Lesão Celular

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ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS 
Duas características importantes: 
 Tumefação celular; 
 Degeneração gordurosa. 
TUMEFAÇÃO CELULAR 
Ocorre quando as células se tornam 
incapazes de manter a homeostasia iônica e 
líquida, sendo resultante da FALHA da 
bomba de íons dependente de energia na 
MP. 
DEGENERAÇÃO GORDUROSA 
Ocorre a partir do surgimento de vacúolos 
lipídicos grandes no citoplasma. 
É observada principalmente em células 
envolvidas e dependentes do metabolismo 
de gordura, como hepatócitos (esteatose 
hepática). 
 
 
A resposta celular a estímulos nocivos 
depende do tipo de lesão, sua duração e 
sua intensidade. 
Ou seja, períodos breves de isquemia podem 
induzir a lesão reversível, enquanto períodos 
prolongados podem acarretar morte celular 
instantânea. 
EX: Isquemia do miocárdio – a tumefação 
celular pode ocorrer em poucos minutos e 
pode progredir para a irreversibilidade dentro 
de 1 a 2 horas. 
Porém, as alterações de MORTE celular, à 
M.O., só podem ser vistas após 12horas de 
isquemia total. 
 
 
 
Quatro sistemas intracelulares são 
particularmente vulneráveis: 
1) Manutenção da integridade das 
membranas celulares, da qual depende a 
homeostase iônica e osmótica da célula; 
2) Respiração aeróbica envolvendo a 
fosforilação oxidativa mitocondrial e 
produção de ATP; 
3) Síntese de proteínas; 
4) Preservação da integridade do 
aparelho genético da célula. 
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL 
Tumefação Celular 
Degeneração Gordurosa 
PRINCÍPIOS DA LESÃO CELULAR 
SISTEMAS INTRACELULARES 
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Independente do estímulo iniciante, há 
vários sistemas bioquímicos comuns que são 
importantes na mediação da lesão e morte 
celular por necrose. 
Depleção de ATP: 
O ATP é essencial para muitos processos 
sintéticos e gradativos dentro da célula, 
como o transporte de membrana, síntese de 
proteínas, lipogênese, etc. 
Ele pode ser sintetizado de duas formas: a 
principal é a fosforilação oxidativa e a outra 
é a via glicolítica, que produz ATP a partir 
da glicose proveniente da hidrólise do 
glicogênio. 
 
 
 
A depleção do ATP e a redução da síntese 
do ATP são consequências comuns da lesão 
isquêmica e tóxica. 
As principais CAUSAS de depleção do ATP 
são: 
Redução do suprimento de O2 e nutrientes; 
Danos mitocondriais; 
Ação de algumas toxinas (cianeto, CO). 
A depleção de 5 a 10% dos níveis normais 
de ATP produz extensos efeitos em muitos 
sistemas celulares críticos: 
Redução da atividade da bomba de Na+/K+ 
ATPase: a redução da atividade deste 
sistema de transporte provoca a entrada de 
Na+ e a saída do K+, com consequente 
tumefação celular e dilatação do RE. 
Alteração do metabolismo de energia celular: 
quando o suprimento de O2 às células é 
reduzido, a fosforilação oxidativa cessa, 
resultando na redução do ATP. Isso estimula 
a glicólise ANAERÓBICA, ocasionando 
acúmulo de ácido láctico, diminuindo o pH 
intracelular e reduzindo a atividade de muitas 
enzimas. 
Falência da bomba de Cálcio, ocasionando 
aumento do influxo de Ca+2 com efeitos 
danosos para vários componentes celulares. 
Rompimento estrutural do aparelho de 
síntese proteica com desprendimento dos 
ribossomos do REG, com redução na síntese 
de ptns. 
Finalmente, há dano irreversível às 
mitocôndrias e membranas lisossômicas e a 
célula sofre NECROSE. 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS BIOQUÍMICOS GERAIS 
DEPLEÇÃO DO ATP 
LESÃO E MORTE CELULAR 
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As mitocôndrias são fornecedoras de energia 
de sustentação da vida sob a forma de ATP. 
Portanto, qualquer dano irreparável nas 
mitocôndrias destruirá a célula. 
Elas, direta ou indiretamente, são alvos 
importantes de praticamente todos os 
estímulos nocivos, incluindo a hipóxia e as 
toxinas. 
Podem ser danificadas pela elevação do 
Ca+2 intracelular, estresse oxidativo, ativação 
das fosfolipases, etc. 
As mitocôndrias mantem entre suas 
membranas internas e externas várias 
proteínas que ativam as vias apoptóticas, 
incluindo o Citocromo c e proteínas que 
ativam indiretamente enzimas que induzem a 
apoptose, chamadas de CASPASES. 
O aumento da permeabilidade mitocondrial 
externa pode resultar em extravasamento 
destas proteínas para o citoplasma e morte 
por apoptose. 
 
 
 
O cálcio livre intracelular é mantido a 
concentrações muito baixas. (~0,1µmol). 
Dentro das células, ele se encontra 
principalmente no interior das mitocôndrias e 
no RE. 
A isquemia e certas toxinas causam o 
aumento do Ca+2 intracelular devido ao 
aumento do influxo do íon através da 
membrana plasmática e à liberação do íon 
das mitocôndrias e no retículo 
endoplasmático. 
DANOS MITOCONDRIAIS 
INFLUXO DO CÁLCIO 
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O Ca+2 elevado ativa uma série de enzimas 
com efeitos potencialmente deletérios: 
fosfolipases (que promovem a lesão da 
membrana), ATPases (que aceleram a 
depleção do ATP) proteases (que degradam 
as proteínas da membrana), e 
endonucleases (associadas à 
fragmentação da cromatina). 
Ainda: induz a apoptose através da ativação 
das caspases e pelo aumento da 
permeabilidade mitocondrial. 
 
 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES 
 
Radicais livres são espécies químicas 
INSTÁVEIS formadas a partir da redução do 
O2 molecular. 
Durante esse processo pequenas quantias 
de O2 reativo são produzidas, como um 
subproduto inevitável da respiração celular 
mitocondrial. 
Em condições normais, são geradas pelo 
mecanismo da respiração celular, porém, 
são degradadas e removidas pelos sistemas 
celulares de defesa. 
Um desequilíbrio entre o processo de 
geração e remoção dos radicais livres resulta 
em ESTRESSE OXIDATIVO. 
O E.O. tem sido implicado em vários 
processos patológicos, entre eles o câncer, 
lesão celular, envelhecimento, Alzheimer. 
Os radicais livres, na tentativa de se 
estabilizarem, reagem com componentes da 
membrana celular, DNA, proteínas, lipídeos, 
carboidratos, provocando a lesão dos 
mesmos e, consequentemente, das células. 
 
 
 
 
A perda inicial da permeabilidade seletiva 
da membrana é uma característica constante 
de todas as formas de lesão celular. 
Esse tipo de lesão pode afetar todas as 
membranas celulares. 
MECANISMOS: 
Nas células isquêmicas, os defeitos da MP 
resultam da depleção do ATP e da ativação 
de fosfolipases mediada pelo cálcio. 
ESTRESSE OXIDATIVO E RADICAIS 
LIVRES 
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA 
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A MP também pode ser danificada por 
toxinas microbianas, proteínas virais, 
agentes químicos e físicos. 
MECANISMOS: 
Espécies reativas de O2: peroxidação 
lipídica. 
Diminuição da síntese de fosfolipídeos: pode 
ser reduzida como consequência de um 
defeito na função mitocondrial ou hipóxia, 
reduzindo a produção do ATP e afetando as 
atividades enzimáticas. 
Aumento da degradação dos fosfolipídeos: a 
partir da atividade aumentada das 
fosfolipases por aumento do cálcio 
intracelular; alteração da permeabilidade da 
membrana. 
 
 
 
Danos à membrana mitocondrial; 
Danos à membrana plasmática: perda do 
equilíbrio osmótico e aumento do influxo de 
íons e líquidos, bem como a perda dos 
conteúdos celulares; 
Lesão às membranas lisossômicas – 
extravasamento de enzimas digestivas para 
o citoplasma e ativação de hidrolases ácidas, 
RNAses, DNAses, fosfatases, glicosidases, 
proteases – morte celular por NECROSE. 
 
 
 
A explicação bioquímica da transição da 
lesão reversível para a morte celular 
continua indefinida. 
Ela está associada morfologicamente com a 
tumefação intensa das mitocôndrias, lesão 
extensa das membranas plasmáticas e 
tumefação dos lisossomos. 
Densidades amorfas, grandes e floculentas 
desenvolvem-se na matriz mitocondrial. 
No miocárdio, estas são indicações de lesão 
irreversível e podem ser encontradas 30 a 
40’ após a isquemia. 
Depois, ocorre o influxo maciço de cálcio 
para o interior da célula. Há perda continuadade proteínas, enzimas, coenzimas e ácidos 
ribonucléicos pelas membranas 
hiperpermeáveis. 
CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO DA 
MEMBRANA 
LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL 
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Nesse estágio, ocorre lesão das 
membranas lisossômicas e 
extravasamento de suas enzimas para 
dentro do citoplasma e ativação de suas 
hidrolases ácidas. 
Os lisossomos contêm RNAses, DNAses, 
proteases, fosfatases e glicosidases. 
A ativação dessas enzimas acarreta 
digestão enzimática dos componentes 
celulares. 
Após a morte, os componentes celulares são 
gradativamente degradados. 
Há extravasamento das enzimas celulares 
para o espaço extracelular e entrada de 
macromoléculas extracelulares do espaço 
intersticial para as células que estão 
morrendo. 
Por fim, a célula morta pode ser substituída 
por grandes massas compostas de 
fosfolipídeos (gordura). 
 Então, estas são fagocitadas por outras 
células ou degradadas em ácidos graxos. 
O extravasamento de enzimas extracelulares 
e outras proteínas através da membrana 
plasmática anormalmente permeável, e 
para o interior do plasma, fornece 
parâmetros clínicos importantes de morte 
celular. 
O miocárdio contém transaminases, 
desidrogenase láctica, creatinoquinase 
(CK) e proteínas específicas do coração 
(troponinas). 
Níveis séricos destas moléculas, como a 
creatinoquinase MB – CKMB – são critérios 
clínicos valiosos de um infarto do 
miocárdio. 
Dois fenômenos caracterizam a 
irreversibilidade de maneira consistente: 
1) A incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial que causa a depleção 
acentuada de ATP; 
2) O desenvolvimento de perturbações 
profundas na função da membrana 
plasmática.