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AT 7 Mecanismos de hipersensibilidades Objetivos de Aprendizagem: 1. Conceituar hipersensibilidade; Os distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade. As respostas são, algumas vezes, controladas de maneira inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por microrganismos comensais ou antígenos ambientais, os quais geralmente são inofensivos. Nestas situações, a resposta imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença. Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra as próprias células e tecidos. Reações contra microrganismos: As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes, com a formação de granulomas; esta é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e algumas outras infecções crônicas. Se forem produzidos anticorpos contra antígenos microbianos, eles podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos, que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. Reações contra antígenos ambientais (Alergias): 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais destas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas (Cap. 20). Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação mediada por citocinas,resultando em sensibilidade de contato. 2. Classificar os mecanismos de hipersensibilidade; A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais. São as chamadas alergias, resultante da ativação de células T auxiliares produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, classicamente denominadas células TH2, onde as células T estimulam a produção de anticorpos IgE e a inflamação. A hipersensibilidade do tipo II: Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. Alguns desses anticorpos são específicos para antígenos de Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto Cél Th2, mastócitos,basófilos,eosinófilos Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto possui três mecanismos: 1- os anticorpos que se ligam aos antígenos de superfície celular (opsonização direta ou por meio do complemento), depois fagocitose 2- recrutamento dos neutrófilos e macrófagos 3- mecanismo é uma ligação direta com os receptores (disfunção celular) Ísis Pimentel Caixa de texto Autoimunidade ou reação cruzada Ísis Pimentel Caixa de texto Locais determinadas células ou da matriz extracelular e são encontrados ligados a essas células ou tecidos ou como anticorpos livres na circulação. A hipersensibilidade do tipo III: Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação – de modo que os complexos são subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos sanguíneos – e causar lesões. A hipersensibilidade do tipo IV: lesão tecidual pode ocorrer em razão dos linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo. Elas são causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem a inflamação. Os CTLs contribuem para a lesão de tecidos. 3. Compreender os mecanismos imunopatológicos envolvidos nas reações de hipersensibilidade; Essa classificação é útil porque diferentes tipos de respostas imunopatológicas mostram distintos padrões de lesão tecidual e podem variar em relação à especificidade para o tecido. Como resultado, os diferentes mecanismos imunológicos produzem distúrbios com características clínicas e patológicas distintas. Como os principais componentes da patologia e das manifestações clínicas dessas doenças são os múltiplos mecanismos que podem estar envolvidos e a repetição dos ataques de inflamação, eles podem ser, algumas vezes, agrupados sob a designação de doenças inflamatórias imunomediadas. 4. Conhecer alguns exemplos de doenças relacionadas a cada um dos mecanismos de hipersensibilidade; • Doenças causadas por anticorpos: Doenças mediadas por anticorpos são produzidas por anticorpos que se ligam a antígenos em determinadas células ou em tecidos extracelulares ou, ainda, por complexos antígeno-anticorpo que se formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos • Doenças Causadas por Anticorpos contra Células Fixas e Antígenos de Tecido: Os anticorpos contra os antígenos celulares ou da matriz causam doenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão presentes e, frequentemente, essas doenças não são sistêmicas. Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento,resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam as células. Essas células opsonizadas são fagocitadas e destruídas pelos Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto Th 1 e Th 17 Ísis Pimentel Caixa de texto Antígeno próprio ou estranhos Ísis Pimentel Caixa de texto DEPURAÇÃO INEFICAZ Ísis Pimentel Caixa de texto TARDIA Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto Tipos: contato,tuberculina e granulomatosa Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto ANEMIA HEMOLITÍCA Ísis Pimentel Caixa de texto MS:mecanismo 3 da HS 2 fagócitos, que expressam receptores para as porções Fc dos anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento. Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que se ligam aos anticorpos ou às proteínas do complemento ligadas pelos receptores de Fc de IgG e do complemento. Esses leucócitos são ativados pela sinalização dos receptores (particularmente receptores de Fc) e produtos de leucócitos, incluindo enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio, que são liberados e produzem lesão tecidual. Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual. • Doenças Mediadas por Imunocomplexos: Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos por anticorpos ligados a autoantígenos ou a antígenos estranhos. As características patológicas das doenças provocadas por imunocomplexos refletem o local de deposição do complexo antígeno-anticorpo e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Dessa maneira, as doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas e afetar vários órgãos e tecidos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins e as articulações. Os complexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais, mas somente provocam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente eliminados e se depositam nos tecidos. Os imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os leucócitos e mastócitos, que, então, secretam citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores podem aumentar a deposição de imunocomplexo nas paredes dos vasos em razão do aumento dapermeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo que promovem. • Doenças causadas por linfócitos T: Os linfócitos T danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por matar diretamente as células-alvo. As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T CD4+ das Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Caixa de texto LÚPUS- HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO 3 Ísis Pimentel Carimbo Ísis Pimentel Linha subpopulações TH1 e TH17, que secretam citocinas que recrutam e ativam os leucócitos. Em algumas doenças mediadas por células T, os CTLs CD8+ matam as células hospedeiras. A lesão tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de fortes respostas imunes protetoras contra microrganismos persistentes, especialmente microrganismos intracelulares que resistem à erradicação pelos fagócitos e anticorpos. • Doenças Causadas por Inflamação Mediada por Citocinas: Na inflamação imunomediada, as células TH1 e TH17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. IL-17, produzida por células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos; IFN-γ produzido por células TH1, ativa macrófagos; e TNF e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos. Apesar de enfatizar as células TH1 e TH17 como as fontes dessas citocinas, muitas outras células podem produzir as mesmas citocinas nas lesões. A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias. As células endoteliais vasculares nas lesões podem expressar níveis aumentados de proteínas de superfície, tais como moléculas de adesão e moléculas MHC classe II, regulados por citocinas. A inflamação associada a doenças mediadas por células T normalmente é crônica, mas crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação crônica. o Hipersensibilidade do Tipo Tardio: A hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da ativação de células T, particularmente das células T CD4+. A reação é chamada tardia porque se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio com o antígeno, em contraste com as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se desenvolvem em minutos. Por exemplo, o derivado proteico purificado (PPD), um antígeno proteico do Mycobacterium tuberculosis, induz uma reação de DTH, a chamada reação de tuberculina, quando é injetado em indivíduos que tenham sido expostos ao M. tuberculosis. Uma resposta positiva do teste cutâneo de tuberculina é um indicador clínico amplamente utilizado para se evidenciar uma infeção prévia ou ativa de tuberculose. deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local da injeção promovem o inchaço do tecido, que se torna firme (endurecido). Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce Ísis Pimentel Realce 5. Conhecer as estratégias terapêuticas para reações de hipersensibilidade • Agentes Anti-Inflamatórios: A base do tratamento para as doenças de hipersensibilidade foi o emprego de fármacos anti-inflamatórios, particularmente corticosteroides. Esses fármacos inibem a secreção de citocinas e de outros mediadores de inflamação e, assim, reduzem a inflamação associada às respostas imunes patológicas. • Depleção de Células e de Anticorpos: Os anticorpos monoclonais que depletam todas as células linfoides, somente as células B ou somente as células T são utilizados para tratar doenças inflamatórias graves • Terapias Anticitocinas: Um grande número de citocinas e seus receptores envolvidos na inflamação têm sido alvos de antagonistas específicos para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas mediadas por célula T • Agentes que Inibem Interações Célula-Célula (coestimuladores B7 e CD40) e Migração de Leucócitos • IgG Intravenosa • Terapias Baseadas em Células T Reguladoras: Purificar Tregs de pacientes, expandi-las e ativá-las em cultura e, então, transferi-las de volta para os pacientes. Outra abordagem é tratar os pacientes com doses baixas de IL-2 na expectativa de ativar e manter as Tregs mais do que as células efetoras. Há tentativas em andamento de tratamentos mais específicos, como a indução de tolerância em células T produtoras de doença.
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