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Farmacologia: AINES 14/04/2021 Nome: Jemerson Santos do Monte Curso: Odontologia Matrícula: 20.1.001008 Semestre: 3º semestre Turno: Noturno Sede: Parque Ecológico Reposta inflamatória: é uma reação do tecido vascularizado a estímulos endógenos ou exógenos que podem causar dano celular. Sinais da inflamação: • Calor: causado pelo aumento do fluxo sanguíneo e vasodilatação • Rubor: Vasodilatação • Edema: extravasamento proteico e do plasma sanguíneo • Dor: Citocinas • Perda de função: Fibrose Mediadores químicos Vasodilatação ↑ fluxo sanguíneo Extravasamento Estase sanguínea Quimiotaxia de leucócitos → → ↓ ← ← Quem produz Quimiocina? As quimiocinas (citocinas) envolvidas em reações inflamatórias são produzidas por leucócitos ou células residentes do local da inflamação, em resposta a estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celular através dos tecidos são produzidas constitutivamente por várias células nesses tecidos. Leito capilar → Arteríola + Vênula Os mediadores químicos sinalizam onde está ocorrendo a agressão, as citocinas causam vasodilatação, provocando aumento do fluxo sanguíneo. Com a diminuição do fluxo gera estase, células que antes corriam no centro do vaso vão tocar mais as paredes e fazendo diapedese (extravasamento) para fora do vaso, principalmente neutrófilos. Os neutrófilos primeiramente se ligam as Selectinas (adesão fraca), posteriormente se ligam as Integrinas (ligação mais forte), desse modo, com a vasodilatação permite que essas células saiam da circulação e invadam o tecido, sendo sinalizadas pelos agentes quimiotáticos. Substâncias que aumentam a permeabilidade vascular: prostaglandinas, PAF, interleucinas (citocinas), bradicinina, leucotrienos, sistema complemento (C5a), histamina. Ao ser lesado nosso corpo utiliza de mediadores químicos da inflamação: • Plasmáticos (produzidos no fígado e liberados no plasma sanguíneo) • Celulares (produzidas por leucócitos, células endoteliais, fibroblastos) - Pré-formados: prontos e armazenas (histamina) - Recém-sintetizados: produzidas na hora da inflamação (prostaglandinas) MEDIADORES PRÉ-FORMADOS: Principal célula envolvida: Mastócito Produtos liberados: • Histamina • serotonina MEDIADORES RECÉM-SINTETIZADOS: PAF (fator de agregação plaquetária) Efeitos pró inflamatórios: • Hiperalgesia (aumento da dor) • Edema • Aumento da permeabilidade vascular • Infiltração de neutrófilos • Agregação plaquetária → trombo Asma • Causa edema traqueal e brônquico • Promove acúmulo de eosinófilos no pulmão • Aumento no choque anafilático • Estimula a secreção de muco CITOCINAS Principais: IL-1, IL-6, TNF-, INT- Produzidas por: macrófagos, linfócitos, leucócitos, células endoteliais e fibroblastos. Atuam de forma: Local (edema) e sistêmica (febre) Como assim receptores do tipo 2? EICOSANOIDES (PROSTAGLANDINAS E LEUCOTRIENOS) Ao ocorrer uma inflamação, na membrana celular ocorre a ativação da proteína G, que irá ativar a Fosfolipase A2, degradando os fosfolipídios de membrana em Ácido Araquidônico (AA) no citoplasma. A diferença da enzima COX-1 da COX-2 é apenas 1 aminoácido na posição 523! Vamos ver na frente que a COX-2 tem efeito constitutivo no coração muito importante. O AA será degradado em 2 vias: • Cicloxigenase (COX) → Prostaglandinas e Tromboxanos O AA será degradado pela enzima COX em prostaglandinas (PGE2) e tromboxanos (TXA2). os tromboxanos são principalmente produzidos pela plaqueta, enquanto que as prostaglandinas são as responsáveis pela dor, aumento de permeabilidade, processo inflamatório, febre. • Lipoxigenase (LIPO) → Leucotrienos Principais funções dos Eicosanoides • Controle da Pressão Arterial • Controle da musculatura lisa (PGF2, PGE2) → Parto • Relaxamento da musculatura lisa (PGI2, PGE2) • Indução da resposta inflamatória (vasodilatação, dor, ↑ permeabilidade vascular) • Estimulação da agregação plaquetária • ↑ do fluxo sanguíneo nos rins (filtração glomerular), ↑ da diurese • ↑ das secreções de muco pelos estômago (protegendo contra as secreções gástricas) ISOFORMAS DE COX • COX-1 – Constitutiva (não precisa de inflamação para ser produzida) Age no estômago (↑ muco) e rins (↑ filtração glomerular por vaso dilatação) • COX-2 – Induzida (produzida majoritariamente durante inflamação) Dor, febre Os AINES agem inibindo a COX, impedindo assim a formação de Prostaglandinas e Tromboxanos, inibindo vasodilatação, dor, febre. Porém inibindo a COX-1, inibimos o revestimento protetor do estômago e diminuímos a eficiência dos rins. Assim pacientes que precisam tomar AINES de forma crônica (como em casos de artrite reumatoide), poderá desencadear falência renal e problemas gastrintestinais. Com isso em mente foi desenvolvido fármacos que inibem apenas a COX-2, os Coxibs, almejando assim tratar apenas os efeitos deletérios causados pela COX- 2. Porém ao passar do tempo foi observado que os pacientes que tomavam esses medicamentos morriam de infarto ou AVC. Com mais estudos foi observado que a COX-2 no endotélio produz a Prostaciclina (PGI2) que no endotélio gerava vasodilatação melhorando o fluxo sanguíneo e inibia agregação plaquetária, impedindo formação de trombos no coração e SNC. • Então é perigoso usar COXIBS (Inibidores seletivos da COX-2)? Apenas por longos períodos em pacientes com problemas de circulação A COX atua: • Macrófagos → Prostaglandinas (PGE2) • Plaquetas → Tromboxanos (TXA2) Fármacos anti-inflamatórios AINES: Química e Farmacocinética • Ácidos orgânicos fracos • Boa absorção por via oral (sem grandes interações) • 98% ligados a proteínas plasmáticas • Altamente metabolizados • Metabolização no Citocromo P450: família CYP3a4 ou CYP2C Resumo das principais ações dos eicosanoides na inflamação Leucotrienos Aumento da permeabilidade vascular Quimiotaxia e ativação de células Liberação de quimiocinas Prostaglandinas Vasodilatação Efeito permissível/amplificador sobre outros mediadores na permeabilidade vascular (leucotrieno, C3a do sistema complemento) Dor (sensibilização periférica e central) Febre Tromboxanos ↑ Agregação plaquetária Vasoconstrição Fosfolipídio de membrana Fosfolipase A2 Estímulo Ácido Araquidônico COX - Cicloxigenase LOX - Lipoxigenase Prostaglandinas e Tromxanos Leucotrienos Proteína G AINES Corticoides AINES: Classificação química A maioria dos AINES só precisam passar pela reação de Fase I e depois são excretados, porém o Paracetamol que gera um metabólito tóxico tem que passar por reação de fase II também. Mecanismo de ação geral: Inibição reversível das cicloxigenases e consequente redução da síntese de prostaglandinas e tromboxanos. Exceção: aspirina (inibe irreversivelmente a COX) Mecanismo de ação geral: • Inibindo a COX-2: Efeito anti-inflamatório dos AINES • Inibindo a COX-1: Efeito colateral dos AINES (inibe proteção gástrica, retarda fluxo renal, ↓ agregação plaquetária) • Ação anti-inflamatória: Inibição da COX (vasodilatação e edema), ↓ aderência de granulócito nos vasos lesados, ↓ na produção de IL-1 e espécies reativas de oxigênio (ROS). Tratamento de distúrbios musculoesqueléticos como a artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante. • Ação Analgésica: inibição da COX, inibição de transmissão molecular, atuação em nociceptores - Diminuição da dor de intensidade leve a moderada - Não alteram a percepção da dor em vísceras ocas - Utilizados principalmenteem dores músculo-esqueléticas As prostaglandinas sensibilizam os Nociceptores (fibras nervosas que estão presentes nos tecidos) que lesão a sensação de dor para o SNC. Então os AINES impedem a liberação de Prostaglandinas (PGEs) bloqueando a sensibilização dos Nociceptores, impedindo a sensação de dor. Indicação de AINES: • Artrite • Bursites • Dor de origem muscular e vascular • Odontalgias • Disminorréia (cólica) • Dor pós-parto • Dor pós-operatórias leves e moderadas Combinação com opioides (dores severas) • Dor do pós-operatório extenso, neoplasias malignas etc. • Ação Antipirética (febre): COX-2 e COX-3 (SNC) Diminuição da temperatura corporal nos estados febris Não alteram a temperatura durante o exercício físico • Ação antitrombótica: inibição da produção de tromboxanos (TXA2) nas plaquetas (principalmente o AAS) Exceção: fármacos seletivos COX-2 Fisiologia da febre: infecções irão fazer com que macrófagos residentes nos tecidos liberem quimiocinas e outras citoccinas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, IFN-) no tecido e dentro do da circulação sanguínea, junto das prostaglandinas que irão até o hipotálamo (centro de regulação térmica), que irão causar vasodilatação periférica deixando o sangue mais contido, elevando a temperatura corporal. Entendi que precisa de estímulos para ativar a Fosfolipase A2, mas o que são exatamente esses estímulos? Citocinas? Mais algum? • Ação Antitrombótica: por inibição da síntese de tromboxanos pela enzima COX nas plaquetas. A aspirina inibe irreversivelmente a COX, por isso causa efeito antitrombótico mais prolongado Efeitos adversos comuns dos AINES • Gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia • Doenças ulcerativas (uso crônico) • Erosões e petéquias superficiais • Distúrbios gastrintestinais • Perfurações, anemias e hemorragia grave • Rins: Insuficiência renal aguda (uso crônico) • Nefropatia por analgésicos (associado a infecções recorrentes do trato urinário) • Útero: prolongamento da gestação • inibição da parturição: indometacina • SNC: cefaleia, vertigem, tontura • hiperventilação (salicilatos) • Vascular: fechamento do canal arterial prematuramente • inibidores da COX-2 aumentam o risco de trombos • Fígado: insuficiência hepática, principalmente se já houver comprometimento renal. • Distúrbios na medula óssea (extremamente raro): dipirona é proibida nos EUA por risco de aplasia medular • Sistema respiratório: precipitar asma em indivíduos asmáticos sensíveis a DAINES Há vários mecanismos de liberação e inibição de secreção gástrica no estômago: Estimulam: Acetilcolina (Ach; SN parassimpático), gastrina, histamina Inibe: Prostaglandinas (PGE) → proteína Gi → impede AMP cíclico Além de inibir a liberação de ácidos ela age em células superficiais ajudando a secretar mais muco, ou seja, uma vez inibida a PGE, teremos ↑ ácidos ↓ muco. Como vimos as principais ações dos AINES são: • Anti-inflamatório • Antipirético • Analgésico (dores leves ou moderadas) E alguns fármacos vão ser melhor para uma dessas finalidades e outros menos efetivos para algum desses pontos. Lembrando que para dores mais agudas devemos usar opioides, ou a associação desses com um AINE. Além disso no geral toda prescrição de AINES será feita de 3 a 5 dias de uso. SALICILATOS Ácido Acetilsalicílico (aspirina/AAS) mecanismo de ação: inibição irreversível da COX, por isso é usado como antiagregante plaquetário eficiente, pois bloqueia a produção de prostaglandinas e tromboxanos na plaqueta até o final de sua vida (dura cerca de 10 dias), até elas serem substituídas por plaquetas novas. Características: • Anti-inflamatório ↓ • Antipirético • Analgésico • Antitrombótico ↑ Indicações: • Terapia do infarto do miocárdio • Seletividade para os tromboxanos • Incapacidade da plaqueta de sintetizar nova COX • Efeito antiplaquetário dura de 8 a 10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta) Efeitos adversos • hemorragias → Uso crônico Caso o paciente tome de forma crônica, pedir um Coagulograma (tempo de sangramento, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada) • Náusea, vômito • Síndrome de Reye: hepatopatia grave e encefalopatia hepática • Envenenamento em altas doses Tratamento: Carvão ativado, alcalinização urinária, lavagem gástrica, reposição hídrica e hemodiálise. Posologia & Aprasamento: • Adultos: 500mg de 6 - 6h (3 - 5 dias) • Crianças: 10 ou 20mg/kg (3 - 5 dias) Dentistas não prescrevem muito pois seu efeito anti-inflamatório é baixo, sendo mais usado para analgesia e febre, sendo preferível prescrever paracetamol ou dipirona. Toxicidade: • Adultos Toxicidade severa a moderada → 150 - 300mg/kg toxicidade severa → 300 - 500mg/kg potencialmente letal → >500mg/kg • Crianças numa criança, a ingestão de 240mg/kg causará envenenamento moderado a severo, mas as mortes raramente ocorrem quando menos de 480mg/kg forem tomadas. Acetaminofeno (Paracetamol) • Bom analgésico e antipirético (pouca toxicidade gástrica) • Ação diminuída pelos hidroxiperóxidos – leucócitos • COX-3 (acredita-se que seu efeito antipirético é por ação na COX-3 no SNC) Características: • Anti-inflamatório ↓ • Antipirético ↑ • Analgésico ↑ Altamente Hepatotóxico! NAPBQI → hepatotóxico Explica novamente esse esquema e reação de fase 1 e 2 e diferença entre metabolismo de 1ª passagem (?) Metabolização: • Fígado (CYP3a4 e CYP2e1) • Não prescrever para pacientes hepatopatas, e não ingerir concomitantemente com álcool, pois o fígado terá competição dos receptores podendo resultar em mais produtos tóxicos. Efeitos adversos: • Reação alérgica (incomum) • Intoxicação aguda, náuseas, o vômitos, anorexia, dor abdominal • Lesão renal (Uso crônico) • Doses tóxicas (15 - 20g/dia) → hepatotoxicidade grave → morte Tratamento: lavagem gástrica, carvão ativado, acetilcisteína e metionina (pois se conjuga ao NAPBQI) Interações: Aumenta ação anticoagulante da varfarina Posologia & Aprasamento: • Adultos: 500 ou 1000mg de 6 - 6h (3 - 5 dias) • Crianças: 10mg/kg de 3 – 5 dias (dose máxima 230mg) Toxicidade: • Adulto - Dose máxima: 4g/dia (perigosa em alcóolatras) - Dose letal: 15g PROPIÔNICOS Ibuprofeno (Buscopam) Principais fármacos: Ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, fenoprofeno e oxazoprina • Cautela em hemorragias e uso de anticoagulantes (reduz a agregação plaquetária, porém menos que a aspirina) • produzem alterações gastrointestinais importantes (devido à inibição da COX 1) • Reações alérgicas (angioedema e asma) – incomum • Retenção de sódio e edema Características Ibuprofeno: • Anti-inflamatório ↑ • Antipirético ↑ • Analgésico ↑ Ações diferenciadas: • Naproxeno: reduz a ativação leucocitária (20x mais potente que o AAS) • Cetoprofeno: inibe também a Lipoxigenase • Flurbiprofeno: reduz TNF- e Óxido Nítrico Posologia & Aprasamento: • Adultos: 200 a 800mg, 3 ou 4 vezes ao dia (não ultrapassar 3.200mg/dia) 300mg de 8 – 8h 600mg de 12 – 12h 600mg de 8 – 8h (em casos de dor muito extensa) • Crianças: 5mg/kg de peso por dia (dose máxima de 40mg) - 50mg: cada mL contém 50mg de ibuprofeno, cada gota terá 5mg de ibuprofeno. Uso de ibuprofeno em menores de 2 anos deve ser feito sob orientação médica. 1 a 2 gotas/kg peso, em intervalos de 6 a 8h, ou seja, 3 a 4 vezes ao dia, não excedendo o máximo de 40 gotas/dose Pacientes pediátricos com mais de 30 kg não devem exceder a dose máxima de 40 gotas (200mg) - 100mg: cada mL contém 100 mg de ibuprofeno, correspondendo cada gota a 10mg de ibuprofeno. 1 gota/kg peso, em intervalosde 6 a 8 horas, ou seja, de 3 a 4 vezes ao dia, não excedendo a dose máxima recomendada de 20 gotas/dose. Pacientes pediátricos com mais de 30kg não devem exceder a dose máxima de 20 gotas (200mg) Criança com 12 kg precisa tomar ibuprofeno 50mg/mL, sabendo que a dose diária é de 5 mg/kg POR DIA e que deve ser administrado de 8 – 8h, quantas gotas da criança deverá tomar por horário? FENILACÉTICOS Diclofenaco (voltarem/cataflam) • Bom anti-inflamatório e analgésico • Não seletivo • Moderadamente tóxicos (efeitos hepáticos) • Geralmente bem tolerado • Procedimentos pós cirúrgicos (uso por volta de 5 dias) Características Diclofenaco: • Anti-inflamatório ↑ • Antipirético ↓ • Analgésico ↑ Posologia & Aprasamento: • Adultos: 50mg de 8 – 8h 100mg de 12 – 12h 100mg Retard (absorção lenta) – 1 vez ao dia • Crianças: não aplicar 5mg ---- 1kg Xmg ---- 12kg X = 60mg Dose diária total 60𝑚𝑔 3 Dose fracionada = 20mg Dose unitária 50mg ---- 1mL 20mg ---- YmL Y = 0,4mL Passando de mg para mL 1mL ---- 20 gotas 0,4mL ---- Z gotas Z = 8 gotas De onde saiu essa proporção? Fenamatos (Ponstan) – não prescrito na clínica • Meclofenamato e Ácido Mefenâmico • Bons anti-inflamatórios • não seletivos • muito tóxicos • Ác. Mefenâmico (Ponstan) → cólicas • 500mg 3 vezes ao dia Características: • Anti-inflamatório ↑ • Antipirético ↓ • Analgésico ↑ Oxicams (Meloxicam) • Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam • Bons analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos • Ótima posologia: 1 vez ao dia • Inibe migração de Polimorfonucleares (?), diminuição de espécies reativas de oxigênio e inibe função linfocitária. • Boa potência • Moderadamente seletivo para COX-2 (meloxicam) • toxicidade semelhante à aspirina • meia vida elevada Posologia & Aprasamento Meloxicam: • Adultos: 7,5 ou 15mg 1 vez ao dia Pirazolônicos (Dipirona, Fenilbutazona) • Excelente analgésico e antipirético • Possuem efeitos periféricos no nociceptor e centrais além de reduzir a síntese de prostaglandinas. - Alterações nos níveis de AMPc e GMPc - Ativação dos canais de potássio - Redução do influxo de Ca++ • Alterações gastrintestinais e hepatite • Retenção de sódio (edema) • Depressão medular e anemia aplásica – rara (proibida nos EUA) Características Dipirona: • Anti-inflamatório ↓ • Antipirético ↑ • Analgésico ↑ Comprimidos (500mg); ampolas 2mL (500mg/mL) Posologia & Aprasamento: • Adultos: 500 ou 1000mg de 6 - 6h (3 - 5 dias) • Crianças: 10mg/kg de 3 – 5 dias (dose máxima 230mg) Criança de 20 kg precisa tomar dipirona 500 mg/mL, sabendo que a dose diária é de 15mg/kg POR DOSE e que deve ser administrada de 6 – 6h, quantas gotas a criança deverá tomar por horário? Não ultrapassar a dose de 20 gotas por horário Posologia: 0,5 (meia) gota por Kg Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib, Lumiracoxib) → COX-2 • Altamente seletivos para a COX-2 • Moderado efeito anti-inflamatório e moderada potência • Efeitos colaterais gástricos reduzidos, recomendado para pacientes com problemas gastrointestinais (pois não afeta a COX-1) • Poucos efeitos colaterais • Meia vida: Celecoxibe (6 – 12h) 15mg ---- 1kg Xmg ---- 20kg X = 300mg Dose fracionada 500mg ---- 1ml 300mg ---- Yml X = 0,6ml Converter Mg para mL 1ml ---- 20 gotas 0,6ml ---- Z gotas Z = 12 gotas Quantidade de gotas • Bem indicados em pacientes com sangramento gastrintestinal, juntamente com terapia coadjuvante Características: • Anti-inflamatório ↑ • Antipirético ↓ • Analgésico ↑ Contraindicação: • Paciente portador de problemas cardíacos (infarto, AVC, aterosclerose), pois com a inibição da COX-2, não tem a formação de prostaciclinas que tem ação antitrombóticas. Assim vários pacientes faleceram de infarto e vários Coxibs foram retirados do mercado ou reduziram a dose. • Evitar usar em pacientes menores de 18 anos, pois ainda não tem tantos estudos para esse grupo Posologia & Aprasamento (Somente em adultos) • Celecoxibe (Celebra): 200mg de 12 – 12h (3 – 5 dias) 400mg 1 vez ao dia (3 – 5 dias) • Etoricoxibe (Arcoxia): 60mg 1 vez ao dia de 3 a 5 dias RECLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES • AINES mais seletivos para a COX-1 - Aspirina - Cetorolaco (sublingual) • AINES equipotentes COX-1/COX-2 (age igualmente nos dois) - Dose alta de aspirina - Piroxican - Diclofenaco - Ibuprofeno - Naproxeno • AINES mais seletivos para a COX-2 - Meloxicam - Etodolaco - Nimesulida - Nabumetona • AINES altamente seletivos para a COX-2 (COXIBS) - Celecoxib - Etericoxibe OUTROS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS/ESTEROIDAIS Nimesulida (importante) • Mais seletiva para a Cox 2 • Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação de mediadores) • Moderados efeitos indesejados • Uso em pacientes alérgicos à aspirina • Um pouco hepatotóxica Características: • Anti-inflamatório ↑ • Antipirético ↓ • Analgésico ↑ Posologia & Aprasamento • Nisulid: 100mg de 12 – 12h por 3 – 5 dias (dose máxima 400 mg dia) 400mg 1 vez ao dia (3 – 5 dias) • Arflex retard: 200mg uma vez ao dia por 3 – 5 dias Interações farmacológicas: • AINES x Anticoagulantes (varfarina) • Inibição do sistema p 450 • Competição pelas proteínas plasmáticas (aspirina) • Redução de tromboxanos • AINES x Metotrexato (MTX) • AINES x Anti-hipertensivo Apazona (não usamos) • Anti-inflamatório, analgésico e antitérmico • Inibe migração, degranulação e produção de superóxidos por neutrófilos • Artrite reumatoide, espondilite ancilosante e gota • Uso restrito aos casos em que outros AINES falharem
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