Formação, Ativação e Função dos Linfócitos T - Resumo Imunologia

Prévia do material em texto

Linfócit� T
Formaçã�, Ativaçã�
� Funçõe�
Formação dos Linfócitos T:
. Os linfócitos são formados na medula óssea,
mas depois precisam migrar para o timo para
terminar o seu amadurecimento
→ são, portanto, precursores formados na
medula óssea e que migram para o timo
. No timo irá ocorrer a multiplicação dessas
células, que, nessa fase, são chamadas de
Timócitos. Além da multiplicação, irá ocorrer
um rearranjo gênico, ou seja, o DNA dessas
células serão alterados para que possa ser
produzido em cada uma delas o receptor das
células T
→ o receptor das células T é chamado de
TCR, ele consegue fazer o reconhecimento
dos peptídeos que estão sendo apresentados
no MCH
→ cada célula irá ter um receptor, ou seja,
cada Timócito terá um TCR específico
. A partir disso, as células irão passar pelas
seleções denominadas positivas e negativas
● Seleção Negativa: células que
reconhecem com muita força
possuem um estímulo de morte
(apoptose)
→ reconheceu/morreu = negativa
● Seleção Positiva: células que
reconhecem adequadamente
possuem um estímulo de
sobrevivência
→ reconheceu/sobreviveu = positiva
. A formação do TCR depende de alterações
no DNA. Com isso, cada linfócito T maduro
possui uma menor quantidade de DNA,
porque ele acaba perdendo pedaços durante
a formação do seu receptor
→ pequenos fragmentos de genes são
capazes de formar um TCR, essa formação
ocorre por rearranjos através de uma
recombinação somática
. Nessa formação de linfócitos T, a maior parte
das células produzidas pelo timo acabam
morrendo
→ mais de 98% dos timócitos morrem (por
apoptose)
. Cada linfócito T irá apresentar um TCR
diferente dos demais ao sair do timo
. Os linfócitos T maduros não devem
reconhecer antígenos próprios. Quando isso
não funciona corretamente, nosso organismo
desenvolve doenças autoimunes
. O timo tende a diminuir de tamanho e de
atividade conforme a idade
(imunossenescência)
→ depois dos 50 anos a atividade do timo de
produção de linfócitos T é gradualmente
diminuída
Ativação dos Linfócitos T:
. Assim que saem do timo os linfócitos migram
para órgãos e tecidos secundários a procura
de antígenos
→ uma vez que os linfócitos saem do timo
eles precisam arranjar algum antígeno para
que possam desenvolver alguma função no
organismo humano
→ se os linfócitos não encontrarem um
antígeno eles terão pouco tempo de vida, pois
uma célula sem função não possui serventia
nenhuma. Portanto, para os linfócitos
encontrar um antígeno é questão de
sobrevivência
. Os linfócitos T que saem do timo são
chamados de linfócitos T Virgens (ou naives), a
ativação desses linfócitos irá depender deles
encontrarem peptídeos, oriundos de
antígenos, para que o reconhecimento possa
ser realizado
. Após o reconhecimento dos antígenos a
ativação desses linfócitos poderá ocorrer.
Além da ativação irá haver a diferenciação
daquilo que é chamado de linfócito efetor
→ linfócito efetor é aquele que realmente irá
responder contra a infecção
. Nós temos várias fases relacionadas com a
ativação e com as respostas mediadas pelos
linfócitos T. As principais fases são:
reconhecimento do antígeno
ativação do linfócito
multiplicação do linfócito (expansão clonal)
diferenciação das células efetoras (diferenciação)
funções efetoras
. A ativação dos linfócitos T Virgens (aqueles
que saem do timo e estão procurando
antígenos) é dependente das células
apresentadoras de antígenos profissionais.
Essas células são chamadas de CAA
. A principal CAA é a célula dendrítica, porém,
além da célula dendrítica nós temos também o
linfócito B e os macrófagos
. As CAA são as únicas células capazes de
fornecer a co-estimulação para os linfócitos T
Virgens
→ CAA = segundo sinal
. Essa ativação dos linfócitos T Virgens,
dependendo desses dois sinais estimulatórios,
só podem acontecer através da apresentação
dos peptídeos pelas células apresentadoras
de antígenos profissionais
● Primeiro Sinal: corresponde ao
reconhecimento do TCR-CD4/CD8 ao
peptídeo ligado ao MHC/HLA de
classe I ou II
● Segundo Sinal: corresponde a interação
de receptores B7-CD28 e secreção,
juntamente com o reconhecimento, de
citocinas
.
Somente as CAA podem fornecer a
co-estimulação (ou seja, o segundo sinal),
portanto, a interação de linfócitos T Virgens
com outras células não levará a sua ativação
. Caso ocorra o reconhecimento do
TCR-CD4/CD8 ao peptídeo ligado ao
MHC/HLA de classe I ou II com uma célula
não-CAA (célula não apresentadora de
antígenos profissionais), o linfócito T não
será ativada e entrará em um outro estágio,
de anergia
→ anergia corresponde a um estado onde o
linfócito não responderá mais ao antígeno,
mesmo com o segundo sinal (não
responsividade ao antígeno)
. Durante a etapa de ativação dos linfócitos T,
ocorre a formação de células de memória. Para
identificar todas essas células é preciso
utilizar um marcador, que é específico para a
identificação das células de memória
→ essas células de memória podem ser
formadas a partir dos linfócitos T Virgens,
como também, a partir dos linfócitos efetores
. Uma das etapas de ativação e respostas dos
linfócitos T contra as infecções envolve a expansão
clonal
→ a expansão clonal nada mais é que a
multiplicação dos linfócitos
. Antes de uma infecção, o organismo possui
um número muito baixo, ou nenhum, de
linfócitos T capazes de responder contra a
infecção. Porém, após o reconhecimento dos
antígenos, as produções dessas células
aumentam consideravelmente. Após a
eliminação da infecção o número de linfócitos
T volta a diminuir
. Durante a ativação de linfócitos T irá ocorrer
uma proliferação (não generalizada), havendo
uma seleção pelo antígeno seguida de uma
clonagem, esse processo é chamado de
seleção clonal
. Principais tipos de linfócitos T:
Linfócitos Efetores:
. Os linfócitos efetores são linfócitos auxiliares
e secretam citocinas diferentes, essas
citocinas irão regular uma série de funções
que outras células desempenham
. Podemos dizer que os linfócitos T CD4+
secretam citocinas que regulam inúmeras
funções celulares importantes, tais como a
fagocitose, atividade citotóxica e produção de
anticorpos
. As citocinas serão liberadas e irão agir nos
receptores que as células que são reguladas
apresentam
. Podemos subdividir as células T CD4+ em
populações celulares, de acordo com o tipo de
citocina secretada, sendo elas:
Th1
Th2
Th1
Treg
. Os linfócitos T CD8+ liberam proteínas líticas
que matam as células alvo, tais como:
células infectadas por vírus
células tumorais
células de tecidos transplantados
● Linfócitos efetores e o segundo encontro com o
antígeno: os linfócitos T sempre
precisarão de um segundo encontro
com o antígeno para poderem atuar.
No primeiro encontro nós teremos a
ativação do linfócito T Virgem, depois
de receber o segundo sinal ele irá se
proliferar e se liberar. Porém, a sua
atuação não ocorre durante esse
primeiro encontro, somente no
segundo. Quando ele reencontra o
antígeno quer dizer que ele está,
finalmente, pronto para responder a
infecção
Linfócitos Th1:
. Os linfócitos Th1 liberam IFN-, IL-2 e TNF-.
Possuem funções auxiliares muito importantes
na ativação de macrófagos, proliferação de
linfócitos T, atividade citotóxica e auxiliam os
linfócitos B na produção de alguns isotipos de
anticorpos
● Th1 e os granulomas: granulomas se
formam quando um patógeno
intracelular não pode ser eliminado. O
granuloma é formado por uma região
central com macrófagos infectados e
células T (a maioria CD4+)
envolvendo. O núcleo pode conter
macrófagos fusionados (ou seja,
células multinucleadas gigantes).
Micobactérias podem persistir nas
células do granuloma. Na tuberculose,
as células centrais podem morrer (por
falta de O2) e forma-se a necrose
caseosa (em forma de queijo)
característica desta doença
Linfócitos Th2:
. Os linfócitos Th2 liberam IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10 e TGF-
. Elas regulam as funções dos linfócitos B,
instruindo a sua proliferação celular,
diferenciação em plasmócitos e consequente
produção de anticorpos
. O plasmócito pode secretar diferentes
isotipos de anticorpos de acordo como tipo de
citocina liberada do padrão Th2 e Th1
● Respostas Antagônicas entre Th1 e Th2s: Os
linfócitos Th1/Th2 possuem funções
antagônicas: a citocina IFN- inibe a
função do linfócito Th2 bem como a
IL-10 inibe os linfócitos Th1. Desta
forma, falamos que as respostas
imunes são polarizadas em relação
aos linfócitos Th1/Th2
Linfócitos Th17:
. Descobertos recentemente, os linfócitos
Th17 possuem um papel importante :
indução da inflamação
recrutamento de neutrófilos
autoimunidade
Linfócitos Treg:
. Os linfócitos Treg são produzidos no timo ou
na periferia a partir de linfócitos T virgens
. Eles possuem uma função inibitória sobre
vários linfócitos T efetores (Th1, Th2 e Th17)
que foram previamente ativados pelos
antígenos
. Os linfócitos T reguladores (Treg) foram
descobertos recentemente e são
caracterizados pela expressão de
CD4+CD25+ (superfície) e FoxP3+
(citoplasma)
. Essa função inibitória é garantida pela
secreção de algumas citocinas e ação direta
de receptores inibitórios de membrana
(CTLA-4). Elas estão presentes nos tecidos
periféricos (incluindo mucosas e linfonodos)
Funções dos Linfócitos T:
Atividade Citotóxica (apoptose):
. O linfócito T CD8+ pode induzir a apoptose
(morte celular programada) através da
liberação de granzimas e ligação FasL - Fas
na superfície da célula alvo
. A apoptose é sempre preferida para matar
uma célula alvo do que a necrose. Na necrose
os patógenos podem escapar por inteiro e
infectar outras células
. A apoptose é um processo ‘calmo’ pois
normalmente não induz inflamação
● Fases da Atividade Citotóxica:
● Necrose na Atividade Citotóxica: a liberação
de perforinas pelos linfócitos T CD8+
(citotóxicos) induz a sua polimerização
na célula-alvo formando poros de
membrana. O líquido extracelular
pode então entrar e o conteúdo
intracellular sair através desses poros,
conduzindo para a necrose