na presença do FXII e HMWK, o FXI otimiza a continuação da cascata. Os fatores IX e VIII são ausentes em pacientes hemofílicos, por exemplo, e assim não há controle hemostático, mas colocando-os, continuavam sangrando, assim a via intrínseca não é capaz de sustentar a coagulação sozinha. A trombina é necessária para amplificar a cascata, desmistificando que era necessária somente para finalizar a cascata; não é capaz sozinha (insuficiente) de completar a formação do coágulo. Nesse processo de formação do coágulo, a família de proteínas PDI e ERp57 são cruciais para o processo de adesão, ativação e degranulação de plaquetas (alvos para o tratamento antitrombótico). A hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas; esse modelo enfatiza a interação dos fatores de coagulação com superfícies laterais específicas; a hemostasia requer substancias procoagulantes ativas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação do tampão plaquetário e de fibrina neste local. DDIMER é um marcador molecular de risco de formação de trombo iminente (risco trombótico; sintomas em trombo arterial são sentidos mais rapidamente que venoso pois impossibilita oxigenação dos tecidos) e de embolo (migração), podendo ocorrer obstrução do fluxo sanguíneo e placa de ateroma. } 4 Regulação: a proteína C1-INH é inibidora agindo sobre o FXIIa e HMWK, que não são cruciais para a ocorrência da hemostasia, mas é um alvo de regulação. A ativação do FXIa ocorre principalmente na superfície plaquetária. O -AT (anti-trombina) é um anti-coagulante potencializada pela heparinaagindo sobre a etapa de amplificação no FIIa (trombina). O -alfa2AP inibe a plasmina e o –PAI é inibidor do plasminogênio (ativadores tPA, uPA e FXIIa). Coagulação sanguínea: A coagulação sanguínea é uma sequência complexa de reações químicas que resultam na formação de um coágulo de fibrina. É uma parte importante da hemostasia (o cessamento da perda de sangue de um vaso danificado), na qual a parede de vaso sanguíneo danificado é coberta por um coágulo de fibrina para parar o sangramento e ajudar a reparar o tecido danificado. Desordens na coagulação podem levar a um aumento no risco de hemorragia, trombose ou embolismo. A coagulação é semelhante nas várias espécies de mamíferos. Em todos eles o processo envolve um mecanismo combinado de fragmentos celulares (plaquetas) e proteínas (fatores de coagulação). Esse sistema nos humanos é o mais extensamente pesquisado e consequentemente o mais bem conhecido. Esse artigo é focado na coagulação sanguínea humana. Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer ao vaso sanguíneo causando danos às células endoteliais. As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local da lesão. Essa é a chamada hemostasia primária. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulação respondem (em uma completa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampão plaquetário. Ao contrário da crença comum, a coagulação a partir de um corte na pele não é iniciada pelo ar ou através da secagem da área, na verdade ocorre através das plaquetas que se aderem e que são ativadas pelo colágeno do endotélio do vaso sanguíneo que fica exposto, quando cortado o vaso. As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contém uma grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemostásico. Hemostasia Primária: - Vasoconstrição: primeiramente o vaso lesado se contrai. - Adesão: Inicia-se quando as plaquetas se aderem ao endotélio vascular. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína Ib/IX/V na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. Essa ligação é mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma "ponte" entre a superfície da plaqueta e o colágeno. Quando ocorre uma desordem qualitativa ou quantitativa deste fator ocorre a Doença de von https://pt.wikipedia.org/wiki/Sangue https://pt.wikipedia.org/wiki/Rea%C3%A7%C3%A3o_qu%C3%ADmica https://pt.wikipedia.org/wiki/Rea%C3%A7%C3%A3o_qu%C3%ADmica https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrina https://pt.wikipedia.org/wiki/Hemostasia https://pt.wikipedia.org/wiki/Vaso_sangu%C3%ADneo https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrina https://pt.wikipedia.org/wiki/Hemorragia https://pt.wikipedia.org/wiki/Trombose https://pt.wikipedia.org/wiki/Embolismo https://pt.wikipedia.org/wiki/Esp%C3%A9cie https://pt.wikipedia.org/wiki/Mam%C3%ADferos https://pt.wikipedia.org/wiki/Plaqueta https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna https://pt.wikipedia.org/wiki/Endot%C3%A9lio https://pt.wikipedia.org/wiki/Endot%C3%A9lio https://pt.wikipedia.org/wiki/Plaqueta https://pt.wikipedia.org/wiki/Hemostasia https://pt.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneo https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrina https://pt.wikipedia.org/wiki/Col%C3%A1geno https://pt.wikipedia.org/wiki/Endot%C3%A9lio https://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_de_von_Willebrand 5 Willebrand. A aderência leva a ativação plaquetária. Quando ocorre falta da glicoproteína Ib ocorre a Síndrome de Bernard-Soulier. - Ativação Plaquetária: Quando ocorre a ativação das plaquetas, elas mudam de forma e liberam conteúdos dos seus grânulos no plasma entre eles produtos de oxidação do ácido araquidônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF). Quando ocorre uso de aspirina por um indivíduo, ocorre a inativação da enzima cicloxigenase evitando a síntese de PGH2 e tromboxane e ocorre um prolongamento do tempo de sangramento. - Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco". Hemostasia Secundária: - Cascata de coagulação: Possui duas vias: intrínseca (via da ativação de contato) e extrínseca (via do fator tissular). Ambas vias tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina. Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica que eles estão em sua forma ativada. Os fatores de coagulação são geralmente enzimas (serino proteases) com exceção dos fatores V e VIII que são glicoproteínas e do fator XIII que é uma transglutaminase. As serino proteases agem clivando outras proteínas. - Via intrínseca: Necessita dos factores de coagulação VIII, IX, X, XI e XII além das proteínas pré-calicreína (PK), cininogênio de alto peso molecular (HWHK) e íons cálcio. Começa quando a PK, o HWHK, factor XI e XII são expostos a cargas negativas do vaso lesado, isso é chamado de "fase de contacto". A pré-calicreína então converte-se em calicreína e esta activa o fator XII. O fator XII activado acaba convertendo mais pré-calicreína em calicreína e activando o factor XI. Na presença de íos cálcio, o fator XI ativado ativa o IX. Por sua vez o factor IX activado junto com o factor VIII activado, levam à activação do factor X. Deste modo, o complexo enzimático constituído pelo factor X activado, juntamente com o factor V activado e Ca++, denomina-se de Protrombinase. - Via Extrínseca: Após a lesão vascular, o fator tecidual (fator III) é lançado e forma junto ao fator VII ativado um complexo (Complexo FT-FVIIa) que irá ativar os fatores IX e X. O fator X ativado junto ao fator V ativado formam um complexo (Complexo protrombinase) que irá ativar a protrombina em trombina. A trombina ativa outros componentes da coagulação entre eles os fatores V e VII (que ativa o fator XI que por sua vez ativa o fator IX). Os fatores VII, juntamente com o factor tecidual e Ca++ ativados formam o Complexo Tenase Extrínseco que por sua vez ativa o fator X. - Formação da Trombina: O ponto comum entre as duas vías é a ativação do fator X em fator Xa. Por sua vez, o Fator Xa converte a protrombina em trombina. A trombina tem várias funções: A principal é a conversão do fibrinogênio em fibrina. O fibrinogênio é uma molécula constituída por dois pares de três cadeias diferentes de polipeptídeos. A trombina converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina e ativa o fator XIII. Por sua vez, o fator XIIIa liga de forma cruzada a fibrina à fibronectina e esta ao colágeno. Ativação dos fatores VIII e V e seus inibidores, a proteína C (na presença de trombomodulina). Ativação do Fator XIII. - Cofatores da coagulação: . Cálcio: Age mediando a ligação do Fatores IXa e Xa junto as plaquetas através da ligação terminal dos resíduos gamma-carboxil dos fatores IXa e Xa junto a fosfolípideos da membrana das plaquetas. O cálcio também está presente em vários pontos da cascata da coagulação. . Vitamina K: Atua como cofator da enzima gamma-glutamil carboxilase que adiciona um carboxil ao ácido glutâmico residual dos fatores II, VII, IX e X e também as proteínas C, S e Z. https://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_de_von_Willebrand https://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Bernard-Soulier https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrinog%C3%AAnio https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrina https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lcio https://pt.wikipedia.org/wiki/Vitamina_K 6 - Inibidores da coagulação: Três substâncias mantêm a cascata da coagulação em equilíbrio. Defeitos quantitativos e qualitativos destas substâncias podem aumentar a tendência a trombose. . Proteína C: Age degradando os fators Va e VIIIa. É ativado pela trombina em presença da trombomodulina e da coenzima proteína S. . Antitrombina: Age degradando as serino proteases (trombina, FX, FXII e FIX) . Inibidor doFator Tissular: Inibe o FVIIa relacionado com a ativação do FIX e FX. Exemplos de anticoagulantes farmacológicos: Heparina e Varfarina Fibrinólise: É uma resposta ao depósito de fibrina formado no organismo de um indivíduo. O plasminogênio liberado pelas células endoteliais é ativado em plasmina cuja função é degradar a fibrina formada Fatores de Coagulação e Substâncias Relacionadas Número ou Nome Função I (Fibrinogênio) Formação do coágulo (fibrina) II (Protrombina) Sua forma ativada (IIa) ativa os fatores I, V, VIII, XIII, proteína C e plaquetas III (Fator tissular ou tecidual ou tromboplastina) O fator tecidual acelera a ativação do fator X, pelo fator VIIa, fosfolípides e cálcio em aproximadamente 30.000 vezes. Por um processo de auto-ativação o complexo FT-FVIIa é capaz de ativar o fator VII. Cálcio Necessário aos fatores de coagulação para estes se ligarem aos fosfolipídios (antigamente conhecido como fator IV) V (pró-acelerina, fator lábil) Cofator do X com o qual forma o complexo protrombinase VII (Fator Estável ou Pró- convertina) Ativa os fatores IX e X VIII (Fator Anti-hemofílico) Cofator do IX com o qual forma o complexo tenase IX (Fator de Christmas) Ativa o fator X e forma complexo tenase com o VIII X (Fator de Stuart-Prower) Ativa o II e forma complexo protrombinase com o V XI (Antecedente Tromboplastina Plasmática ) Ativa o XII, IX e pré-calicreína XII (Fator de Hageman) Ativa a pré-calicreína e p fator XI XIII (Fator estabilizante de Fibrina) Fibrina com ligação cruzada Fator de von Willebrand Liga-se ao fator VIII e ajuda na adesão plaquetária Pré-calicreína Ativa o XII e a pré-calicreína. Cliva o clininogênio de alto peso molecular. Cininogênio de alto peso molecular(HMWK) Ajuda na ativação do XII, XI, e pré-calicreína https://pt.wikipedia.org/wiki/Trombose_venosa_profunda https://pt.wikipedia.org/wiki/Antitrombina https://pt.wikipedia.org/wiki/Varfarina https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrinog%C3%AAnio https://pt.wikipedia.org/wiki/Protrombina https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_tissular https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lcio https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Fator_V&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_VII https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_VIII https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_IX https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_X https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_XI https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_XII https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Fator_XIII&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/wiki/Fator_de_von_Willebrand https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Pr%C3%A9-calicre%C3%ADna&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Cininog%C3%AAnio_de_alto_peso_molecular&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Cininog%C3%AAnio_de_alto_peso_molecular&action=edit&redlink=1 7 Fibronectina Ajuda na adesão celular Antitrombina III Inibe o fator IIa, Xa, e outras proteases; Cofator heparina II Inibe o IIa, cofator para heparina Proteína C Inativa o Va e VIIIa Proteína S Cofator para ativação da proteína C Proteína Z Ajuda na adesão da trombina aos fosfolipideos e estimula a degradação do fator X pelo ZPI Proteína Z-relacionada ao inibidor de protease (ZPI) Degrada fatores X (na presença da proteína Z) e XI (independentemente) Plasminogênio Converte-se em plasmina, lisa a fibrina e outras proteínas Alfa 2-antiplasmina Inibe a plasmina Ativador do plasminogênio tissular(tPA) Ativa o plasminogênio Uroquinase Ativa o plasminogênio Sistema de coagulação: O sistema de coagulação é dependente de um constante equilíbrio entre agente pró-coagulantes,anticoagulantes e fibrinolíticos. Os agentes coagulantes são responsáveis pela realização da hemostasia quando sofremos alguma hemorragia. Esse processo é dividido na hemostasia primária e secundária, como veremos a seguir. Já os agentes anticoagulantes estão em circulação para evitar a formação de coágulos desnecessários. É como se, no estado basal do corpo, os agentes coagulantes e anticoagulantes se anulassem para evitar trombose e sangramentos. Ainda temos um terceiro componente essencial para a manutenção desse equilíbrio, os agentes fibrinolíticos. Quando temos algum sangramento e um trombo é formado, eventualmente ele precisa ser dissolvido. É justamente nesse ponto que a fibrinólise vai atuar. Quando o corpo sofre alguma hemorragia, a hemostasia entra em ação! Ela é dividida em primária e secundária. A hemostasia primária é aquela que estanca o sangramento. Ela ocorre através da ação das plaquetas para formação do tampão plaquetário, o “coágulo branco”. Já a hemostasia secundária evita o ressangramento. Ela depende da ação dos fatores da cascata de coagulação, culminando na formação da rede de fibrina, o “coágulo vermelho”. Começaremos pela hemostasia primária. Porém, antes de entendermos o processo propriamente dito, precisamos saber 3 conceitos importantes. Primeiro, as plaquetas possuem diversos grânulos em seu interior armazenando uma série de moléculas que, após a ativação, são liberados para fora da célula (aos poucos veremos o que são). Segundo, a membrana plaquetária possui diversas Glicoproteínas (GP) que terão importante papel no processo da hemostase. E terceiro, é importante saber sobre o fator de Von Willebrand, que possui grande importante na hemostasia primária. Ele é produzido pelas células endoteliais e se encontra em duas formas: armazenado dentro de grânulos nas plaquetas e livre no plasma. Agora sim podemos ir aos processos que ocorrem na hemostasia primária: A adesão, ativação e agregação plaquetária. A adesão plaquetária é o que ocorre no primeiro momento após a hemorragia. A lesão do endotélio vascular que provocou o sangramento expõe a sua matriz subendotelial, principalmente o colágeno. O que acontece nesse momento é que glicoproteínas da membrana das plaquetas (Ia/IIa e VI)fazem a adesão incial à lesão, se ligando ao colágeno. Entretanto, essa não é uma ligação muito forte, por isso, em seguida, temos a ação do fator de Von Willebrand. https://pt.wikipedia.org/wiki/Fibronectina https://pt.wikipedia.org/wiki/Antitrombina https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_C https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Prote%C3%ADna_S&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Prote%C3%ADna_Z&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Prote%C3%ADna_Z-relacionada_ao_inibidor_de_protease&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Prote%C3%ADna_Z-relacionada_ao_inibidor_de_protease&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/wiki/Plasminog%C3%AAnio https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Alfa_2-antiplasmina&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Ativador_do_plasminog%C3%AAnio_tissular&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Ativador_do_plasminog%C3%AAnio_tissular&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/wiki/Uroquinase 8 Ele forma uma ponte que liga o colágeno ao receptor do fator de Von Willebrand nas plaquetas, a chamada GP Ib. Dessa forma, temos a adesão definitiva das plaquetas ao local da lesão. Após a adesão, as plaquetas sofrem ativação. Esse processo é mediado pelos agonistas plaquetários colágeno, trombina e epinefrina. Com a ativação, as plaquetas expõem seus receptores de adesão e agregação. Além disso, produzem o tromboxane A2, que cria uma retroalimentação positiva, ativando mais e mais plaquetas. O segundo processo, a ativação plaquetária, culmina na degranulação com liberação de proteínas de adesão plaquetária, de serotonina (que provoca vasoconstricção) e do fosfolipídeo plaquetário, que tem grande importância para a hemostasia secundária. Por fim, ocorre a agregação plaquetária, na qual o fibrinogênio circulante se liga na GP IIb/IIIa, conectando as plaquetas entre si. Após a hemostasia primária, temos a hemostasia secundária, que é conhecida comocascata de coagulação.Todo o princípio da cascata se baseia na ativação consecutiva de fatores de coagulação com o objetivo final de formar uma rede de fibrina. Ela pode se iniciar através de 2 vias: a intrínseca e a extrínseca. Essas vias são apenas para o começo da cascata, pois em certo ponto elas se encontram formando a via comum. A via intrínseca ocorre pelo sistema de contato. Ela se desenvolve pelo contato do sangue com superfícies de carga negativa, como por exemplo o colágeno. A partir disso é liberada uma substância chamada de Cininogênio de Alto Peso Molecular (CAPM). Ele faz com que o fator XII seja ativado, formando o XIIa. Em seguida, o XIIa faz a ativação do XI em XIa. o XIa, por sua vez, transforma o IX em IXa, que ativa o fator X, dando origem ao Xa. Essa última reação ocorre mediante a presença de cálcio, do fosfolipídeo plaquetário (lembra que eu falei que ele seria importante?) e o fator VIIIa. Nesse ponto (formação do Xa) acaba a via intrínseca e se inicia a via comum. Vamos dar uma pausa nela para entendermos a via extrínseca e depois voltaremos ao ponto em que ambas as vias chegaram. Diferentemente da via intrínseca, a extrínseca é o sistema de lesão endotelial. Ela acontece a partir do contato do sangue com o fator tecidual, liberado das células subendoteliais após a lesão. O fator tecidual transforma o fator VII em VIIa, e o VIIa transforma o X em Xa, mediante a presença de cálcio e do fosfolipídeo plaquetário. Quando chegamos na formação do Xa, tem início a via comum! Nela, o fator Xa, juntamente com cálcio, o fosfolipídeo plaquetário e o fator Va, transformam a protrombina em trombina. Ela, em seguida, transforma o fibrinogênio em monômeros de fibrina, que se unem formando uma rede de fibrina. A trombina também promove a ativação dos fatores V e VIII em Va e VIIIa, que vimos ao longo da cascata. A rede de fibrina, produto final da hemostasia secundária, é ainda estabilizada pelo fator XIIIa. Dessa forma, temos um coágulo bem formado que evita-se o ressangramento da lesão. Como falamos, o sistema de coagulação deve ser sempre balanceado. Para isso existem os agentes anticoagulantes e os fibrinolíticos. Os agentes coagulantes são separados de acordo com o ponto da hemostasia que afetam em inibidores da hemostase primária e inibidores da hemostase secundária. Os agentes que afetam a primária são aqueles que inibem as plaquetas, o óxido nítrico e a prostaciclina. Já os que afetam a secundária inibem ou destroem fatores envolvidos na cascata de coagulação. Eles são a proteína C, proteína S, inibidor do fator tecidual e o heparan sulfato. Em relação ao sistema de fibrinólise temos o ativador tecidual do plasminogênio. Ele transforma o plasminogênio em plasmina, que é a responsável pela degradação dos coágulos formados.
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