Biotransformação dos fármacos

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Biotransformação dos fármacos 
 
Biotransformação/metabolismo: ocorrer por parte do corpo para com o fármaco, por meio de 
enzimas, por exemplo. 
Xenobióticos: substancias químicas que não fazem parte do nosso organismo, como aditivos 
alimentares, poluição ambiental e fármacos (grande maioria, exceto alguns como a insulina que 
já faz parte do nosso corpo), podem produzir um efeito farmacológico ou toxicológico. 
 
Reações de biotransformação: (não precisa ocorrer nessa ordem cronológica) 
Essas reações tem o papel de modificar a estrutura química do fármaco a formas mais fáceis de 
sofrerem excreção renal, uma vez que está excreção é essencial. Esse processo tem como 
objetivo não permitir que um fármaco fique por muito tempo em nosso organismo 
▪ Fase 1 – funcionalização: reações de oxidação, redução ou hidrólise 
Nesta fase temos a formação do fármaco em um metabólito reativo (ainda capaz de realizar 
dano hepático, por exemplo) considerado mais hidrofílico 
Temos a inserção ou exposição de grupos funcionais polares: OH-, -SH, -NH2, -O, -COOH –> 
ocorre aumento da hidrofilia desses compostos 
Os metabólitos podem ainda precisar de outros tipos de reação para serem excretados 
 
▪ Fase 2 – conjugação: reações de conjugação 
Provocam alterações na estrutura química do fármaco por meio de algumas enzimas 
(transferases) se tornando conjugados 
Essas transferases fazem ligação do metabolito ou fármaco original a metabolitos que são mais 
hidrofílicos originando um fármaco conjugado 
O substrato (fármaco original ou metabolito reativo) tem oxigênio sendo o local aceptor para a 
molécula hidrofílica que vão transformar esse composto em um conjugado tendo então 
características suficientes para serem mais hidrossolúveis para serem excretados 
 
Para ser bem absorvido o fármaco deve ser hidrofóbico, enquanto para sua eliminação deve ser 
hidrofílico, e a biotransformação entra com o papel de realizar essa mudança química 
Formas de biotransformação: 
1- Inativação 
2- Metabólito da droga ativo (benzodiazepinas) ou tóxico (paracetamol) 
3- Metabólito inativo 
4- Alguns/poucos fármacos ativos conseguem ser eliminados de forma inalterada sem 
precisar se tornar um conjugado 
5- Pró-fármaco é uma forma inativa do fármaco que é convertido em fármaco ativo na fase 
1 e será conjugado na fase 2 e em seguida será eliminado 
Pró-fármaco: tem pouco ou nenhum efeito, podendo ser ativado em nosso corpo, como o caso 
do tamoxifeno - hidroxilação, enalapril - hidrólise, losartan – oxidação do grupo OH. Assim, 
esses pró-fármacos serão ativados na fase 1, pois foram administrados de forma inativa. 
Em caso de não ocorrer a biotransformação temos o acúmulo de substancias químicas em 
tecidos que podem ser tóxicas e que seriam então eliminadas de forma muito lenta pelo 
organismo. 
 
Efeito da primeira passagem: 
Fármacos administrados por via oral (VO) passam pelo trato gastrointestinal e serão absorvidos 
se dirigindo a veia porta para o fígado, onde sofrerá efeitos da biotransformação e então cairá 
para a circulação sistêmica. 
Alguns fármacos sofrem intensos efeitos de primeira passagem, isso significa que a dose 
passada será muito maior do que a que chegará na circulação sistêmica, uma vez que ao chegar 
no fígado boa parte do fármaco já será biotransformado para excreção. 
 
Um exemplo de fármaco com intenso efeito de primeira passagem (biodisponibilidade baixa) é 
a morfina. 
 
Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos 
▪ Fase 1 – oxidação, redução ou hidrólise 
Citocromo p 450 (CYP): realiza oxidação do C ou O, redução (envolvido em cerca de 75% do 
metabolismo de fármacos disponíveis no mercado) 
Monooxigenases contendo flavina (FMO): oxidação do N, S, P 
Hidrolases do epóxido: hidrólise dos epóxidos (dois carbonos ligados a um único oxigênio) 
 
▪ Fase 2 – Transferases 
Sulfotransferase (SULT) – acréscimo de sulfato 
UDP – glicuronosiltransferase (UGT) – acréscimo de ácido glicurônico 
Glutationa-S-transferase (GTS) – acréscimo de glutationa 
N-acetiltransferase (NAT) – acréscimo de acetila 
Metiltransferase (MT) – acréscimo de metila 
 
Locais da biotransformação: 
Envolvem sistemas enzimáticos do reticulo endoplasmático 
O principal local é o hepatócito 
As reações de fase 2 podem ocorrer no citosol e a de fase 1 no reticulo endoplasmático liso 
(onde temos as enzimas do CYP 450) 
 
Sobre a fase 1: 
Sistema enzimático NADPH CYP 450: o NADPH tem a função de transferir elétrons para o 
citocromo p450, que na presença de oxigênio e elétrons ele vai poder oxidar substratos de 
xenobióticos. Esse sistema faz parte da fase 1. 
Para ir para a fase 2, a molécula do fármaco já tem sofrido uma hidroxilação e então o fármaco 
em sua forma hidroxilada será capaz de se conjugar pela ação de algumas enzimas para formar 
um metabolito conjugado – composto mais hidrossolúvel 
 
Reações de oxidação cyp450: Um fármaco se liga ao cyp450 oxidado (estado de oxidação do 
ferro +3), o ferro vai receber 2 elétrons que vem do sistema NADPH por meio de uma 
flavoproteína redutase e vai sofrer um processo de redução do cyp450, pois o ferro passa do 
estado +3 para +2. O elétron reduzido reduz o oxigênio molecular o ativando, formando um 
complexo de oxigênio ativado e citocromo p450. Ao final o oxigênio vai ser introduzido na 
molécula do fármaco que antes era RH (radical + hidrogênio) e agora é radical ligado a hidroxila 
(ROH) – esse processo resulta na oxidação da molécula do fármaco, temos a liberação de água 
nesse processo. Logo, as enzimas do CYP irão usar o O2 e o H+ fornecido pelo sistema NADPH 
para realizar a oxidação dos substratos. 
 
Fármaco + cyp oxidado (fe3+) -> ferro recebe 2 e- (vem do sistema NADPH pela flavoproteína 
redutase) -> cyp sofre redução -> O2 molecular reduzido e ativado -> complexo de oxigênio 
ativado cyp450 -> O2 adicionado ao fármaco (radical + H -> radical + OH) 
 
Enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos – fase 1 e fase 2 
 
 
Todas com CYP são da família do citocromo P 450. 
 
Outro sistema enzimático da fase 1: flavina monooxigenase (FMO) 
Localizado no fígado, rins e pulmão (expressas em níveis altos no fígado no retículo 
endoplasmático) 
Microssomal 
Sobreposição com CYP, pois também oxida compostos oxidados pelo CYP 
Além disso, as FMOs não são induzidas por quaisquer receptores xenobióticos, ou não são 
inibidas facilmente – logo, é mais fácil que um fármaco metabolizado por CYP esteja envolvido 
em uma interação medicamentosa do que um fármaco metabolizado por FMOs. 
 
 
Reações de hidrólise da fase 1 
Ocorre hidrólise nas funções éster e amida 
Epóxido hidrolase: É uma enzima que quebra a ligação dos dois carbonos ao oxigênio que 
formam o epóxido e adiciona duas hidroxilas. Essa enzima também catalisa (acelera) a adição 
de água em metabólitos formados pela biotransformação de hidrocarbonetos aromáticos por 
ação do CYP. 
Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se aos 
nucleofílicos celulares encontrados nas proteínas, no RNA e no DNA, acarretando toxicidade e 
transformação celulares. Logo a epóxido hidrolase irá ser responsável por desativar esse 
elemento eletrofílico tóxico gerado pelas CYP. 
Hidrólise de éster: As carboxilesterases constituem uma superfamília de enzimas que catalisam 
a hidrólise das substâncias químicas que contenham éster e amida. Essas enzimas são 
encontradas no retículo endoplasmático e no citosol de muitos tipos celulares e estão envolvidas 
na detoxificação ou ativação metabólica de vários fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos. 
As carboxilesterases também catalisam a ativação dos pró-fármacos em seus respectivos ácidos 
livres. 
 
Sobre a fase 2: 
 
Biotransformação da fase 2 - Conjugação 
 
O fármaco ou metabólitos do fármaco serão ligados a compostos endógenos para formar o 
conjugado que será liberado – ação das enzimas transferases. 
Essa ligaçãotransformará o fármaco alterando sua capacidade de excreção (melhora sua 
eliminação) 
Quase sempre essa ligação resulta na diminuição da potência e meia-vida, exceto a morfina, 
pois passando por esse processo a morfina conjugada a glucorónido se torna 100 vezes mais 
potente 
Essa conjugação forma compostos inativos (exceto a morfina) e hidrossolúveis que podem ser 
eliminados na urina ou bile 
Nesta etapa as reações são mais rápidas do que as de oxidação da fase 1 e ocorrem no fígado 
 
Dependente de cofatores: 
É necessário que exista cofator para que as reações ocorram como é o caso da UDP que precisa 
do glicuroniltransferase 
 
 
Glicuronidação – reação de conjugação 
Catalisado pela enzima UDP-glicuroniltransferases (presente no lúmen do reticulo liso). Essas 
enzimas catalisam a transferência do ácido glicurônico do cofator UDP-ácido glicurônico para 
um substrato. 
Pode ocorrer a partir de ligações hidroxila, carboxila, aminas 
Exemplo: paracetamol, morfina, oxazepam, lorazepam 
▪ Exemplos de biotransformação pela conjugação glicuronidação: 
Um exemplo de glicuronidação é a produção de bilirrubina - a bilirrubina quando não conjugada 
irá se acumular (icterícia) e pode se ligar a albumina, de como que consegue ultrapassar a 
barreira hematoencefálica se tornando perigoso gerando lesão neurológica 
Metabolismo da codeína (analgésico potente usado na odontologia): é considerado um pró-
fármaco, é ativada pelo CYP 2D6, uma parte formando um composto com potência analgésica 
maior que é a morfina, e uma pequena quantidade sofre glicuronidação tornando o composto 
inativo para ser excretado na urina. 
Biotransformação da irinotecana: conjugação com ácido glicurônico. A irinotecana sofre ação 
de algumas enzimas para formar seu composto ativo SN38 que sofre a conjugação com ac 
glicurônico inativando seu composto – fármaco usado para câncer 
Biotransformação da Fenitoina: anticonvulsivante, cyp vai transformar essa molécula mais 
hidrossolúvel e na sequencia sofrerá conjugação pela UDP com ac glicurônico alterando 
fortemente sua solubilidade se tornando altamente hidrossolúvel. 
 
Conjugação com glutationa 
A glutationa é um tripeptídeo envolvido na desintoxicação de compostos ou intermediários 
reativos eletrofílicos. 
As glutationa-S-transferases (GST) catalisam a transferência da glutationa aos eletrofílicos 
reativos, função que serve para proteger as macromoléculas celulares da interação com 
eletrófilos que contenham heteroátomos eletrofilicos (-O, -N e -S) e, por sua vez, proteger o 
ambiente celular contra danos. 
▪ Exemplo de conjugação com glutationa: 
Biotransformação do paracetamol: 
Envolve a conjugação com glutationa 
O paracetamol pode sofrer conjugação com ácido glicurônico ou sulfatação (biotransformação 
preferencial), enquanto uma pequena parcela do paracetamol pode agir com a CYP 
2E1(biotransformação secundária) formando um metabolito potencialmente tóxico sendo um 
composto eletrofílico exercendo efeito sobre proteínas hepáticas e ácidos nucleicos, em grande 
quantidade gera a morte de células hepáticas e por isso irá sofrer uma conjugação com 
glutationa. 
Ao tomar muita dose de paracetamol a biotransformação preferencial será saturada abrindo 
caminho para uma biotransformação secundária gerando o composto eletrofílico causando 
morte das células hepáticas sendo uma lesão grave irreversível 
O álcool eleva a hepatotoxicidade do paracetamol aumentando o agravamento. 
 
Fatores que afetam a biotransformação de fármacos: 
Idade: ou imaturidade de sistemas enzimáticos de bebes, ou redução de capacidade metabólica 
de idosos 
Sexo 
Fatores genéticos 
Enfermidades: doenças hepáticas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertireoidismo, 
hipotireoidismo 
Dieta 
Indutores 
Inibidores 
 
Impacto do polimorfismo genético na biotransformação dos fármacos: 
Enzimas podem ser polimórficas, logo variam na quantidade, ou atividade das enzimas, como 
ocorre na biotransformação da codeína devido o polimorfismo da CYP 2D6 
Quando ocorre uma menor expressão dessa enzima devido a genética esse indivíduo vai ter 
alterações relacionadas ao efeito desse fármaco, logo mostrando um efeito menor, não tendo a 
transformação adequada de codeína para morfina comprometendo o efeito analgésico 
 
Enzimas que sofrem indução: 
 
 
 
 
 
Indução enzimática: 
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática dos fármacos. Logo, diminui a meia-vida 
séria do fármaco, reduz os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 
Aumenta a toxicidade se os metabólitos forem tóxicos (paracetamol). 
O citocromo P450 é rapidamente induzido por muito fármacos.