Transtornos de Ansiedade e Ansiolíticos

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1 Laura Almeida e Kéven Wrague, ATM23 
Sedativos-Hipnóticos 
• Ansiedade: 
o Ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação 
o Esse temor pode ter origem tanto de uma fonte conhecida ou desconhecida 
o Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo gerando taquicardia, sudoração, 
tremores e palpitações. Ou seja, eles envolvem a ativação simpática. 
o De acordo com relatos históricos, ansiedade significa um sinal, servindo de reação adaptativa de 
sobrevivência com uma função biológica a cumprir. 
 
• Sintomas: 
o Físicos: 
▪ Dor de cabeça/peito 
▪ Formigamento 
▪ Tontura 
▪ Palpitação 
▪ Alterações gastrointestinais (diarreia) 
o Psíquicos 
▪ Insônia 
▪ Irritação 
▪ Tensão 
▪ Inquietação 
▪ Perda de concentração 
 
• Classificação dos transtornos de ansiedade: 
o Transtorno de ansiedade de separação 
o Mutismo seletivo 
o Fobia especifica 
o Transtorno de ansiedade social (fobia social) ou outra condição médica 
o Transtorno de pânico, agorafobia 
o Ansiedade induzida por substancias/ medicamentos 
o Transtorno de ansiedade não especificado 
 
• Transtorno de ansiedade 
o Existe sintomas centrais de medo e preocupações excessivas 
o Há uma superposição de sintomas com a depressão maior 
o Frequentemente comórbidos. 
 
• Neurotransmissores associados: 
o O GABA é um dos neurotransmissores-chave envolvidos na ansiedade e na ação ansiolítica de muitos 
fármacos. 
o É o principal neurotransmissor inibitório do cérebro e exerce importante papel regulador na atividade de 
muitos neurônios (amígdala e alças CSTC). 
o Porém, há outros neurotransmissores associados como: serotonina e noradrenalina 
o Dentro da região conhecida como “alça da preocupação”, há o predomínio do GABA e da serotonina de 
neurotransmissores. Essa região corresponde ao circuito corticoestriado-talâmico-cortical. 
o Na região do “medo”, há o predomínio dos mesmos neurotransmissores, do GABA e da serotonina, mas a 
região correspondente é o circuito centrado da amigdala. 
o Tendo em vista que a serotonina é um neurotransmissor importante, será visto que os ISRS e ISRSN são 
muito usados no tratamento da ansiedade, bem como da depressão. 
 
 
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• Classificação dos ansiolíticos e hipnóticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Em casos de overdose de benzodiazepínicos, eszoplicoanas, Zaleplona e Zolpinzem pode-se usar um 
antagonista benzodiazepínico: Flumazenil 
o Não tem capacidade de reverter ação dos barbitúricos 
o Pode-se usar, também, antagonistas beta-adrenérgicos, principalmente o Propanolol para o alívio dos 
sintomas físicos da ansiedade. Essa classe proporcionará o bloqueio simpático. 
 
o Local de ação dos GABA: 
o Existem receptores de GAB do tipo A, B e C 
o Fármacos ansiolíticos/ sedativos-hipnóticos se ligam nos receptores de GABA A 
o Nessa imagem pode-se conferir o receptor do GABA A, ele é composto por 5 subunidades 
transmembranas. 
o Para cada subunidade existem vários subtipos (p. ex., há seis subtipos da subunidade α) 
o Ou seja, vai haver espaço para a ligação dos GABA e locais diferentes para ligação dos barbitúricos e dos 
benzodiazepínicos. 
• Os benzodiazepínicos se ligam na subunidade gama 
• Os barbitúricos se ligam na subunidade beta 
• Os GABA se ligam na subunidade alfa 1. 
o Os novos fármacos ansiolíticos, chamados de compostos “Z” 
possuem maior seletividade pelo receptor alfa 1, isso 
proporciona menores efeitos colaterais e também a chamada 
“ressaca” ao despertar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Benzodiazepínicos 
• Introdução: 
o São os ansiolíticos mais usados, desde 1963. 
o Eles substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por 
serem fármacos mais seguros e eficazes 
o Apesar de serem usados comumente, eles não são a melhor escolha contra ansiedade ou insônia, 
devido a efeitos colaterais como sedação envolvendo hipnose e ressaca ao acordar 
o Os ISRS e IRSN (antidepressivos com ação ansiolítica) são os preferidos em vários casos 
o Já os hipnóticos não benzodiazepínicos (compostos Z) e os anti-histamínicos de primeira geração 
podem ser preferidos contra insônia 
 
• Mecanismo de ação: 
o A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de 
cloreto através do poro. 
o O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão, inibindo a 
formação de potenciais de ação. 
o Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade, 
distinto do local de ligação do GABA, situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no 
receptor GABA. 
o Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA, e isso, 
aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação, e vice-versa. 
o Aumentarão a potência da resposta do GABA 
o Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com a afinidade de ligação de 
cada fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Intoxicação e Overdose por benzodiazepínicos: 
o Pode-se usar um antagonista benzodiazepínico: Flumazenil 
 
 
 
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• Indicação de uso: 
o Redução da ansiedade e agressividade 
o Tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao transtorno de pânico 
▪ Alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos 
o Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) 
o Transtorno de ansiedade social e por performance 
o Transtorno de estresse pós-traumático 
o Transtorno obsessivo-compulsivo 
o Ansiedade extrema encontrada, às vezes, em fobias específicas, como o medo de voar. 
o Tratamento da ansiedade relacionada com depressão e esquizofrenia. 
▪ Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são 
preferidos nos pacientes com ansiedade que pode exigir tratamento por tempo prolongado. 
 
• Tolerância: 
o A tolerância, isto é, um gradual aumento da dose necessária para produzir o efeito necessário, ocorre 
com todos os benzodiazepínicos. 
o Ocorre quando o uso se estende por mais de uma ou duas semanas, assim ocasiona diminuição da 
resposta com doses repetidas. 
o A tolerância está associada a uma diminuição na densidade de receptores GABA, ou seja, ocorre ao 
nível de receptor. 
o Ocorre tolerância cruzada entre benzodiazepínicos e etanol. 
o Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem 
administradas por longos períodos. 
▪ A principal desvantagem dos benzodiazepínicos é a dependência. 
o A interrupção abrupta do tratamento após semanas ou meses, causa aumento dos sintomas de 
abstinência, incluindo ansiedade, agitação, insônia, tensão juntamente com tremor e tontura. 
o Todos os benzodiazepínicos são fármacos controlados. (Receituário especial B) 
 
 
• Síndrome da abstinência: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Ações: 
1. Redução da ansiedade: 
▪ Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da ansiedade é atribuída à 
potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que têm a subunidade α2 em seus 
receptores GABA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema límbico do cérebro. 
 
 
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2. Efeito hipnótico/sedativo: 
▪ Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e calmante, e alguns podem produzir hipnose 
(sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. 
▪ O efeito hipnótico é mediado pelos receptores α1-GABAA. 
▪ Poucos são úteis como hipnóticos 
▪ Eles diminuem o tempo para começar (latência) a dormir e aumentam a duração total do sono 
(estágio II do sono) 
▪ A maioria reduz a proporção do sono REM (sono com movimentos oculares rápidos – sonhos). 
▪ Os benzodiazepínicos somente são recomendados para o tratamento de insônia em curto prazo. 
▪ No tratamento da insônia, éimportante por na balança se há benefício com o efeito sedativo 
necessário na hora de deitar, lembrando que há a sedação residual (“ressaca”) após o despertar. 
 
3. Amnésia anterógrada: 
▪ A perda temporária da memória também é mediada pelos receptores α1-GABA. A capacidade de 
aprender e formar novas memórias também é reduzida. 
▪ Evitam a memória de eventos experimentados durante a sua influência. 
▪ Procedimentos cirúrgicos menores ou invasivos podem, dessa forma, ser realizados sem deixar 
lembranças desagradáveis (por exemplo, endoscopia, colonoscopia) 
▪ Benzodiazepínicos de ação curta são empregados como pré-medicação para determinados 
procedimentos, causam uma forma de sedação consciente. 
▪ Midazolam (Dormonid®) usado para facilitar amnésia e causar sedação antes da anestesia. 
▪ Flunitrazepam (Rohypnol®), e demais do BDZ são conhecidos como “droga de estupro” ou “boa noite 
cinderela”, pois as vítimas têm dificuldade em relatar o que ocorreu durante o ataque. 
 
4. Efeito anticonvulsivante: 
▪ Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante. Esse efeito é parcialmente mediado pelos 
receptores α1-GABAA. 
 
5. Redução do Tônus muscular e Coordenação: 
▪ O aumento do tônus muscular é característica comum dos estados de ansiedade e contribuem para a 
ocorrência de dores, inclusive cefaleia, que costumam incomodar os pacientes ansiosos. 
▪ Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular por uma ação central sobre os receptores GABAA, 
principalmente na medula espinhal. 
▪ Diazepam é usado no tratamento de espasmos dos músculos esqueléticos, porém em doses maiores 
 
• Farmacocinética: 
o Absorção e distribuição: 
▪ São lipofílicos sendo rapidamente e completamente absorvidos quando administrados por via oral 
▪ Concentração máxima plasma de 30 min a 2 horas 
▪ Distribuição por todo organismo e entram no SNC. 
▪ Atravessam a placenta, deve-se cuidar o uso na gestação 
▪ A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas e podem se acumular na gordura 
▪ Podem ser administrados por via intravenosa (Por exemplo, Diazepam no estado epiléptico e 
Midazolam, em anestesia). 
 
o Duração de ação: 
▪ Podem ser divididos em grupos de ação curta, média ou intermediária e longa duração. 
• Curta duração: Meia-vida menor que 12 horas 
• Média duração: Meia-vida de 12 a 24 horas 
• Longa duração: Meia-vida maior que 24 horas 
▪ De ação longa formam metabólitos ativos com meias-vidas longas 
▪ N-desmetildiazepam (Nordazepam), que têm uma meia-vida de aproximadamente 60 horas 
 
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▪ Os benzodiazepínicos de longa duração são responsáveis pela tendência de muitos 
benzodiazepínicos produzirem efeitos acumulativos e ressaca longa, quando são dados a intervalos 
regulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Biotransformação e excreção: 
▪ São metabolizados pelo fígado, CYP450 (CYP2C19 e CYP3A4) em subprodutos ativos ou inativos 
▪ Alprazolam e midazolam são metabolizadas pela CYP3A4 
▪ Diazepam pelas CYP3A4 e CYP2C19. 
▪ São excretados na urina como conjugados (glicuronídeos ou metabólitos oxidados) 
▪ Todos atravessam a placenta e deprimem o SNC do neonato, se forem administrados antes do parto. 
▪ Lactantes podem ser expostos pelo leite materno. 
▪ Excreção mais lenta em idosos 
 
• Efeitos adversos: 
o Efeitos tóxicos decorrentes da toxicidade aguda: 
▪ Menos perigosos que outros ansiolíticos/hipnóticos. 
▪ Sono prolongado sem depressão grave da respiração ou função cardiovascular 
▪ Associação com outros depressores, como o etanol podem causar depressão respiratória grave 
o Efeitos adversos decorrentes do uso normal: 
▪ Sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação (desempenho ao volante) 
▪ Sedação e confusão. 
 
• Tempo de meia vida: 
 
 
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• Dosagens: 
 
 
 
 
 
 
• Tabelas importantes: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Outros ansiolíticos: 
• Características 
o Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crônica e devem ser considerados 
fármacos de primeira escolha, principalmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. 
o Entretanto, os antidepressivos demoram para produzir uma resposta clínica, em média 15 dias. 
▪ ISRS: Escitalopram ou Paroxetina 
▪ IRSN: Venlafaxina ou Duloxetina 
▪ Usados isolados ou associados com baixas doses de BZD durante as primeiras semanas 
o Já, os benzodiazepínicos possuem uma resposta rápida. 
o Nesse sentido, o que pode ser feito é iniciar com a terapia com um ISRS e um benzodiazepínico juntos. 
o O benzodiazepínico em baixas doses, apenas para proporcionar os efeitos desejados de maneira mais 
imediata e o ISRS na dose padrão, na medida em que o ISRS começar a fazer efeito, em média de 4 a 6 
semanas, pode-se suspender gradualmente a terapia com o benzodiazepínico 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Buspirona 
o Uso indicado: 
▪ Tratar transtornos de ansiedade generalizados 
 
o Características: 
▪ Eficácia comparada com os benzodiazepínicos 
▪ É ineficaz no tratamento de ataques do pânico, fobias ou estados de 
ansiedades graves 
▪ Possui início de ação lento e seus efeitos ansiolíticos levam dias ou 
semanas para aparecer. 
▪ Efeitos de sedação, disfunções cognitivas e psicomotoras são 
mínimas 
▪ Muito improvável desenvolver dependência. 
 
o Mecanismo de ação: 
▪ São mediados pelos receptores de 5-HT1A e receptores D2 e 5-HT2A 
 
o Tabela de comparação entre os efeitos da Buspirona e do Alprazolam: 
▪ O Alprazolam é 3 x mais potente que a Buspirona. 
 
 
 
 
 
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 Barbitúricos 
• Introdução: 
o Foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. 
Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os 
barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência 
o Não são mais usados como ansiolíticos 
o Todos os barbitúricos são substâncias controladas 
o Em doses baixas, os barbitúricos produzem sedação, têm um efeito calmante e reduzem a excitação. 
o Em doses crescentes, eles causam hipnose, seguida de anestesia e, finalmente, coma e morte. 
o Não se tem um antagonista para overdose de Barbitúricos, o Flumazenil não tem ação 
 
• Principais representantes: 
o Amobarbital 
o Fenobarbital (Gardenal) 
o Pentobarbital 
o Secobasrbital 
o Secobarbital 
o Tiopental 
 
• Usos terapêuticos: 
o Anestésicos 
▪ Tiopental possui ação ultracurta para induzir a anestesia, mas são menos empregados atualmente 
devido aos novos fármacos com menos efeitos adversos. 
o Anticonvulsivante: 
▪ Fenobarbital tem atividade anticonvulsiva específica e pode ser usado no tratamento do estado 
epilético refratário. 
o Hipnoticossedativo 
▪ Sedativos leves para aliviar ansiedade, tensão nervosa e insônia. 
 
• Mecanismo de ação: 
o O mesmo dos BZD, porém o local de ligação ao receptor de GABA A é diferente 
o Interação com os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica, prolongando o tempo de 
abertura do canal de cloreto. 
 
• Duração de ação: 
o Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e preguiça mental e física. 
o Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol. 
o Os de ação ultracurta, como o Tiopental, são usados na prática como anestésicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Novos agonistas dos receptores GABAA 
 
• “Compostos Z”: 
o Características: 
▪ Intensificam a ação do GABA em receptores GABA-A, bem como os benzodiazepínicos e barbitúricos 
▪ Possuem, entretanto, uma relativa seletividade para receptores GABAA que contém a subunidade 
α1, isso proporciona um maior efeito sedativo. 
▪ São os fármacos preferidos no tratamento da insônia. 
▪ São menos eficazes como anticonvulsivantes, ansiolíticos e relaxantes musculares 
▪ Não estão relacionados estruturalmente com os benzodiazepínicos▪ Possui menor potencial para dependência e abuso. Ou seja, tem maior segurança no seu uso. 
▪ Em caso de overdose pode ser tratada com o antagonista dos benzodiazepínicos (Flumazenil) 
 
• Zaleplona 
o É um hipnótico não benzodiazepínico 
o Possui curto tempo de meia-vida (1h) 
o Não produz sedação matutina 
o Diminui latência para início do sono 
o Pode ser utilizada no meia da noite em caso de despertar precoce 
 
• Zolpidem 
o Nome comercial: (Stilnox®, Patz®, Zolfest D®) 
o Meia vida de aproximadamente de 2,5 h 
o Reduz latência para início do sono 
o Prolonga tempo de sono total 
o Baixa incidência de efeitos adversos 
o Não se recomenda repetir a dose se acordar no meio da noite 
 
 
• Eszopiclone 
o É um hipnótico não benzodiazepínico oral que também atua no receptor 
BZ1. 
o Enantiômero ativo do zopiclone 
o Meia-vida de 6 horas. 
o Usado para o tratamento prolongado da insônia 
o Eficácia como auxiliar do sono com uso crônico de até 12 meses 
o Não foram observados sinais de tolerância ou abstinência grave. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• Análogo da Melatonina 
o São chamados de melatoninérgicos 
o Principais representantes: Ramelteona, Melatonina 
 
• Ramelteona 
o Características: 
▪ É um análogo tricíclico sintético da melatonina 
▪ Indicada para tratamento da insônia transitória e crônica, induz o início do sono 
 
o Mecanismo de ação: 
▪ Liga-se a receptores MT1, os quais promovem o início do sono e MT2, o qual muda a sincronia do 
sistema circadiano. 
▪ Os níveis de melatonina no núcleo supraquiasmático elevam-se e caem de maneira circadiana, 
sendo que a concentração aumenta a noite quando o indivíduo se prepara para dormir, atinge um 
platô e cai à medida que a noite prossegue. 
 
o Farmacocinética: 
▪ É rapidamente absorvida pelo TGI 
▪ Atinge pico sérico em 1 hora 
▪ Biodisponibilidade menor que 2% (metabolismo de primeira passagem) 
▪ Metabolizado pelas CYP1A2, 2C e 3A4 
▪ Meia-vida de 2 h 
▪ Dose: 8mg 30 min antes de dormir. 
 
 
 
• Outros fármacos hipnóticos-sedativos 
 
o Fármacos com ação antagonista de receptores histamínicos H1 
▪ São adjuvantes do sono vendidos sem receita médica como exemplo, Difenidramina 
▪ Mecanismo de ação: 
• Se sabe que a histamina, faz a promoção da vigília, uma vez que se realiza o bloqueio da 
liberação de histamina se promove a indução do sono 
 
• Agonistas serotoninérgicos 
o Trazodona: 
▪ Em baixas doses: não bloqueia adequadamente a recaptação de serotonina (5-HT) mas conserva 
bloqueio dos receptores α1 adrenérgicos e histamínicos H1 , fato que provoca a indução do 
sono. 
 
 
 
 
 
 
 
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