Antiêméticos: Mecanismos e Classificações

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ANTIEMÉTICOS
Considerando a complexidade dos mecanismos envolvidos na êmese, é de se esperar que existam várias classes de
antieméticos com diferentes faixas de eficácia. Em geral, os antieméticos são classificados de acordo com os receptores
predominantes nos quais provavelmente atuam. Entretanto, existe superposição considerável desses mecanismos,
principalmente no que se refere aos fármacos mais antigos.
Aqui abaixo vamos especificar os receptores e os anti eméticos correspondentes:
Antagonistas dopaminérgicos
- Receptores de Dopamina D2, que são ativados por esforço físico e por condições psiquiátricas.
→ ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: a medicação mais utilizada dentro dessa classe é a metoclopramida, que age no
receptor serotoninérgico SHT-4 (que facilita a transmissão gástrica colinérgica) e via receptor dopaminérgico D2
(antagonizando seus efeitos). Essa medicação também atua centralmente sobre a ZGQ (zona de gatilho quimiorreceptora),
que vai resultar em uma ação periférica sobre o TGI aumentando a motilidade esofágica, gástrica e entérica. Por causa
desse auxílio na motilidade essa medicação não é apenas usada como antiemético mas também como tratamento para a
DRGE e distúrbios hepáticos e biliares.
- Efeitos adversos: até 20% dos pacientes apresentam eventos adversos provocados por efeitos antidopaminérgicos, e
esses efeitos incluem agitação, nervosismo, tonturas, distonias e raramente discinesia tardia. A dose habitual é de 10 a 20
mg a cada 6 horas. Doses de 30 mg ou mais a cada 6 horas são utilizadas em pacientes com vômitos de difícil controle
pós-quimioterapia
→ ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS - Antipsicóticos: alguns exemplares, como o haloperidol e droperidol, atuam
como antagonistas dos receptores D2 da dopamina na ZGQ (zona de gatilho quimiorreceptora) e podem ser usados em
casos de êmese aguda por causa de quimioterapia.
O principal agente é o droperidol, e pode ser administrado tanto via intramuscular quanto intravenosa. É ainda
importante observar que as doses necessárias para produzirem um efeito anti emético são também doses que promovem
sedação fortíssima. O Haloperidol é preterido em relação ao droperidol por ter meia vida muito longa (18hrs).
Outros medicamentos que merecem destaque aqui são as fenotiazinas, que vão bloquear os receptores
dopamínicos para produzir os efeitos antieméticos. Vão atuar principalmente como antagonistas dos receptores D2 na
ZGQ, e os efeitos sedativos vão ser por causa da sua atividade anti-histamínica. São antieméticos eficazes, comumente
usados para tratar as manifestações mais intensas de náuseas e vômitos associados a câncer. Podem ser administrados
por via oral, intravenosa ou por supositório.
Efeitos adversos: são dose-limitantes. Seus efeitos adversos são comuns e incluem sedação, hipotensão e sintomas
extrapiramidais, inclusive distonias e discinesia tardia.
Antagonistas serotoninérgicos
- Receptores Serotoninérgicos 5-HT3: estão no tronco encefálico (área postrema). São ativados através da
estimulação do sistema nervoso entérico que transmite informação ao cérebro pelo nervo vago. Esses são
especialmente ativados diante da gastroenterite e do tratamento quimioterápico. A substância 5-HT é liberada por
células do intestino pelas células enterocromafins em resposta à quimioterapia e estimula os aferentes vagais
através desses receptores para ativar o reflexo do vômito.
→ ANTAGONISTAS SEROTONINÉRGICOS (receptores 5-HT3): os antagonistas seletivos dos receptores 5-HT3 possuem
propriedades antieméticas potentes, mediadas pelo bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais no centro do vômito e na
ZGQ (zona de gatilho quimiorreceptora) e também pelo bloqueio dos receptores 5-HT3 periféricos nos nervos aferentes
espinais e vagais. Esses antagonistas não vão inibir receptores dopamínicos ou muscarínicos e não vão exercer efeitos
sobre motilidade do esôfago ou estômago. Sua ação vai realmente ser limitada ao bloqueio das causas de êmese que
são atribuídas e transportadas pelas fibras vagais, como pós operatório, tratamento quimioterápico ou náuseas
secundárias a irradiação do abdome superior. Ou seja: se esse remédio for administrado e a causa for cinetose o paciente
vai continuar apresentando náuseas.
Os três principais fármacos dessa classe são: ondansetrona (vonau), granisetrona e dolasetrona. A meia-vida
sérica deles é de 4 a 9 horas e podem ser administrados uma vez ao dia, por via oral ou por via intravenosa. Todos esses
fármacos apresentam eficácia e tolerabilidade comparáveis quando administrados em doses equipotentes e sofrem
extenso metabolismo hepático, sofrendo excreção renal e hepática.
!! Em pacientes idosos, com contraindicação a metoclopramida ou em quimioterapia, prefere-se o uso dos antagonistas
dos receptores 5HT-3.
SÍNDROME SEROTONINÉRGICA
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
É induzida por fármacos e é potencialmente fatal. Suas manifestações vão variar muito, podendo ser bem leves ou letais
Caracterizada pela tríade:
INSTABILIDADE AUTONÔMICA + HIPERATIVIDADE MUSCULAR + ALTERAÇÃO DE ESTADO MENTAL
Diagnóstico clínico. A história clínica é o principal fator que vai levar à suspeita. Não há exame laboratorial para
comprovar a ocorrência. Apesar disso, os exames podem acusar leucocitose, aumento de CPK e aumento de creatinina
e transaminase, alguns pacientes podem cursar com acidose metabólica.
É necessária atenção redobrada ao prescrever remédios antagonistas serotoninérgicos pq há risco de acontecer essa
síndrome, ainda mais se o paciente já faz uso concomitante de medicação que influencia nos receptores de serotonina
como por exemplo antidepressivos tricíclicos.
Antagonistas histamínicos
- Receptores de Histamina H1, que estão presentes na entrada do sistema vestibular e estão muito relacionados ao
mecanismo de náusea por cinetose.
→ ANTAGONISTA DOS RECEPTORES H1: os mais utilizados são difenidramina, cinarizina, ciclizina e prometazina. São
eficazes contra náuseas e vômitos de diversas etiologias, incluindo cinetose e a presença de substâncias irritantes no
estômago, mas nenhuma das drogas é amplamente eficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Eles
vão atuar no núcleo vestibular, ZGQ e centro do vômito, dessa forma vão conseguir surtir efeitos nas causas de êmese que
são resultado de hipercinetose e também em doenças do labirinto. Possuem também propriedades antialérgicas e
sedativas.
Antagonistas muscarínicos - anticolinérgicos
- Receptores muscarínicos M1: estão no SNC, células parietais do estômago, sistema vestibular e gânglios
autônomos. Esses daqui são principalmente estimulados por movimento, como os de cima.
→ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS: os anticolinérgicos inibem a êmese por causa da ação sobre os
receptores de acetilcolina que estão no centro do vômito e nos núcleos vestibulares. Na periferia eles vão reduzir as
secreções gastrointestinais e relaxar a musculatura lisa, reduzindo cólicas intestinais associadas aos episódios. São
bastante eficazes para o controle das náuseas quando associadas a intoxicações alimentares, cinetose ou no pós
operatório. A hioscina (escopolamina) é empregada principalmente para a profilaxia e tratamento da cinetose!
Antagonistas de substância P/neurocinina NK1
- Receptor de substância P/neurocinina NK1: sendo esse um dos responsáveis pelas contrações gástricas e
abdominais que estão presentes no reflexo do vômito, aumentando a pressão dentro do TGI e invertendo o
sentido do peristaltismo.
→ ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA NEUROCININA (receptores NK1): as propriedades desses medicamentos se
baseiam no bloqueio central da área postrema. Vão inibir vômitos induzidos por quimioterapia de maneira mais eficaz do
que os antagonistas do receptor 5-HT3 que não conseguem agir tão bem na êmese tardia, ou seja, eles vão ser melhores
para pacientes que recebem sessões múltiplas de quimioterapia.
Além de seu efeito antiemético na quimioterapia, os antagonistas seletivos de receptores NK1, como aprepitanto e
fosaprepitanto são efetivos na profilaxiade náuseas e êmese no pós-operatório.
Ex: aprepitanto
Canabinóides
O dronabinol é um canabinóide natural que pode ser sintetizado da maconha. O mecanismo exato da ação antiemética
dessa substância é desconhecido, mas provavelmente se deve a estimulação dos receptores canabinóides do subtipo
CB1 nos neurônios e ao redor do centro do vômito no tronco cerebral.
O dronabinol é absorvido rapidamente depois da administração e amplamente biotransformado na primeira passagem
pelo fígado e tem alta ligação com proteínas plasmáticas, o que faz com que ele permaneça no sangue por muito tempo.
Ele é um agente profilático útil para os pacientes que fazem quimioterapia contra o câncer, quando os outros
antieméticos são ineficazes. Além disso, pode estimular o apetite e é útil para pacientes com AIDS e anorexia.
Ele pode causar hiperatividade simpaticomimética central que leva à congestão conjuntival, hipotensão e vasodilatação.
Esse medicamento pode levar a uma síndrome de abstinência após a sua interrupção.
Glicocorticóides e anti-inflamatórios
Os glicocorticóides como a dexametasona podem ser coadjuvantes no tratamento das náuseas em pacientes com câncer
generalizado pois suprimem a inflamação peritumoral e a produção de prostaglandinas.
Benzodiazepínicos
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
Os benzodiazepínicos como o lorazepam e alprazolam possuem efeitos sedativos que são úteis para reduzir o
componente antecipatório das náuseas e vômitos.
Soluções de carboidratos fosforadas
São soluções de glicose, frutose e ácido fosfórico que são úteis para aliviar as náuseas.
Regimes associados
Os antieméticos são com frequência associados para aumentar a atividade antiemética ou
diminuir a toxicidade. Corticosteróides, mais comumente dexametasona, aumentam a
atividade antiemética quando administrados com dose elevada de metoclopramida, um
antagonista da 5-HT3, fenotiazínico, butirofenona ou um benzodiazepínico.
Anti-histamínicos, como a difenidramina, com frequência são administrados juntos com
doses elevadas de metoclopramida para diminuir as reações extrapiramidais, ou
administrados com corticosteróides para evitar a diarréia induzida por metoclopramida.
TABELA DE CLASSIFICAÇÃO GERAL
Catarina Nykiel e Crislane Nogueira - MedManas
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