Diretrizes-oncológicas-3_radiogenomica (1)

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A radioterapia (RT) utiliza feixes de radiação ionizante com o objetivo de controlar 
e tratar o câncer. Entre 50% a 60% de todos os pacientes com câncer receberão, em algum 
momento durante seu itinerário terapêutico, RT de forma isolada ou em combinação com 
outras modalidades terapêuticas tais como quimioterapia, imunoterapia ou cirurgia.1-3 Na 
RT, objetiva-se que o feixe de radiação atinja primordialmente o volume tumoral e que isso 
seja conduzido com o mínimo possível de lesão tecidual à região adjacente.4
Algumas variações da RT e ensaios dosimétricos são capazes de mensurar a probabi-
lidade de lesão tecidual, permitindo um planejamento terapêutico mais exato para mini-
mizar a radiotoxicidade aos tecidos adjacentes, mas sem interferir no efeito terapêutico da 
RT.1,5 A RT com Intensidade Modulada, por exemplo, é uma variação da técnica tradicional, 
capaz de criar um gradiente de doses de forma precisa para diminuir a radiação entregue 
aos tecidos adjacentes. Assim, essa nova modalidade pode reduzir significativamente as 
margens do volume-alvo, minimizando a falta de precisão de incidência da radiação asso-
ciada ao posicionamento do paciente.6
Embora as técnicas de planejamento e execução da RT tenham evoluído no sentido 
de minimizar ao máximo a radiotoxicidade, os tecidos adjacentes ainda recebem uma dose 
substancial de radiação ionizante. Esse efeito indesejado da RT pode limitar a qualidade de 
vida dos pacientes e causar dor e desconforto durante o tratamento.1,5 Dependendo da loca-
lização da lesão tecidual e da gravidade da resposta celular, pode haver também a necessi-
dade de interromper a RT, interferindo inclusive no prognóstico da doença.7-10
RADIOGENÔMICA: UMA ESTRATÉGIA 
PERSONALIZADA PARA PREDIÇÃO DE 
TOXICIDADES INDUZIDAS POR RADIAÇÃO
Beatriz Regina Lima de Aguiar
Paula Elaine Diniz dos Reis
Ana Gabriela Costa Normando
Sabrina dos Santos Dias
Elaine Barros Ferreira
Eliete Neves da Silva Guerra
2 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS
PRINCÍPIOS DA RADIOTOXICIDADE
A toxicidade ao tecido pode ser classificada como aguda ou crônica, de acordo 
com o tempo de surgimento. A radiotoxicidade aguda ocorre nas primeiras semanas de 
tratamento ou em até três meses após a conclusão da RT e tende a ocorrer em tecidos 
compostos por células de rápida proliferação, que atingem as fases G2 e mitótica (M) do 
ciclo celular com maior frequência, como a superfície da pele, folículo capilar, mucosa, 
trato digestivo, tecido hematopoiético e linfoide.4,10,11 A radiotoxicidade tardia ou crônica 
pode ocorrer meses ou em até anos após o término da RT. Essa resposta crônica afeta os 
tecidos compostos por células de menor capacidade de proliferação, como subcutâneo, 
muscular, ósseo, hepático, cardíaco e nervoso.4,10,11
Os efeitos celulares dependem do tipo de radiação utilizada, da capacidade de reparo 
celular por lesão ao material genético e do estágio da célula no ciclo celular.9 Sabe-se 
que as fases G2 e M são as mais sensíveis, pois, devido à compactação da cromatina, há 
maior sensibilidade à radiação, dificultando a ação das enzimas de reparo tanto na massa 
tumoral, quanto nos tecidos adjacentes.4,6 Por esse motivo, é essencial respeitar a dose de 
tolerância à RT de cada tecido e planejar o tratamento considerando o potencial de toxi-
cidade de cada região.
RADIOSSENSIBILIDADE INDIVIDUAL
Há uma busca por métodos para aumentar a resposta do volume tumoral à RT e dimi-
nuir a toxicidade dos tecidos adjacentes.1,8 Essa variação na radiossensibilidade individual 
pode estar relacionada a fatores clínicos e à suscetibilidade genética, que pode interferir na 
resposta individual dos tecidos adjacentes à região irradiada. 
Variabilidade Clínica 
Fatores como volume de tratamento, RT combinada com outras modalidades tera-
pêuticas, idade do paciente e hábitos de vida (tabagismo, álcool, dieta, entre outros) podem 
acentuar a toxicidade. Além disso, índice de massa corporal e outras comorbidades pree-
xistentes também influenciam a capacidade de resposta dos tecidos irradiados.12 A Tabela 1 
apresenta os principais determinantes da radiossensibilidade clínica. 
Tabela 1. Determinantes-chave de radiossensibilidade clínica. Traduzida e modificada de Barnett et al. 2015.12
Fatores relacionados
à Radioterapia
Fatores relacionados
ao tratamento
Fatores relacionados
ao paciente
Taxa de dose Cirurgia Idade
Fracionamento Quimioterapia Nível de Hemoglobina
Distribuição homogênea Hormonioterapia Tabagismo
Volume de tratamento Imunoterapia Etilismo
Dieta (IMC)
Diabetes
Desordens vasculares
3RADIOGENÔMICA: UMA ESTRATÉGIA PERSONALIZADA PARA PREDIÇÃO DE TOXICIDADES INDUZIDAS POR RADIAÇÃO
Variabilidade Genética
Mesmo no caso de pacientes que recebem tratamentos idênticos e apresentam situ-
ações clínicas semelhantes é comum a variabilidade na radiossensibilidade dos tecidos da 
região adjacente.10,12 Observou-se um aumento na radiossensibilidade em pacientes com 
síndromes genéticas, como a ataxia, a telangiectasia, a anemia de Fanconi e a deficiência de 
DNA ligase IV.8,10 Assim, levantou-se à hipótese de que fatores genéticos podem estar asso-
ciados à radiossensibilidade individual.8,9 Estudos recentes mostram que a suscetibilidade 
genética pode responder por aproximadamente 80% da diferença de toxicidade.6,13
As células desenvolveram mecanismos para preservar a estabilidade genômica diante 
da lesão ao material genético.6 Guo et al. (2015)8 apresentam em seu estudo uma série de 
genes responsáveis pelo reparo de lesões ao DNA que ocorre em células expostas à radiação 
ionizante. O processo de reparo é realizado por vias de sinalização que reconhecem a lesão 
e amplificam o sinal para outros genes até que a estabilidade genômica de uma célula seja 
recuperada. Ainda, as vias de sinalização podem induzir a morte celular quando ocorre 
falhas no mecanismo de reparo.8 Os genes envolvidos nessas vias são candidatos ao estudo 
de radiogenômica, uma vez que são cruciais para a manutenção do reparo ao DNA, controle 
do ciclo celular, apoptose e produção de citocinas.6 Qualquer variação de sequência do 
material genético pode levar a alterações na estrutura dos genes e na função das proteínas 
que eles codificam.8,13 
A evolução das técnicas de sequenciamento genético tornou possível o estudo da 
Radiogenômica, surgindo como um campo fértil para avaliar o papel dos biomarcadores 
genéticos. A Radiogenômica foca na análise das variações genéticas e na resposta à radiação 
incluindo a resposta tumoral à RT e a suscetibilidade à toxicidade em tecidos adjacentes.8 
BIOMARCADORES GENÉTICOS
Os biomarcadores são substâncias ou estruturas que podem ser identificados em 
processos metabólicos ou serem secretados pelo tumor. Eles podem ser detectados em 
amostras de tecidos oriundos de biópsias, fluidos corporais, como sangue, saliva, urina 
e lágrima, bem como em fezes.14-16 Assim, os marcadores biológicos possibilitam o diag-
nóstico, o prognóstico, além de prever efeitos adversos ao tratamento.14,15 A capacidade de 
um biomarcador em predizer um efeito específico pode ser avaliada a partir de variações 
genéticas tais como variações no número de cópias (CNV), mutações ou polimorfismo 
de nucleotídeo único.17 Essas variações genéticas, que modificam sequência de nucleo-
tídeo (adenina, guanina, timina e citosina), podem ser usadas como marcadores genéticos. 
Assim, o objetivo da Radiogenômica é avaliar a influência de marcadores genéticos, princi-
palmente SNP, associados a variáveis clínicas na predição de toxicidades nos tecidos adja-
centes durante a RT.7,8,18
Polimorfismos de Nucleotídeo Único
Polimorfismos de nucleotídeo único ou polimorfismos de nucleotídeo simples, 
do inglês Single Nucleotide Polymorphisms (SNP), correspondem à variação genética mais 
comum. Os SNP são variações das sequências de DNA, tanto nas regiões codificantes do 
4 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS
cromossomo quanto nas não codificantes, nas quais ocorre a troca de um único nucleotídeo 
(adenina, guanina, timinae citosina).6 
Ao analisar a sequência de nucleotídeos de uma mesma região de um cromossomo 
de 1.000 pares de bases de comprimento em indivíduos de diferentes regiões do mundo, 
será possível observar que apenas um par de base varia entre cromossomos homólogos.19 
Essas mudanças se dão por mutações que conferem alteração na sequência de nucleotí-
deos ou no arranjo do DNA podendo interferir ou não no fenótipo.19 As mutações gênicas 
responsáveis por alterar genes individualmente ocorrem por erros de duplicação ou falha 
no mecanismo de reparo do DNA.19 Quando uma variante em um único par de base é tão 
comum que é encontrada em mais de 1% da população, essa passa a ser chamada de poli-
morfismo genético ou SNP.7,19
Os SNP têm o potencial de modificar fenótipos dependendo do locus cromossômico 
onde a variação gênica ocorre. Essa variação pode, consequentemente, levar à síntese de 
proteínas modificada.7 O DNA é o principal alvo da RT, levando à morte celular por modi-
ficações em genes de reparo.11 Atualmente, existem muitas pesquisas para determinar o 
quanto a toxicidade induzida aos tecidos pela RT pode estar associada a fatores genéticos.
RADIOGENOMICS CONSORTIUM (RGC)
O Radiogenomics Consortium (RGC) foi criado em 2009, apoiado pelo National 
Cancer Institute, com o objetivo de compartilhar dados biológicos e assim promover 
projetos de pesquisa multinacionais em larga escala, associando marcadores genéticos com 
o desenvolvimento de efeitos adversos durante a RT.6 O RGC busca favorecer a condução 
de estudos com poder estatístico suficiente para validar a correlação de radiossensibilidade 
com a variação genética.6,10 Esse consórcio, até 2018, consistia em 232 membros investiga-
dores em 123 instituições disseminadas por 32 países.20
Os estudos iniciais de Radiogenômica utilizavam metodologias e apresentação de 
resultados tão heterogêneos que era difícil unir as evidências e sintetizar os dados publi-
cados. Por isso, o RCG formulou o STrengthening the REporting of Genetic Association studies 
(STREGA) que aborda diretrizes para condução de estudos em radiogenômica, de modo 
que os relatórios sejam transparentes.21 O STREGA busca favorecer a comunicação dos 
resultados com base na adição de 12 itens à lista de verificação STrengthening the Reporting of 
OBservational Studies in Epidemiology (STROBE). Esse fator aumentou o rigor metodológico 
em estudos genéticos observacionais.21 Apesar da divulgação dessas diretrizes, ainda havia 
muita inconsistência entre estudos de validação independentes de marcadores genéticos 
com radiotoxicidade.22 Com isso, o RGC produziu uma lista com 18 itens para guiar estudos 
em radiogenômica com o STrengthening the Reporting Of Genetic Association studies in Radio-
genomics (STROGAR), que tem o objetivo de aumentar a integridade e a transparência dos 
estudos em radiotoxicidade.22 
Atualmente, diversos estudos de alto rigor metodológico, seguindo o guia STROGAR, 
têm sido publicados com o intuito de divulgar dados de correlação entre marcadores gené-
ticos e a capacidade de predizer o desenvolvimento ou gravidade das radiotoxicidades. 
5RADIOGENÔMICA: UMA ESTRATÉGIA PERSONALIZADA PARA PREDIÇÃO DE TOXICIDADES INDUZIDAS POR RADIAÇÃO
MARCADORES GENÉTICOS E RADIOTOXICIDADE 
Radiodermatite
Uma série de estudos envolvendo polimorfismos têm sido conduzidos para avaliar 
a capacidade de predizer toxicidades agudas e crônicas na pele relacionadas à RT, prin-
cipalmente em pacientes com câncer de mama e câncer de cabeça e pescoço. Estudos 
envolvendo a investigação dos SNP em genes de reparo de DNA são os mais frequentes, 
entretanto os resultados ainda são controversos. Por exemplo, os SNP no gene XRCC1, 
foram investigados em 6 estudos, correlacionando com a presença de radiodermatite em 
pacientes com câncer de cabeça e pescoço.23-28 Porém, os resultados de correlação entre os 
SNP nesse gene e radiodermatite divergem entre os estudos. Os SNP nos genes MDM227 e 
GSK3β 29 apresentaram correlação positiva e significativa com radiodermatite aguda em 
pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Entretanto, não há outros estudos que investi-
garam polimorfismos nesses genes na mesma população. Mumbrekar et al (2017)30 inves-
tigaram a correlação de 22 polimorfismos em 18 genes com radiodermatite em pacientes 
com câncer de mama e seus resultados indicaram correlação estatisticamente significativa 
entre SNP no gene CD44.
Mucosite Oral 
Uma metanálise, realizada por Normando et al. (2017),15 reuniu estudos que buscavam 
associação entre biomarcadores e o desenvolvimento de mucosite oral induzida por RT. 
Os achados mostraram que a maioria dos estudos mensurou os resultados e realizou 
análise estatística de maneira confiável, porém os fatores confundidores dos estudos ainda 
influenciam no risco de viés. Ao total foram avaliados 27 biomarcadores, entre eles, os SNP 
nos genes XRCC1, XRCC3 e RAD51,que foram associados com risco de desenvolvimento 
de mucosite oral. Os demais biomarcadores avaliados nos estudos que compuseram essa 
metanálise não mostraram correlação significativa com mucosite oral induzida por RT.
Esofagite 
Polimorfismos no gene TGF-β1 têm sido correlacionados com a capacidade de 
predizer esofagite em pacientes com câncer de pulmão tratados com RT. Delgado et 
al. (2019)31 investigaram os SNP nesse gene e mostraram resultados significativos para 
predição de esofagite induzida por radiação. O estudo revelou que variações específicas de 
pares de bases podem aumentar o risco de desenvolver esofagite mais grave. Esses resul-
tados sugerem que as análises por sequenciamento genético revelam biomarcadores para 
predizer risco de esofagite quando associados a fatores clínicos. Zhang et al. (2010)32 e 
Guerra et al. (2012)33 avaliaram outro SNP no gene TGF-β1 e encontraram significância 
estatística para variação de pares de bases e risco de desenvolver esofagite grave: grau ≥ 2 
ou ≥ 3, respectivamente. 
6 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS
Pneumonite 
Yan et al. (2017)34 realizaram uma metanálise com quatro estudos e encontraram que o 
SNP rs189037 apresenta correlação significativa entre polimorfismos no gene ATM e o risco de 
pneumonite induzida por radiação. Du et al. (2018)35 encontrou, pela primeira vez, associação 
positiva entre menor risco de pneumonite e o SNP no gene ERCC1. Vários outros estudos 
avaliando a correlação de SNP em genes com pneumonite induzida por radiação foram publi-
cados. Entretanto, estudos adicionais ainda são necessários para confirmar o poder preditivo 
daqueles SNP que já apresentam correlação significativa com essa radiotoxicidade. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
Identificar a resposta individual à RT já em fase de planejamento do tratamento, por 
meio do sequenciamento genético associado a ensaios dosimétricos e parâmetros clínicos 
individuais, subsidiará uma estratégia terapêutica personalizada.1,7,10 O valor preditivo dos 
marcadores genéticos pode oferecer a oportunidade de desenvolver um tratamento para 
cada paciente com base na mensuração da radiossensibilidade individual antes de iniciar o 
tratamento.30 Dessa forma, é possível aumentar o efeito terapêutico, reduzindo também os 
custos de saúde relacionados às demandas de suporte referentes ao tratamento de radio-
toxicidades.8 Ainda há uma série de estudos sendo desenvolvidos para avaliar a evidência 
científica da capacidade de biomarcadores ou marcadores genéticos em predizer radioto-
xicidades. Porém, a quantidade de estudos que avaliam uma grande quantidade de genes 
diferentes torna difícil o agrupamento de dados, dificultando a aplicabilidade da avaliação 
genética na prática clínica. A possibilidade de usar ensaios genéticos preditivos de radio-
toxicidade permitirá que pacientes mais resistentes à RT recebam doses mais altas de 
tratamento sem graves lesões aos tecidos adjacentes. Do mesmo modo, que pacientes com 
menor tolerabilidade à RT recebam outro tipo de tratamento ou uma dose menor de RT. 
7RADIOGENÔMICA: UMA ESTRATÉGIA PERSONALIZADA PARA PREDIÇÃODE TOXICIDADES INDUZIDAS POR RADIAÇÃO
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