Tutorial 1 - Febre

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PATOGENIA DA FEBRE
Febre/pirexia: condição que o organismo determina um aumento na temperatura central, na tentativa de preservar a integridade do organismo face a aparente ameaça (ex. infecção, inflamação, lesão tecidual, neoplasias, fármacos...).
Síndrome febril: febre, astenia, anorexia, sonolência, cefaleias, delírio, mialgias, tremores, artralgias, náuseas, vômitos, convulsões, desidratação, taquicardia, taquipneia, sinais de desidratação e lesões herpéticas.
Sinal de Faget: pulso inferior ao apropriado para um dado grau de temperatura é designado
como bradicardia relativa ou sinal de Faget (por cada aumento de 0,55°C há um aumento no pulso de 10 batimentos/minuto)significado diagnóstico relevante em doentes febris pois pode ocorrer na febre tifóide,
leishmaniose, brucelose, doença do Legionário, psitacose e febre amarela.
HIPERTERMIA: causada por deficiência nos mecanismos de termorregulação ou condições ambientais que ultrapassam o controle termorregulador diminuição da dissipação (ex.: diuréticos, anticolinérgicos, relaxantes musculares, vasodilatadores, clima quente e seco, sobreaquecimento por excesso de agasalhos) ou produção excessiva de calor (patologia hipermetabólica, anestésicos). Fisiopatologicamente, as hipertermias diferenciam-se dos estados febris porque nelas o limiar térmico hipotalâmico está preservado. Embora fisiologicamente distintas, febre e hipertermia não podem ser distinguidas pela magnitude ou pelo padrão de elevação térmica.
Fisiologia
Temperatura corporal varia com a hora do dia, atividade física, temperatura ambiente, ingestão de alimentos, estado emocional e local de medição. Entre diferentes indivíduos os valores normais de temperatura corporal e a capacidade de resposta termorreguladora podem variar, em função de fatores como o ritmo circadiano, alterações endócrinas e a idade.
O controle dos mecanismos homeostáticos (produção/perda de calor através de comportamentos, adaptação de taxas metabólicas, alterações da tonicidade vascular e muscular, processos de evaporação...) que asseguram o equilíbrio entre a produção e a perda de calor depende de centros reguladores localizados no hipotálamo em condições normais mantém a temperatura central entre valores médios de 36,5º e 37,5º.
A termorregulação envolve termorrecetores periféricos e centrais, passando por vias aferentes, pelo sistema nervoso central que é responsável pela recepção e integração dos sinais térmicos, e por vias eferentes (desencadeiam ações para conservação/perda de calor).
· Termorreceptores periféricos: neurônios sensitivos constituídos por fibras C – temperaturas elevadas e Fibras A δ – temperaturas baixas; respondem a variações de temperatura, estímulos químicos e mecânicos.
· Termorreceptores centrais: na medula espinhal e no cérebro, neurônios termosensíveis que transmitem informação sobre a temperatura central. O hipotálamo é o controlar térmico major, a área pré-ótica do hipotálamo anterior está em proximidade com o 3º ventrículo e nesta região existem capilares fenestrados que permitem que os neurónios termosensíveis entrem em contato com substâncias na corrente sanguínea.
Função da febre na resposta imune:
a) aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substâncias antibacterianas (peróxidos, superóxidos, lisozima e lactoferrina);
b) aumento da produção e das ações antiviral e antitumoral dos interferons;
c) estimulação das fases de reconhecimento e sensibilização da resposta imunológica, resultando em
uma interação mais eficiente entre macrófago e linfócito T e maior proliferação destes últimos.
d) diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limita
a proliferação bacteriana e de alguns tumores. Este
fenômeno é causado pela hipotransferrinemia da
RFAg (reação ou resposta de fase aguda), pelo aumento da afinidade do Fe pela lactoferrina intracelular e pela menor produção de proteínas quelantes de ferro pelas bactérias.
A maioria das ações benéficas da febre sobre as defesas orgânicas, mencionadas acima, são mediadas indiretamente por citocinas de efeito pirogênico secretadas na RFAg, principalmente IL-1 e TNF.
Patogênese
Causas são amplas e variadas, ex.: infecções, neoplasias, hemorrais, fármacos, traumatismos induzem produção de substâncias chamadas pirogénios, que podem ser endógenos ou exógenos.
Os pirogénios exógenos, ex.: vírus, bactérias gram-negativas e positivas, asbesto, sílica, medicamentos, podem induzir febre por si mesmos ou pela indução da síntese de pirogénios endógenos.
Os estímulos pirogênicos atuam a nível dos receptores toll-like (TLR, expressos em neutrófilos, macrófagos, monócitos e células dendríticas). A ativação dos TLR conduz a cascata inflamatória que culmina na produção de fator nuclear-ҡB (NF-ҡB), uma molécula que conduz à produção de mais citocinas inflamatórias, entre as quais pirogénios endógenos.
Pirogénios endógenos interleucina 1 (IL-1; tem a alfa e a beta; a + potente; seu valor ↑ em infecção por bactéria ou vírus; usa vias de sinalização TLR como os pirogénios exógenos), IL-6, interferão α (IF-α; produzido na maioria das infecções virais, onde é responsável, além da febre, pela sonolência e letargia que acompanham estas infecções), fator de necrose tumoral (TNF, tem alfa e beta; , atua como inibidor da hematopoese e pode contribuir para anemia e caquexia observada em estados inflamatórios crônicos) e mais recentemente identificados a IL-8 e o MIP -1 (proteína inflamatória de macrófago).
· O mecanismo exato da ação pirogênica destas substâncias não é conhecido e parece diferir entre estes dois grupos de citocinas: as quatro primeiras, ao caírem na circulação a partir do foco inflamatório, estimulam a produção cicloxigenase-2 (COX-2) que produz a prostaglandina E2 (PGE2) por várias células (endoteliais, macrofágicas e até neurônios) na vizinhança dos centros termorreguladores hipotalâmicos, é transportada na corrente sanguínea A PGE 2 liga-se aos seus receptores nos neurônios pré-opticos do hipotálamo estimula a produção de AMP cíclico, aumentando limiar térmico inibe atividade dos neurônios sensíveis ao calor e aciona respostas de geração e conservação (mediada pelos neurônios sensíveis ao frio) de calor p/ atingir temperatura corporal ajustada pelo hipotálamo.
As PG s produzidas no foco inflamatório é controvertido, mas parecem ter importância secundária em função da sua meia vida e concentração plasmática diminutas.
· A IL-8 e o MIP -1 agem independentemente das PG, provavelmente através do CRF (“corticotrophin releasing factor” ou fator liberador de ACTH/corticotropina), que estimula diretamente as vias simpáticas (interação entre norepinefrina e receptor adrenérgico alfa-2 ↑produção de PGE2 via COX-2) de produção de calor.
Estes mecanismos termogênicos têm profundas implicações no entendimento da ação das drogas
antipiréticas.
A febre ocorre pela ação de algumas citocinas (os pirogênios endógenos) sobre os centros termorreguladores do hipotálamo, elevando o limiar térmico (que normalmente é controlado rigidamente em torno de 37ºC) e desencadeando respostas metabólicas de produção e conservação de calor p/ atingir o novo limiar (tremores, vasoconstricção periférica, aumento do metabolismo basal, ereção pilosa, diminuição da transpiração, instito de buscar lugares quentes).
Quando a temperatura corporal ultrapassa o novo limiar, são desencadeados mecanismos de dissipação de calor (fase de rubor e defervescência; vasodilatação periférica, sudorese, perspiração, instinto de remoção de roupa, busca por locais frios) que tendem a reduzi-la novamente.
Deste modo, na resposta febril a termorregulação é preservada, ainda que em nível mais elevado, mantendo-se inclusive o ritmo circadiano fisiológico (tº máxima entre 16 e 20 h, mínima entre 4 e 6 h).
A geração de calor pela ativação simpática do “tecido adiposo marron” independente de tremores musculares (termogênese) pode assumir papel proeminente em algumas situações clínicas (febre dos recém-nascidos, hipertermia maligna ou associada ao feocromocitoma).
Alguns mediadores hipotalâmicos (antipiréticosendógenos) como os glucocorticóides, neuropeptídios (vasopressina-arginina, ACTH e hormônio estimulante de melanócitos (MSH)), citocinas (receptor antagonista da IL-1, IL-10 e proteína ligante do TNF-alfa) e a somatotastina têm ação inibitória sobre a resposta febril, sendo considerados verdadeiros criógenos endógenos. Estas substâncias provavelmente são responsáveis pela manutenção de um “teto térmico” (abaixo de 41ºC) mesmo nas respostas febris mais intensas. Deste modo, a deficiência destes criógenos explicaria a dificuldade de a temperatura corporal retornar a níveis basais em alguns pacientes febris. 
Mulheres grávidas (a partir do 2º trimestre de gestação) e neonatos, por outro lado, possuem concentrações aumentadas de vasopressina-arginina, a qual, por estímulo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, produz um efeito criogênico e pode impedir a febre. Febre tem efeito teratogênico sobre feto.
Acima de 40ºC ocorre aumento significativo do risco de lesão celular irreversível. Estados febris = ou > que 41ºC (hiperpirexia) lesão das células neuronais.
A maioria das drogas antipiréticas são inibidoras
da enzima cicloxigenase, bloqueando a produção de
prostaglandinas no hipotálamo e interrompendo a cadeia metabólica que leva à resposta febril. Há pelo menos duas isoformas de cicloxigenases, uma constitutiva de praticamente todas as células do organismo e estimulada por eventos fisiológicos (COX -1) e outra induzida em macrófagos e outras células através de estímulos inflamatórios (COX -2).
Todos os AINEs (aspirina, indometacina, etc) possuem ação antipirética, mas apresentam variados e profundos efeitos adversos (antiplaquetários, ulcerogênicos, nefrotóxicos e outros), porque são muito mais potentes inibidores da COX -1 do que da COX -2, o que tem levado ao emprego de agentes antitérmicos mais seletivos, como o acetaminofeno Esta droga exibe pouca ação anticicloxigenase e, por tanto , anti-inflamatória e tóxica, em tecidos periféricos, mas é potente inibidora da cicloxigenase no SNC, o que explica sua ação antitérmica.
Classificação da febre
· Temperatura: baixo grau, grau moderado, alto grau;
· Duração: aguda (<7dias), subaguda (podem ocorrer nos abscessos intra-abdominais), crônica (>14 dias; comum em tuberculose);
· Evolução: contínuo (inicia-se subitamente, pequenas flutuações com desvio padrão inferior ou igual a 1°C sem que seja atingido valor normal durante 24h), intermitente (ocorre durante número de horas, regressa a valores normais mín. 1 vez em cada 24h; comum tuberculose miliar), remitente (flutuações de valores superiores a 1ºC sem atingir valores normais no período de tempo avaliado), recorrente/recidivante (alternância entre períodos febris e períodos afebris, que compreendem dias ou semanas de intervalo; comum na malária), febrícula (temperatura<38º, frequente ser acompanhada por sudorese, aumento diários <1ºC, predomínio vespertino).