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A resistência é a nossa capacidade de evitar doenças; quando há a falta da resistência ou vulnerabilidade, denominamos suscetibilidade. Há 2 tipos de resistências: inespecífica/inata e a especifica/adaptativa. Os imunógenos são substancias capazes de estimular respostas imunes, e os antígenos são peças proteicas que se ligam á receptores em linfócitos, quer estimulem ou não uma resposta. A imunidade inata representa a resposta inicial contra os microrganismos, desde a prevenção, controle ate a eliminação da infecção do hospedeiro; infelizmente, muitos destes germes, via seletividade, adquiriram métodos de burlar a imunidade inata, tendo uma maior virulência. Ela também elimina células danificada, iniciando o processo de reparo tecidual, além de estimular as respostas da imunidade especifica. É representada por 2 linhas de defesa: a 1ª que retratada pelas barreiras do corpo e a 2ª que são as celularidades e fenômenos imunes. ESPECIFICIDADE Não é especifico ao antígeno Reconhece um grupo de moléculas produzidas pelos germes e aquelas produzidas pelas células danificadas DIVERSIDADE Limitada Não há formação de memoria Não precisa de contato prévio Resposta rápida (minutos ou horas) 1ª LINHA Pele Epitélio mucoso Flora intestinal e vaginal 2ª LINHA Macrófagos e neutrófilos Células Natural Killer Linfoides inatos Processo de inflamação Febre PAMP e DAMP Proteínas séricas (lisozimas e poliaminas) Já a imunidade adquirida é representada basicamente pelas células B, T e os anticorpos. Embora, o individuo nasça com a capacidade de desenvolver uma resposta elaborada contra um corpo estranho, o número destas células disponíveis para iniciar a resposta é limitado, aumentando apenas após um contato inicial com esta substancia. Isso leva dias a semanas. A ação é dirigida aos antígenos e para que isso ocorra, cada linfócito dirigido ao antígeno A é diferente dos linfócitos dirigidos ao antígeno B, dando, portanto, diversidade a este grupo. Esta ideia respeita o modelo chave-fechadura: cada anticorpo produzido é capaz de reconhecer e ligar-se especificadamente aos antígenos que estimulam a sua formação. A parte do antígeno que se encaixa aos anticorpos é chamada epítopo ou determinante antigênico, e a parte do anticorpo que encaixa nesse epítopo é chamada de paratopo. ESPECIFICIDADE Específicos aos antígenos DIVERSIDADE Bastante variado Forma memoria imunológica Resposta lenta (dias – semanas) 3ª LINHA Linfócitos B e T Anticorpos Este reconhecimento é importante para que aconteça a expansão clonal: as células apresentadoras de antígenos (APC) – células dendríticas e macrófagos – processam intracelularmente os antígenos proteicos e apresentam os antígenos aos receptores presentes nos linfócitos T. A partir dai a resposta pode ser humoral – mediada por anticorpos – ou celular – mediada por células T. Esta expansão origina um arsenal de células antígeno-especificas que pode ficar disponível no organismo para o caso de uma nova infecção, fenômeno conhecido por memória imunológica. Então, quando houver um segundo contato com aquele corpo estranho, a resposta será mais rápida, pois o organismo reconhecera mais rapidamente, já terá a colônia celular especifica e eliminação será mais efetiva – resposta imune secundária. A indução da imunidade adquirida pode ser alcançada de várias formas: ATIVA→ Através da administração de antígenos Há a formação de memória imunologia Há resposta do hospedeiro PASSIVA→ Transferência de anticorpos específicos prontos Não há memória ou indução de resposta própria ADOTIVA→ Administração de células imunológicas Há memória e resposta O receptor deve ser compatível (sinérgico) Nos processos de resposta pode ocorrer alguma lesão tecidual como resultado do acúmulo de componentes com efeitos inespecíficos; este dano geralmente é temporário, retornando a normalidade assim que o invasor é eliminado. Tanto nas repostas normais quanto nas hiperativas, os mecanismos essenciais são os mesmos, mas nas hipersensibilidades, estes mecanismos são mal orientados e estão fora de controle, causando danos que por si só os antígenos não causariam. A resposta inata bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o seu crescimento. Isso é garantido por uma vasta gama de tipos celulares e substancias que auxiliam na organização da resposta. As principais substancias envolvidas aqui são as citocinas, interferons, interleucinas e quimiocinas. CITOCINAS→ Moléculas envolvidas na emissão de sinais entre células, enviando informações; INTERFERONS→ Limitam a propagação viral; INTERLEUCINAS→ São enumeradas do 1 – 22 e são produzidas por células T e fagócitos mononucleares, agindo em prol da divisão, multiplicação e diferenciação de outras células. QUIMIOCINAS→ são moléculas quimiotáticas que direcionam as células mais distantes para um determinado sitio de infecção. Dentre as células, há os leucócitos polimorfos nucleares (PMN) composto pelos granulócitos – basófilos, mastócitos, eosinófilos e neutrófilos – os quais tem vida curta e possuem lisozimas ricas em enzimas. Os macrófagos são derivados dos monócitos séricos após a migração tecidual. São amplamente distribuídos pelo corpo e em alguns órgãos acabam por tem nomes diferentes, como as células de Kupffer no fígado ou a micróglia do SNC. Eles compõem o sistema reticulo endotelial (RES) cuja principal função é fagocitar microrganismos e substancias estranhas que invadem o corpo além de destruir células velhas e imperfeitas, também desmontando o microrganismo para apresenta-lo para a imunidade adquirida. As células dendríticas também são derivadas dos monócitos, são células de vida longa que residem em estado imaturo na maioria dos tecidos onde reconhecem e fagocitam patogenos e outros antígenos. Os neutrófilos compõem a linha dos granulócitos e é a primeira célula a chegar no local de infestação, sendo também a primeira a morrer. Ela é tão importante que o conceito de desvio a direita diz respeito a ela: o envelhecimento da célula causa uma hiper segmentação do seu núcleo. Por outro lado, o desvio a esquerda simboliza a saída de células imaturas em geral da medula sanguínea em um processo infeccioso grave, com convocação exagerada ao ponto de não permitir a maturação. Se as formas imaturas > formas maduras, o prognostico é pior. Estes 2 fenômenos são visíveis no leucograma. Os mastócitos, basófilos e eosinófilos terão suas características melhor compreendidas nos estudos sobre hipersensibilidade e defesa contra helmintos. As células natural killer (NK), ou exterminadoras naturais, são uma classe de linfócitos que reconhecem células infectadas ou estressadas e respondem destruindo essas células, e produzindo uma citocina que ativa os macrófagos, o IFN-γ, após um estimulo com IL-12. A ativação das NK depende do reconhecimento do MHC CLASSE 1 PROPRIAS, que são moléculas que recobrem as células em geral, partindo do principio de histocompatibilidade: as que possuem MHC danificado ou diferente das do hospedeiro ativam as NK e seu processo de eliminação. Essa noção será importante na compreensão da imunidade dirigida aos tumores. As células e microrganismos também podem ser “marcados para morrer” quando são recobertas por anticorpos que ativaram as NK. O reconhecimento das células cobertas com o anticorpo resulta em morte dessas células, um fenômeno chamado de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). O recrutamento de leucócitos a partir do sangue para os tecidos é um evento coordenados por substancias do sistema imune para que ocorra a chegada da célula ao sitio e saída dela de dentro das vênulas e capilares,movimento conhecido por diapedese. A diapedese acontecera nas vênulas e capilares pois aqui há uma menor força hemodinâmica; quando alcançam este leito elas interagem com moléculas de adesão expressas pelo endotélio. Os 3 passos da adesão leucocitária dependem da ação das selectinas, quimiocinas e integrinas. PASSO 01 → A interação do leucócito com a selectina causa o seu retardamento: a célula entra em movimento de rolamento sob o endotélio. PASSO 02→ Após o retardamento, as quimiocinas sinalizam quais leucócitos atravessaram o endotélio. PASSO 03→ As integrinas agem no citoesqueleto dos leucócitos selecionados tornando-os maleáveis a saída do vaso. A inflamação é um processo fisiológico tipicamente iniciado por lesão tissular a partir de fatores endógenos, físicos, químicos, imunológicos ou biológicos. O reconhecimento da lesão depende dos PAMP e DAMP. Os PAMP são padrões moleculares associados aos patógenos, isto é, trata-se de moléculas idênticas em todas as células de mesma linhagem, mas que o sistema imune é capaz de discriminar o próprio do não-próprio. É representado pelos Toll like receptors, manose, scavenger e formil- peptideos. Os DAMP são padrões moleculares associados ao dano, sendo moléculas endógenas produzidas e liberadas por células do hospedeiro danificadas ou mortas. São as alarminas depois de infecções, queimaduras, toxinas, traumas ou redução de suprimento sanguíneo. São estas moléculas que desencadeiam a migração celular e todos os eventos que definem os sinais flogistos: dor, rubor, calor, edema e perda de função. As primeiras células a alcançar o sitio são os neutrófilos, seguidos dos macrófagos. Essas células produziam citocinas e interleucinas que aumentam a permeabilidade dos vasos para permitir a diapedese e entrada de proteínas plasmáticas nos tecidos, é justamente essa vasodilatação que causa o rubor e o edema. O edema é do tipo exudato, isto é, há plasma, elementos celulares, proteínas, o que torna a pele dura e sinal de cacifo negativo. A dor relaciona-se ao estimulo nervoso local e o calor local a pirógenos endógenos produzidos em resposta a invasão, podendo evoluir para febre se houver participação da IL-1 no hipotálamo. As principais citocinas envolvidas na inflamação são: TNF→ Produzido por macrófagos e células T via estimulo PAMP e DAMP Células endoteliais: ativação – inflamação e coagulação Neutrófilos: Ativação Hipotálamo: Febre Musculo, gordura: Catabolismo IL – 1→ Produzido por macrófagos, células endoteliais e epiteliais Células endoteliais Ativação Hipotálamo: Febre Fígado: Síntese proteínas de fase aguda Células TH: Diferenciação em TH17 IL – 6→ Produzido por macrófagos, células endoteliais e células T Fígado: Síntese proteínas de fase aguda Células B: Proliferação de células produtoras de anticorpos Células T: Diferenciação TH17 As proteínas de fase aguda são proteínas cuja concentração plasmática se alteram quando o corpo está em resposta inflamatória; são elas: proteína C-reativa, ferritina, albumina e transferrina. Nas infecções graves o TNF pode ser produzido em grande quantidade, inibindo a contratilidade miocárdica e o tônus do musculo liso, diminuindo a PA e causando choque, pode desencadear trombose intravascular e leva também a fadiga muscular e adiposa – caquexia. Os neutrófilos e os macrófagos ingerem patógenos e destroem os microrganismos ingeridos em vesículas intracelulares, denominado fagocitose. Há a atração química (quimiotaxia) entre o fagocito e o microrganismo, fixação entre membranas, a membrana do fagocito promove projeções – pseudópodes – que englobam o microrganismo formando o fagossomo ou vesícula fagocítica. A membrana de um fagossomo possui enzimas que bombeiam H+ reduzindo o pH ativando as enzimas hidrolíticas. O fagossomo, dentro da célula, se une ao lisossomo formando o fagolisossomo, aonde há espécies reativas de O2 (ROS), enzimas proteolíticas e oxido nítrico. Após a digestão, o material indigestível – corpo residual – é descartado extracelularmente. Quando a inflamação já está terminando, os neutrófilos ficam ociosos e sofrem apoptose e os macrófagos os reconhecem como mortos e entendem que o fator causador já está resolvido; o macrófago então se diferencia em M2 que produze as citocinas IL-10 e TGF - β que diminuem a resposta. TGF - β→ Inibe a IL – 17 (aumento de citocinas e quimiocinas) Diferenciação TH17 Inibição células T e B Inibição M1 e ativação M2 Age no fibroblasto + síntese de colágeno IL – 10→ Inibe a IL – 12 (inibe síntese IFN γ e diferenciação de TH1) Inibição coestimuladores e MHC II da APC A ativação dos linfocitos precisa de 2 sinais distintos: antigenos + moleculas produzidas durante a resposta inata; o 1º sinal é importante para tornar a resposta especifica, e o 2º sinal induz a reposta adaptativa via coestimuladores (para as celulas T) e citocinas (para as celulas B e T), alem de produtos de quebra de complemento (para as celulas B). A ativação ocorre em orgãos linfoides secundários onde há o encontro do linfocito com as APC. Ativação da T CD4+→ A maturação da celula dendritica em resposta ao patogeno regula positivamente a expressão de MHC II e coestimuladores, e sintese e secreção de citocinas – especialmente a IL-12. Na ausencia de sinais induzidos por patogenos, as APC imaturas expressam baixos niveis de coestimuladores e MHC II, sendo que os antigenos aumentam estes niveis. ▪ Peptídeo/MHC – TCR→ é uma interação de baixa afinidade, sendo necessária, mas não o suficiente; ▪ MHC II – CD4→ aumenta a capacidade de resposta, auxiliando na transdução de sinais. Os co-estimuladores (2º sinal) mantem e potencializam os sinais derivados do primeiro sinal (MHC II – TCR): ▪ B7 – CD28→ ativador. ▪ B7 – CTLA-4→ inibidor. ▪ CD40 – CD40L→ licenciamento das células T A IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência, diferenciação e desenvolvimento de memória. As moléculas de adesão não são o 3º sinal, este é feito por citocinas, já compondo a diferenciação. Ativação da T CD8+→ As T CD8+ destroem células que foram infectadas por vírus e bactérias, transplantadas e tumorais. A ativação pode ser direta com a APC ou por apresentação cruzada quando também envolve a CD4+, mas estes conceitos farão mais sentido na explicação da diferenciação. O 1º sinal é realizado com Peptídeo/MHC I – TCR e o 2º sinal B7 – CD28 e CD40 – CD40-L. A ativação da CD8+ também contém: ▪ Peptídeo/MHC I – TCR (1º sinal) ▪ MHC I – CD8 (1º sinal) ▪ B7 – CD28→ ativador (2º sinal) ▪ PD-L1 – PD1→ inibidor (2º sinal) ▪ CD40 – CD40-L→ licenciamento (2º sinal) Ativação dos linfócitos B→ A ativação das células B é iniciada pela ligação com antígenos específicos receptores Ig da membrana (BCR); A sinalização pelo complexo BCR e as subsequentes respostas celulares dependera da natureza do antígeno: ▪ Multivalente→ Por si só consegue iniciar uma resposta; ▪ Proteína→ Necessita do auxílio da CD4+. A CD4+ e a célula B cooperam na resposta á um antígeno especifico para ambos – reconhecimento ligado. Após internalizar o antígeno e liga-lo ao MHC II, a célula B age como uma APC para a CD4+. ▪ Peptídeo/MHC II – TCR→ ativa a expressão de CD40 e CD40-L. ▪ CD40 – CD40L→ ativa a expressão de B7; também importante para a mudança do isótopo IgM. As interações CD40 – CD40L e B7 – CD28 resultam na liberação de citocinas pelas CD4+ que regulam positivamente a expressão de receptores. Sem a presença de CD40-CD40L somente o IgM é produzido (Síndrome de hiper IgM). As citocinas liberadas pelaCD4+ determinam o isotipo especifico de anticorpo sintetizado por B: ▪ IL-4 ↬ IgE ▪ IFN γ ↬ IgG As CD4+ TH0 podem se diferenciar em quatro subtipos principais de células TH1, TH2 e TH17, para que isso aconteça precisamos do 3º sinal dependente das citocinas. TH0 + IFN γ + IL-12→ TH1→ IFN γ + IL-2 + IL-12 TH0 + IL-4→ TH2→ IL-4 + IL-5 + IL-13 TH0 + IL-23 + IL-1 + IL-6→ TH17→ IL-17 + IL-22 + IL-23 É interessante notar que cada célula efetora diferenciada produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvimento e que também suprimem o desenvolvimento dos outros subgrupos. TH1→ IFN →supressão→ TH2 + TH17 TH2→ IL-4→ supressão→ TH1 Desenvolvimento e função TH1→ É um subtipo que age na defesa contra os microrganismos intracelulares, agindo na ativação de macrófagos, linfócitos B, NK e CD8+. A diferenciação em TH1 é dependente de IL-12 e IFN γ em resposta as APC, macrófagos e NK. A IFN-γ age estimulando a produção de IgG pelos plasmócitos e ativam os macrófagos pela via clássica amplificando seu poder fagocítico. As células TH1 ativam os macrófagos M0 por sinais de contato (CD40 – CD40L) e IFN-γ. O M1 tem sua fagocitose potencializada e se torna apto a secretar citocinas inflamatórias: IL-1, IL-12, IL-13, IL-6 e TNF. Esse mecanismo de ativação inibe a via alternativa da TH2. Desenvolvimento e função TH2→ A TH2 participa da defesa contra helmintos, microrganismos em mucosas e hipersensibilidade tipo I. A diferenciação é dependente de IL-4 secretada pela própria TH0. Neste caso, o 3º sinal para a diferenciação é nulo: quando não há citocina enviada pela APC, a TH0 entende que será TH2. A IL-4 inibe o desenvolvimento de TH1 e estimula a replicação clonal da TH2. A IL-4 estimula a mudança de classe de Ig do linfócito B para o IgE que participa das reações alérgicas e defesa contra antígenos. IL – 4→ Produzida pela TH2 e mastócitos Crescimento linfócitos B e TH2 Síntese de IgE e IgG Inibição de TH1 IL – 13→ Produzido por linfócito T Troca Ig para síntese IgE Induz ativação alternativa macrófagos Estimula produção de muco células epiteliais IL – 5→ Produzida por TH2 e mastócitos Estimula crescimento de Ig e células B Proliferação de eosinófilos A conversão de M0 em M2 (via alternativa) serve para o reparo tecidual induzindo a cicatrização e fribrose (IL-13 e TGF β) além da angiogênese. A via se dá sob o auxilio de IL-13 e IL-4, que também inibem a via clássica M1. Diferenciação e função das TH17→ A TH17 está envolvida na resposta contra bactérias e fungos. Sua diferenciação é dependente de IL-6, IL-1, IL- 21 e TGF β (o COICCO só considera estes dois últimos). IL-17→ Produzida por TH17 Citocinas pró-inflamatorias Migração e diferenciação de neutrófilos IL-22→ Produzida por tecido epitelial Promoção de barreira de epitélio Produção de peptídeo antimicrobianos As T CD8+ destroem células que foram infectadas por vírus e bactérias, transplantadas e tumorais. A ativação e diferenciação pode ser via cruzada ou direta. A apresentação cruzada do antígeno: primeiro a APC apresenta o antígeno para uma CD4+ que regula positivamente a expressão do coestimulador CD40 e CD40-L, dai esta CD4+ torna-se apta a produzir IL-2 que estimulara a diferenciação da CD8+ em efetora e também sua expansão clonal. Ao conectar-se a CD8+ virgem, há o 1º sinal (MHC I – TCR), 2º sinal (B7 – CD28), o licenciamento e também 2º sinal (CD40 – CD40-L) e por fim o 3º sinal (IL-2). Mas nem todas as ativações precisam do licenciamento anterior da CD4+, podendo acontecer a ativação direta entre APC e CD8+ (via direta). Neste caso, o 3º sinal é via IL-12, e a CD8+ produz seu próprio IL-2 para se proliferar. Foi sugerida uma variação da via de ativação que envolve a célula dendrítica e as células T CD4· e CD8+vírus-específicas para uma via chamada de licenciamento, na qual a ativação das células T CD4· e T CD8· pela célula dendrítica constitui acontecimentos separados. Na via de licenciamento, uma célula dendrítica imatura interage primeiro com uma célula T CD4+; a célula dendrítica regula positivamente moléculas coestimuladoras (particularmente CD40), e a célula T CD4· regula positivamente CD40L. A célula dendrítica agora madura, com CD40 regulado positivamente e capacidade de sintetizar e secretar IL-12, pode separar-se da célula T CD4 para interagir e ativar uma célula T CD8 vírus- específica inocente. IL – 2→ Diferenciação e proliferação da CD8+ Manutenção de memoria Liberada por TH0 e TH1 IL – 12→ Diferenciação CTL→ CD8 + efetora Ativação das NK Proliferação CD4 + TH1 Liberada por linfócitos B e macrófagos A destruição pelas células T CD8+ ocorra por 2 vias. A primeira, e considerada a via predominante para a destruição da maioria das células alvo, envolve o conteúdo dos grânulos no interior das células T CD8+. Os principais constituintes dos grânulos envolvidos na destruição da célula alvo são perforinas e granzimas. A perforina forma poros na membrana da célula alvo, causando o aumento da permeabilidade da membrana celular e culminando na morte da célula; as granzimas são serina proteases que penetram na célula alvo através dos poros criados pela perforina, interagem com componentes intracelulares para induzir apoptose. A segunda via é a da Fas – Ligante: a interação FasL- Fas causa a ativa a apoptose da célula alvo via uma ativação sequencial de caspases, um conjunto de enzimas proteolíticas, no interior da célula alvo. A formação de células CD8+ de memoria depende das seguintes citocinas: IL – 15→ Sobrevivência CD8+ memoria Liberado por linfócitos T IL – 21→ Induz memória e previne exaustão Liberada por CD4+
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