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apoptose

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PCM – Everton Batista 
 
. fármacos podem induzir células à apoptose 
Homeostase de um organismo multicelular 
controlada por: PROLIFERAÇÃO – 
DIFERENCIAÇÃO – MORTE CELULAR 
desequilíbrio dessas etapas → surgimento 
de doenças 
APOPTOSE: faz a remoção ativa de células 
indesejáveis a uma comunidade social > 
controle social da comunidade > 
sobrevivência do organismo 
Longevidade das células 
. 210 tipos de células diferentes 
. cerca de 5x1011 de células de sangue morrem 
por dia 
. os neutrófilos vivem 6-7h na circulação 
Motivos para encaminhamento de células 
para apoptose 
. células incapazes de receber sinais de 
sobrevivência e/ou capazes de receber sinais 
de morte 
➔ não há receptores que identificam 
. células que não podem reparar uma lesão 
adequadamente, pois se esse tipo célula se 
dividir, gerará duas células com problemas 
*nesse caso, a proteína P53 - uma supressora 
tumoral - irá encaminhar essa célula para a 
apoptose* 
. célula que perde contato com a sua 
membrana basal ex: tecido epitelial 
*membrana basal: onde a célula está presa* 
 hormônios, citocinas (TNF), radiação > 
ativação de um programa genético de suicídio 
> MORTE 
 
Morte celular em diferentes processos 
biológicos 
. para formação dos dedos, há uma 
membrana entre os dedos que vão sumindo 
com o passar do desenvolvimento fetal > essa 
membrana é formada por células que 
sofrerão apoptose 
. se esse processo falha e a crianças nasce com 
os dedos juntos → SINDACTILIA 
 
 
Morte celular patológica 
 descontrole da apoptose > situação 
patológica 
- doenças degenerativas: não há reposição 
das células apoptóticas, que foram perdidas 
precocemente 
*se houvesse reposição, as células não seriam 
capazes de desempenhar a mesma função* 
 
 bloqueio da apoptose e proliferação 
exagerada 
- câncer: células sujeitas a muitas exposições 
(radiação ou tração) > susceptibilidade de 
transformação em células malignas 
 
 
Apoptose x Necrose 
. processos com desfecho comum 
. no entanto, objetivos e mecanismos que 
chegam a esses processos são diferentes; 
forma de condução também é distinta 
 
→ NECROSE: morte acidental das células 
ou de um tecido, por causas fisiológicas - 
isquemia (obstrução arterial), traumatismos 
graves ou agentes infecciosos (fungos, 
bactérias e vírus) 
 processo passivo (independente de 
ATP) 
 caracterizado por uma destruição 
massiva da célula 
- colapso da membrana plasmática e 
por conseguinte das membranas das 
organelas 
- liberação de componentes 
intracelulares 
- geralmente, os restos celulares são 
difíceis de serem fagocitados, por falta 
de emissão de sinais, pelas células do 
sistema imunológico, gerando 
INFLAMAÇÃO 
 
exemplo de doença onde a necrose está 
envolvida: PESTE BULBÔNICA (peste negra) 
 
→ APOPTOSE ou MORTE CELULAR 
PROGRAMADA: modo de ‘’autodestruição 
celular’’ 
. requer energia e síntese proteica, exercendo 
o papel oposto da mitose 
. condições fisiológicas 
- desenvolvimento embrionário 
(metamorfose; morfogênese) 
- adulto (normal turn over celular; seleção 
tímica negativa; citotoxicidade mediada por 
células 
. regulação defeituosa – doenças 
- diminuição apoptótica gera câncer, doenças 
autoimunes 
- aumento da apoptose permite o 
aparecimento de doenças 
neurodegenerativas, SIDA, osteoporose, 
envelhecimento 
 
Fases da apoptose 
. INICIAÇÃO: estímulo (externo ou interno) 
*quando o estímulo é interno: trata-se de um 
processo controlado por mitocôndrias* 
. FASE EFETORA: enzimas que atuam nesse 
processo fazem a degradação de 
componentes celulares 
. DEGRADAÇÃO: célula é modificada por ação 
da ativação das enzimas 
*a modificação do núcleo é evidente* 
 
Vias de indução à apoptose 
. se o organismo identifica algum problema, o 
linfócito T- CD8 se liga ao receptor de morte e 
o ativa, para que a célula entre em apoptose. 
. a própria célula também pode identificar que 
tem um problema e induzir a ativação e 
liberação de proteínas pró apoptóticas que 
estimulam o suicídio celular 
*essas proteínas estão relacionadas com a 
mitocôndria e a principal delas é o Citocromo 
C* 
 
 via extrínseca ou membranar 
. outro tecido ou outra célula que regula a 
apoptose de uma célula específica 
 legenda: receptor 
de morte ou FAS se liga a moléculas peptídicas 
(LIGANTES DE FAS) > ativação da CASPASE-8 
➔ caspase-8 é uma caspase 
indutora/iniciadora 
➔ essa caspase faz autoclivagem para se 
ativar, uma vez que está inativa, evitando a 
apoptose contínua 
*as caspases são enzimas com função de 
clivagem – realizam a segmentação de coisas 
dentro da célula, agindo como TESOURA 
MOLECULAR ou permitem a indução da 
clivagem por outros tipos de caspases* 
. após ativação da caspase-8, ocorre a 
ativação de outras caspases (CASPASES 
EFETORAS) > indução de apoptose > morte da 
célula 
 
 via intrínseca ou mitocondrial 
. não depende de fatores externos e do 
organismo para acontecer 
. própria célula induz sua apoptose 
 
legenda: mitocôndria aumenta sua 
permeabilidade para liberação de proteínas 
que estão em seu interior > liberação de 
citocromo C > associação do citocromo C com 
caspase-9 e apaf-1 no citosol > formação de 
complexos proteicos com várias subunidades 
(APOPTOSSOMO) > induz via, estimulando 
ação da CASPASE-3 > morte celular 
 
*pró caspase-3: caspase-3 inativa* 
 
• existem várias formas de ocorrer a 
liberação de Cit C pela mitocôndria: aumento 
da permeabilidade e ruptura específica da 
membrana mitocondrial externa 
 
 essas 2 vias podem convergir 
. apoptose é maximizada 
. processo torna-se mais efetivo, mais eficaz, 
uma vez que a via extrínseca ativa a intrínseca 
 
*a via intrínseca não consegue ativar a via 
extrínseca* 
 
legenda: receptor FAS ativa a caspase 8 > essa 
caspase ativa proteínas mitocondriais, como a 
T-BID > estimulação da mitocôndria para 
liberação de citocromo C, por meio das 
proteínas BAX 
 
Proteínas que promovem ou suprimem a 
apoptose 
 
• IAPs: são proteínas inibidoras de 
apoptose; tentam bloquear a ação de 
proteínas pro-apoptóticas e das caspases 
• Smac/Diablo: podem tentar bloquear 
atividade das IAPs 
 
Família das caspases 
. Caspases = cysteine-aspartic-proteases 
➔ as caspases são chamadas assim porque 
são enzimas que clivam proteínas 
quando identificam o aminoácido 
CISTEÍNA e fazem essa clivagem na 
região da asparagina (ou ácido aspártico) 
➔ elas vão ativar endonucleases e isso vai 
permitir a fragmentação do material 
genético (DNA) 
. caspases têm 2 subunidades: uma grande e 
uma pequena, que também são nomeadas 
como: um domínio principal e um regulatório 
- pró domínio (clivado apenas quando as 
caspases são ativadas) 
. existem caspases: INICIADORAS - fazem 
auto-clivagem e se autoativam, iniciando a 
cascata de apoptose e ativando as caspases 
efetoras 
EFETORAS - clivam outras proteínas 
 
 
Análise da apoptose 
 
. TUNEL 
. Imunohistoquímica 
. Função mitocondrial 
 
. Anexina 
 
- são proteínas que ligam fosfolipídeos na 
presença de cálcio 
- as alterações celulares que 
ocorrem durante o processo 
apoptótico incluem a perda da assimetria dos 
fosfolipídeos numa fase inicial 
- os conjugados de anexina V são 
utilizados para se detectar células 
apoptóticas. Utiliza-se a anexina V marcada 
fluorescentemente (Citometria de fluxo, 
microscopia de fluorescência e confocal) 
 
. Br-dUTP 
- a fragmentação do DNA cria locais 3’-OH 
- estes locais podem ser marcados com Br-
dUTP (bromodeoxiuridina trifosfato) 
 
- uma das formas de identificar o material 
genético degradado é fazendo a 
ELETROFORESE 
➔ como na apoptose há a clivagem do 
DNA, pode analisar o material genético e 
ver se houve ou não apoptose 
➔ houve apoptose nas amostras 2 e 6 
 
. Microarrays 
- análise da expressão gênica diferencial 
- genes agrupados em famílias de genes 
- identifica mais genes pró-apoptóticos 
 - cores: cor quente 
(vermelho/laranja) indica que o gene está 
muito expresso → célula em apoptose 
cor amarela indica que o gene