Antiprotozoários: Desafios e Tratamentos

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Antiprotozoários: agentes sanguíneos 
São doenças negligenciadas, com alta incidência mas não necessariamente no país inteiro. Globalização e viagens 
nacionais e internacionais. 
*Pouco acesso imune pois são intracelulares, não deixando exposto algum antígeno específico. Poucas opções de 
tratamento e pouco interesse da indústria farmacêutica. Os fármacos existentes são, majoritariamente, obsoletos e 
de eficácia duvidosa. Resistência crescente devido ao mau uso. 
Vários são usados para outras doenças. 
Malária 
Sinais como febre, calafrio, dor de cabeça. Grave (Plasmodium falciparum): convulsões múltiplas (podem levar a um 
déficit mental permanente), coagulação intravascular disseminada, consciência alterada/coma (+ hipoglicemia), 
icterícia, anemia grave, insuficiência renal aguda, hemorragia anormal, hemoglobinúria (hemoglobina na urina). é 
diferente de sangue na urina? 
Microscopia ótica de esfregaço. 
Ciclo do Plasmodium: 
 
 
vetor inocula esporozoítos (forma infectante) → proliferação hepática (pré eritrocítica)→ invadem hepatócitos → 
multiplicam assexuadamente e dão origem aos merozoítos → esquizontes vão liberar merozoítos → CICLO 
ERITROCÍTICO → merozoítos invadem os eritrócitos → trofozoíto imaturo (forma de anel) → esquizonte (forma do 
plasmodium em divisão formando vários merozoítos)→ ruptura do eritrócito (febre)→ pode infectar novos eritrócitos 
e manter o ciclo ou formar gametócitos que vão ser as formas infectantes para o hospedeiro. 
*P. vivax e ovale tem o ciclo exo eritrocítico - é como o ciclo pré eritrocítico mas pode ficar latente por alguns anos 
(hipnozoítos → podem ficar dormentes por tempo indeterminado e mesmo com o tratamento pode acontecer 
recaídas, com ativação do hipnozoito, proliferação do protozoário e formação do esquizonte → reinicia a doença). 
 
Existem pontos de atuação para os principais fármacos. 
 
A- Tratar crises agudas → eliminar o plasmodium antes que o esquizonte se amadureça evitando a hemólise (a 
ruptura do esquizonte é responsável pelos sintomas como febre, calafrios… (a duração desse ciclo varia de acordo 
com a espécie infectante. Vivale, Ovale, falciparum = terçã; Malarie = quartã) 
B- Eliminar ciclo exoeritrocítico → impedir/ eliminar os hipnozoítos, impedindo as recaídas (tratamento mandatório 
para P. vivax e P. ovale). 
C- Alvo pra quimioprofilaxia - se o fármaco impedir isso, os eritrócitos não serão infectados. É real uma profilaxia? 
não pois já teve a infecção e o ciclo hepático, mas é chamado de quimioprofilaxia pois rompe o ciclo, impedido que 
aconteça o ciclo eritrocítico. 
D- Alvo para prevenir a transmissão → gameticidas - previne a formação de gametas, que é a forma infectante do 
mosquito Anopheles que pode passar para outra pessoa. Não servem de fato para tratar a doença, mas a ideia do 
tratamento é reduzir a proliferação da doença. 
 
Antimaláricos - idealmente um fármaco antimalárico teria que atuar nos 4 pontos 
simultaneamente, mas nenhum o faz. 
 
 * Interferência no metabolismo do ácido fólico: também são antibacterianas. Os protozoários têm síntese própria de 
folato mas não tem bombas de captação pra captar do meio externo. Se inibe a síntese, não tem como captar o 
folato. Os proto apresentam isoformas de enzimas da rota da ativação do folato diferente das enzimas humanas. Se 
usar inibidores dessas enzimas, se eles forem seletivos para as isoformas dos protozoários, os efeitos indesejados 
nos seres humanos ao ministrar o fármaco serão reduzidos. O folato é relacionado com o ciclo celular e multiplicação 
celular. 
 
O folato acaba sendo um cofator para a síntese de timidina → formação de 
novas fitas de DNA → divisão celular. 
A síntese de folato pelos protozoários ocorre pela seguinte rota: 
 Ácido fólico (com 3 porções → Anel pteridina → PABA/ ác. p-
aminobenzoico → ác. glutâmico) 
 PABA → por ação da enzima dihidropteroato sintetase → 
dihidrofolato (forma inativa) → por ação da enzima dihidrofolato redutase 
(isoforma que só existe em protozoários - então os fármacos usados 
baseados nessa isoforma terão efeito mínimo nas nossas células já que é 
uma isoforma diferente)→ tetrahidrofolato (forma ativa) - síntese de timidina. 
 
 
 
❖ Inibidores da síntese do folato (sulfas) 
Porções da estrutura análogas ao PABA → se insere na rota de síntese do folato, imita o PABA e 
compete com ele pela enzima que converte o PABA a dihidrofolato. 
 Dapsona e Sulfadoxina (outros poderiam ser usados mas tem mais ação antibacteriana e esses 
dois são mais antiprotozoários) 
 → Ponto de atuação: esquizonticida eritrocítico (usados no tratamento de crises agudas pois 
impedem a formação de esquizonte e hemólise). 
Em geral tem poucos efeitos tóxicos pois vão atuar numa etapa de produção do folato que os 
humanos não tem, não temos análogos da dihidropeteroato sintetase. São relativamente hepatotóxicos 
(mas é comum no geral dos medicamentos) 
❖ Inibidores da síntese de tetrahidrofolato 
Análogos ao folato devido a presença do anel pteridina → competem pela ação da dihidrofolato redutase 
impedindo a ativação da tetrahidrofolato. 
Proguanil (t ½ = 16 h) e Pirimetamina (t ½ = 4 dias - vai ter um tempo de atuação maior e demorar 
mais pra ser eliminado do organismo. Então, se o paciente esquecer de tomar, é menos problemático) 
→ Ponto de atuação: esquizonticida eritrocítico 
 Podem causar anemia megaloblástica: impedir ativação de tetrahidrofolato pode atingir a 
maturação dos precursores de eritrócitos e liberar hemácias com formatos e conteúdos anormais. 
 Teratogênese - alterações no feto, principalmente relacionado ao tubo neural e ao sistema 
nervoso. 
 
 
→ Sinergismo entre os fármacos = inibição mais completa da via; os fármacos tem mecanismos sinérgicos. Essa 
combinação também pode combater toxoplasmose. A resistência crescente diante do uso desses fármacos torna o 
uso deles mais incomum, e a preferência é dada a outros fármacos. 
 
OBS 1: Existem várias isoformas para inibir a enzima dihidrofolato redutase (que vai impedir a ativação da 
tetrahidrofolato) só que algumas são mais específicas para bactérias, outras para protozoários(pirimetamina), outras 
para humanos, então isso vai ser variável; 
OBS 2: O folato é importante para humanos? Sim! Gestação → suplementação do folato → feto em proliferação 
celular grande e a insuficiência do folato pode atrapalhar na formação do tubo neural, anencefalia… 
 
*Bloqueio da produção de energia 
Atovaquona - análoga a ubiquinona (carreador de elétron) 
→ ponto de ação = quimioprofilaxia 
 
Doadores de elétron que vai sendo passado de molécula a molécula até encontrar a ubiquinona que será receptor 
desses elétrons. A atovaquona recebe os elétrons no lugar da ubiquinona → INIBIÇÃO DA CADEIA TRANSP. DE 
ELÉTRONS → deficiência da produção de energia no protozoário e efeito na proliferação e até morte celular. 
Uso da atovaquona em quimioprofilaxia (casos de viajantes) ou em casos resistentes aos fármacos usuais. Tem 
poucos efeitos indesejados(TGI +). 
Sinergismo com proguanil (tem o tempo de meia vida mais curto mas associado a atavaquona não é um problema 
pois um cobre a janela do outro) → também pode ser usada para toxoplasmose e quimioprofilaxias para viajantes. 
Tafenoquina tem um efeito dual e um deles é impedir a produção de energia. 
 
*Inibição da heme-polimerase: enzimas específicas do protozoário. Ele invade as hemácias e tem enzimas que vão 
degradar a hemoglobina em aa para o uso próprio do plasmódio. Libera muito Heme - ferro - acúmulo é citotóxico - 
estresse oxidativo no plasmodium. Então para proteção própria, ele polimeriza o heme (heme polimerase - humanos 
não tem) em hemozoína (não tóxica)e é sequestrada pelo vacúolo alimentar do parasita. 
Ação do fármaco → impedir a heme polimerase → acúmulo de heme dentro do protozoário → citotóxico → lise do 
parasita. 
-Quinolonas (anel duplo) e arilamino-alcoois (aril +amino + álcool) 
 
QUINOLONAS 
 
A) Quinina: 1 fármaco usado na história. Cinchona (planta), usado várias partes, como casca, folha… até que 
começou a ser manipulada e as propriedades “interessantes” não eram necessariamente ligadas a planta, com a 
possibilidade de ser sintético. Água tônica foi desenvolvida pensando no tratamento da malária - criaram com base 
em produtos vegetais da cinchona para tentar tratar as febres e calafrios. Quinino da o gosto amargo da água tônica 
(ter a quinina na água tônica até hoje não causa nenhuma alteração fisiológica uma vez que ela era usada para controlar febres e calafrios?) 
 → Ação esquizonticida eritrocítica; → Uso e resistência à cloroquina (p. falciparum) 
 → Antitérmico e anti inflamatório; → Anti arrítmico, bloqueio neuromuscular 
 
Problemas de uso da quinina (e todas as outras quinolonas) 
→ resistência crescente (monoterapia - por isso a combinação de fármacos é interessante, além de cobrir mais pontos 
de ação, dificulta a resistência) 
→ gosto amargo = baixa adesão de comprimidos 
→ tríade tóxica (não precisa acontecer tudo junto necessariamente): cinchonismo (náusea, vômito - é indicado o uso 
do fármaco junto com o alimento para tentar contornar irritações gástricas-, tontura, zumbido, cefaleia, visão turva), 
depressão cardíaca (hipotensão - mais em casos de sobredosagem), maior liberação de insulina (hipoglicemia - 
também mais em casos de sobredosagem) 
→ intoxicação severa: alterações SNC (delírio, coma, morte) 
Não é uma primeira opção de tratamento. 
 
B) Cloroquina - primeira opção de tratamento na maioria dos casos - menos efeitos tóxicos (mas há a possibilidade 
de acúmulo hepático e exacerbação de psoríase) . 
→ esquizonticida eritrocítico → usada em outras situações como amebíase hepáticas 
→ efeito anti inflamatório (artrite, lúpus…) 
Vantagem: tem caráter de base fraca, em geral em um pH fisiológico da hemácia (7,4) a cloroquina estaria em sua 
forma molecular. Quando ela entra no vacúolo digestivo (onde o protozoário está) há uma queda brusca do pH (4 - 
ácido) e os nitrogênios da cloroquina que tem caráter básico se tornam protonados = aprisionamento iônico - 
cloroquina não sai mais e acumula onde o parasita está. 
Uso indiscriminado da cloroquina durante a 2 guerra levou a resistência maior à cloroquina(principalmente o P. 
falciparum), e algumas regiões são resistentes também ao uso da quinina (região amazônica e China, Tailândia…) 
 
C) Primaquina e similares (tafenoquina, maior tempo de meia vida, dose semanal) : substituição no carbono 8 e não 
4 → na clínica implica na atuação deles como esquizonticida HEPÁTICO → cura radical, mata os protozoários que 
estão em formas latentes no fígado, impedindo recaídas (forma latente é assintomática, como o diagnóstico acontece?Só por exames, descoberta “por 
acaso”?) ou na verdade enquanto alguns estão no ciclo hepático outros já estão no eritrocítico...- pré e exo eritrocítico. (mandatório no tratamento da 
vivax e ovale mas serve pra todos) 
→ gameticida; 
→ acúmulo hepático (vantagem uma vez que acabar com o ciclo dos hipnozoítos) 
→ não tem ação no ciclo eritrocítico - além da primaquina, usa um esquizonticida eritrocítico. 
Problemas como resistência por uso indiscriminado. 
Alterações no TGI (náusea, vômito), metemoglobinemia (cianose) em casos relacionados à dose 
Contraindicação: deficiência genética de G6P desidrogenase → uso da primaquina → sobrecarga oxidante → mais 
hemólise 
 
 
Bom ou não? mais ou menos. Deficiência → imunidade parcial à malária, os radicais livres impedem a infecção. 
 
 
D) Mefloquina 
→ Esquizonticida eritrocítico. Tem maior atividade e por isso não é usada de maneira indiscriminada (reservada para 
casos resistentes). Tempo de meia vida 30 dias, uso semanal, maior adesão; 
→ Contraindicação psiquiátrica em alguns casos. Resistente na ásia. 
 
E) Lumefantrina 
→ esquizonticida eritrocítico com alto tempo de meia vida. Uso associado a artemisinas (t ½ baixo) 
 
* Inibição da ATPase dependente de Ca ++ 
Artemisinas impedem a ação das ATPases dependentes de cálcio presentes na membrana → altera a homeostase 
intracelular dos protozoários. Artemisina foi isolada da artemisia (planta que pode ser usada no tratamento 
principalmente em países mais pobres e tem, geralmente, eficiência) 
*Arteméter ou Artesunato (mais novo, tem substituintes que são muito polares quando em muito O2 → ação oral 
melhor que o Arteméter) 
*Esquizonticida eritrocitário e gameticida 
* Funcionam na maioria dos casos de Falciparum resistentes à Cloroquina → uso extremo em casos sérios. 
* Cura rápida e baixa toxicidade 
Problemas: baixo tempo de meia vida → não usa como quimioprofilático nem em monoterapia (se esquecer é um 
problema pois o efeito acaba rápido → busca uma associação com outro fármaco); Uso em gestantes não 
recomendado → muito teratogênico; neurotóxicidade (problemas na audição estão sendo observadas); Anorexia, 
vômito, tosse, febre, mialgia, neutrofilia (aumento de leucócitos - neutrófilos) 
 
OBS.: para quimioprofilaxia: atovaquona e proguanil (pode variar de lugar pra lugar) → 1 semana antes, durante e 1 
mês depois que voltou da viagem. 
 
Tripanossomíase americana (Chagas) 
*Formas infectantes no sangue com tropismo para alguns tecidos (muscular cardíaco, muscular liso - esôfago) 
*Independente do fármaco utilizado a ação é no sangue e também tecidual. 
* Atualmente a maior parte da transmissão de Chagas é oral (estudos mostram que nesses casos os sintomas são 
mais sérios e o prognóstico da doença é pior) 
 
Agentes nitro-heterocíclicos 
*Benzonidazol e Nifurtimox 
Efeito a partir de uma ação oxidante muito grande causando produção de radicais livres e oxidação do protozoário 
(essa ação oxidante ocorre também em células nossas mas temos mais antioxidantes → T. cruzi + sucesptível) 
Ação tanto em tripomastigota quanto em amastigota → o ciclo não importa 
Cura parasitológica (não encontrar mais, após vários testes, o protozoário no sangue. Ele pode estar nos tecidos, 
mas não estando no sangue já é considerado cura parasitológica por diminuir riscos) variável, depende do momento 
que inicia o tratamento. (Aguda → 80%; Crônica 50%) 
Neuropatia, agranulocitose… É um tratamento tóxico, mesmo com nossos antioxidantes (opcional em > 50 anos → 
demonstra nossa falta de opção em tratamentos) e longo 60 a 120 dias (desconforto e baixa adesão) 
 
CURIOSIDADE: doença do sono com ciclo, sintomas e tratamento diferente. Tem uma fase hemolinfática com tratamento de 
riscos menores e fase nervosa (tardia) com riscos maiores com fármacos que podem não chegar no cérebro em quantidade 
adequada ou chegar e ser extremamente tóxico. 
 
Leishmaniose 
Diferentes manifestações e fases do ciclo → sem diferença farmacológica significativa no tratamento mas os fármacos são 
insuficientes para todas as formas. 
* Agentes antimoniais pentavalentes → redução a Sb +++ (trivalente) dentro das formas amastigotas → aumenta potencial 
oxidativo e um consequente gasto dos antioxidantes dos amastigotas → lesão oxidativa no protozoário. 
Em geral eficientes para formas visceral e tegumentar → na clínica: associação dos antimoniais penta com alopurinol (causar 
uma redução na capacidade de síntese proteica no proto) 
* Estibogliconato sódico e Antimoniato de meglumina (glucantime SUS) 
Problemas: absorção oral não muito boa → injeção intramusc. ou intravascular (parenteral). 21 a 28 dias. - adesão;anorexia, 
alteração frequência cardíaca (não tão sérias), hepatotóxico (sério, analisar ALT e AST), pancreatite química em 100%, 
resistência (Índia) 
Pq não pode uso veterinário? evitar resistência devido ao baixo leque de opções de tratamento. 
*Miltefoseina → novo. Fragmentação DNA e apoptose. Ação antitumoral. Vantagem → administração boa em via oral. Pode ser 
usada em visceral e tegumentar. Menores efeitos indesejados.é teratogênico (+ caro). Liberadopara uso veterinário.