Histamina e anti-histamínicos

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Histamina e anti-histamínicos
- liberada em reações de hipersensibilidade e em casos de lesão celular
- amina constituinte natural do corpo
- quatro classes de receptores: H1, H2, H3 e H4
- molécula hidrofílica que apresenta um anel imidazólico e um grupo amino conectados por 2
grupos metileno
- forma ativa: eletricamente carregada
- mastócito: local predominante de armazenamento da histamina na maioria dos tecidos
- locais ricos em mastócitos: pele, mucosa da árvore brônquica e mucosa
intestinal
- no sangue é armazenada nos basófilos
- rapidamente metabolizada e eliminada na urina
- todos os tecidos de mamíferos que contém histamina são capazes de sintetizá-lá a partir da
histidina -> contém L-histidina descarboxilase
- renovação nos grânulos secretores é lenta
- nos grânulos está associada a hepareina e a proteases
- locais de formação ou de armazenamento além dos mastócitos:
- células da epiderme
- células da mucosa gástrica
- neurônios do SNC
- células em tecidos em fase de regeneração ou de rápido crescimento
- metabolismo
- metilação do anel para formar N-metil-histamina -> catalisado pela histamina
N-metiltransferase
- N-metil-histamina é convertida em ácido N-metilmidazolacético pela MAO
- também pode sofrer desaminação oxidativa catalisada pela enzima diamino
oxidase (DAO)
- níveis dos metabólitos são detectados na urina -> mais confiável que detectar a
própria histamina pois algumas bactérias do trato urinário também conseguem
produzir histamina
Funções da histamina endógena
- liberado dos mastócitos em decorrência da interação de antígeno com anticorpos IgE
sobre a superfície dos mastócitos -> hipersensibilidade imediata e respostas alérgicas
- sintomas da alergia: ação no músculo liso brônquico e nos vasos sanguíneos
- participa da regulação da secreção do ácido gástrico
- modulador na liberação de neurotransmissores (sensação de coceira)
- atua em conjunto com outros mediadores no organismo para mediar as respostas alérgicas
(ex: leucotrieno D4)
Liberação mediada por fármacos, peptídeos, venenos, etc
- Muitos compostos estimulam a liberação de histamina dos mastócitos diretamente, sem
necessidade de sensibilização prévia
- Ex: injeção intravenosa de bases orgânicas
- morfina, alcalóides, bases antibióticas -> podem causar reações anafiloctóides
- vancomicina -> rubor da face e da parte superior do corpo, hipotensão -> Síndrome
do Homem Vermelho
- Polipeptídeos básicos são estímulos fisiopatológicos para a secreção dos mastócitos
e dos basófilos
- anafilotoxinas C3a e C5a
Secreção do ácido gástrico
- A histamina é um potente secretagogo de ácido gástrico
- Ação nos receptores H2
- Leva a um aumento na produção de pepsina
- também é provocada pela estimulação do nervo vago e pelo hormônio entérico
gastrina
- somatostatina inibe liberação de ácido gástrico
- histamina é o mediador fisiológico dominante da secreção de ácido gastrico
Sistema nervoso central
- Histamina atua como neutrotransmissor
- Receptores H1 densamente encontrador no hipotálamo
- Aumento o estado de vigília e age sobre a ação do vômito, inibe o apetite, regula
ingestão de água, temperatura corporal, secreção de hormônio antidiurético, controle
da pressão arterial e percepção da dor
Efeitos farmacológicos
- Pode exercer efeitos locais ou disseminados
- Atua contraindo músculo liso (como brônquios e intestino), mas relaxa alguns outros
músculos lisos (como da musculatura dos pequenos vasos)
- Potente estimulador da secreção gástrica de ácido
- Age através de receptores H2
- Contribui para a formação de edema e a estimulação das terminações nervosas
sensoriais
- Toxicidade
- toxina de envenenamento alimentar produzidos por peixes escombrídeos
estragados, como o atum
- bactérias produzem alto conteúdo de histidina, descarboxilam essa molécula
transformando-a em histamina
- causa náuse, vômito, cefaléia, rubor e sudorese
- também pode ser causada pelo consumo de vinho tinto em indivíduos com menor
capacidade de degradar histamina
- antagonistas H1 suprimem os efeitos tóxicos
- Sistema cardiovascular
- provoca dilatação de pequenos vasos sanguíneos -> rubor, queda resistência
periférica, queda da pressão arterial sistêmica, aumento da permeabilidade
capilar
- vasodilatação: efeito vascular mais importante em seres humanos
- implica tanto os receptores H1 quanto os H2
- H1: maior afinidade pela histamina, resposta rápida e de curta
duração
- células endoteliais
- H2: dilatação mais lenta e mais duradora
- localizam-se nas células musculares lisas vasculares ->
efeitos mediados por AMP cíclico
- aumento da permeabilidade capilar
- ação sobre os receptores H1 das vênulas pós-capilares onde
provoca contração das células endoteliais e sua separação nos
seus limites, expondo a membrana basal que é livremente
permeável a proteínas e líquidos do plasma
- importante para a diapedese
- induz rolamento de leucócitos -> aumento da expressão de
P-selectina nas células endoteliais
- resposta tripla de Lewis:
1) ponto vermelho localizado que se estende por alguns
milimetros ao redor do local da injeção
- resultado do efeito vasodilatador
2) rubor vermelho mais intenso (eritema) que se distancia do
local da injeção
- acontece devido a estimulação induzida pela
histamina e de reflexos axônios que indiretamente
provocam vasodilatação
3) pápula
- acontece devido ao aumento da permeavilidade
capilar
- contração dos vasos de grosso calibe
- aumento da resistência periférica total e elevação da pressão arterial
- coração
- aumenta a força de contração do músculo atrial e ventricular
- Choque histamínico
- provoca uma queda profunda e progressiva da pressão arterial
- a medida que os pequenos vasos sanguíneos se dilatam grandes
volumes de sangue são retidos e com o aumento da permeabilidade
grandes volumes de plasma escapam da circulação
- há diminuição do volume de sangue efetivo reduzindo o retorno venoso e
diminuindo o débito cardíaco
- Músculo liso extravascular
- Contração graças a receptores H1 e dilatação graças a H2
- Broncoespasmo é potencializado por bloqueio de H2
Mecanismo de ação
- H1 e H2 são acoplados a proteína G
- H1
- acoplados a proteína Gq
- ativação da fosfolipase C leva a formação de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e
diacilgliceróis a partir de fosfolipídios na membrana celular
- IP3 induz a rápida liberação de Ca+2 do retículo endoplasmático
- Diagilclicerol e cálcio ativam a proteína quinase C e o cálcio ativa a proteína
quinase dependente de cálcio/calmodulina e a fosfolipase A2
- No músculo liso dos grandes vasos sanguíneos, nos brônquios e do intestino,
a estimulação dos receptores H1 e a consequente liberação de cálcio
intracelular mediada pelo IP3 leva a ativação da quinase da cadeia leve de
miosina cálcio/calmodulina dependente -> fosforilação da cadeia leve de
miosina -> intensifica o ciclo de cálcio e a contração
- Nas células endoteliais, provoca influxo de cálcio e ativação da fosfolipase A2 e
também leva a produção de óxido nítrico (NO), principal fator que promove o
relaxamento do endotélio
- difunde-se para a célula muscular lisa onde ativa uma guanililciclase solúvel
e determina o acúmulo de GMP cíclio
- ativação da fosfolipase A2 leva a formação de prostaglandinas -> importante
vasodilatador
- o aumento de cálcio ativa eNOS que aumenta a conversão de arginina em
citrulina liberando uma molécula de ácido nítrico que é extremamente
vasodilatador
- ativa fator de transcrição NFKb importante para a resposta inflamatória e ativa
também as vias da MAPK que é importante para as células dos sitema imune
levando também a resposta inflamatória
- H2
- ligados a proteína Gs
- ativam a adenilato ciclase que produz AMP cíclico
- AMP cíclico ativa PKA que fosforila proteínas
- função fisiolígica: células parietais gástricas -> secreção de ácido clorídrico
- está na musculatura lisa vascular dos pequenos vasos e provoca dilatação
- provoca redução do cálcio intracelular
- H3
- acoplados a proteína Gi
- subunidade alga inibe a adenilato ciclase que deixade aumentar AMPc que
deixa de ativar a PKA que deixa de fosforilar os resíduos proteícos alvos da
PKA
- ativa os canais retificadores de potássio que aumentam a saída de potássio da
célula levando a uma diminuiçao da estabilidade das células
- presente no sistema nervoso central (mediação de processos cognitivos e
modulação da dor neuropática)
- musculatura lisa do sistema respiratório
- H4
- acoplados a proteína Gi
- subunidade alga inibe a adenilato ciclase que deixa de aumentar as concentrações
intracelulares de AMPc que deixa de ativar a PKA que deixa de fosforilar a proteina
alvo
- age nos canais retificadores de potássio
- age na PLC aumentando o cálcio intracelular do retículo endoplasmático
- presente nas células do sistema imune (mastócitos, eosinófilos e basófilos)
Anafilaxia
- liberação aguda em altas concentrações
- ações sistêmicas da histamina de forma exacerbada e concomitante
- dificuldade respiratória, tosse, edema local, prurido, vermelhidão, queda da pressão
arterial e edema de boca, de língua e de glote
- edema de glote: causa de morte súbita por dificuldade respiratória
Usos clínicos
- a histamina é utilizada como agente diagnóstico
- testes de alergia
- hiper-reatividade brônquica inespecífica em pacientes asmáticos
Anti-histamínicos H1
- Antagonistas ou agonistas inversos?
- efeito mesmo na ausência de histamina
- Histamina tem maior afinidade pela conformação ativa e os anti0histamínicos tem
mais afinidade pela conformação inativa
- São agonistas inversos
- inibidores competitivos e reversíveis da interação da histamina com os receptores H1
- Primeira geração
- Tratamento de hipersensibilidade do tipo 1
- cloferniramina, difenidramina (benadril)
- neutros eh pH fisiológico (facilita a passagem pelas barreiras fisiológicas ->
chegam ao SNC)
- São menos seletivos
- ação residual em receptores colinérgicos, alfa adrenérgicos e serotoninérgicos
- Segunda e terceira gerações
- Loratadina, desloratadina
- fármacos ionizados em pH fisiológico -> dificulta atravessar as barreiras
fisiológicas -> menor efeito central
- se liga a albumina plasmática -> maior meia vida
- substrato da glicoproteína P expressa no endotélio vascular
- Músculo liso
- inibem a maioria das respostas do músculo liso à histamina
- evitam a broncoconstrição
- na árvore vascular inibem os efetios vasoconstritores da histamina
- Permeabilidade capilar
- bloqueiam fortemente a ação da histamina que resulta em aumento da
permeabilidade capilar e formação de efema e pápulas
- Eritema e prurido
- suprimem essa resposta
- Glândulas exócrinas
- suprime secreção salivar, lacrimal, etc
- Importantes para inibir a formação de edema e o prurido
- Suprimem pouco a hipotensão
- Reduz pouco a broncoconstrição
- Sistema nervoso central
- primeira geração: podem estimular quanto deprimir o SNC
- depressão central: manifestação habitual de doses terapêuticas dos
antagonistas de H1
- diminuição do estado de vigília, tempos de reação mais lentos e
sonolência
- etanolaminas: cedação
- segunda geração: não sedativos (loratadina)
- não atravessam a barreira hematocefálica
- possuem capacidade de combater a cinetose
- dimenidrinato e difenidramina -> derivados da piperazina e a
prometazina, que tem atividade bloqueadora muscarínica mais
acentuada
- Efeitos anticolinérgicos
- muitos dos antagonistas H1 de primeira geração tendem a inbibir as respostas
a acetilcolina que são mediadas por receptores muscarínicos
- antagonistas de segunda geração não tem nenhum efeito
- Efeito anestésico local
- prometazina
- Absorção, destino e excreção
- são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal
- concentração plasmática máxima atingida em aproximadamente 2h
- distribui-se amplamente por todo o corpo incluindo o SNC (exceto segunda
geração que não ultrapassa a barreira hematoencefálica)
- sofre extenso metabolismo -> eliminados mais rapidamente pelas crianças do que
pelos adultos e de modo mais lento nos pacientes com hepatopatia grave
- induzem as enzimas microssîmicas hepáticas podendo facilitar seu próprio
metabolismo
- loratadina: antagonista H1 de segunda geração
- rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado no fígado
pelo sistema P450
- principalmente excretado na urina
- Efeitos colaterais
- sedação constitui o efeito colateral de maior incidência -> pode interferir em
atividades diárias do indivíduo
- deve-se evitar a ingestão concomitante com álcool e outros depressores do
SNC
- podem causar perda de apetite, náuseas, vômitos e desconforto epigástrico,
prisão de ventre ou diarréia
- intoxicação aguda por agonistas H1
- alucinações, excitação, ataxia, incoordenação, atetose e convulsões ->
colapso respiratório e morte
- Fármacos disponíveis
- Tricíclios da dibenzoxepina (doxepina)
- antidepressivo tricíclico
- Etanolaminas (difenidramina)
- atividade antimuscarínica significativa e tendência acentuada a induzir
sedação
- Etilenodiaminas (pirilamina)
- efeitos centrais fracos
- promovem sonolência e mais efeitos gastrintestinas
- Alquilaminas (clofeniramina)
- antagonistas H1 potentes
- apropriado para uso diurno
- Piperazinas de primeira geração
- clorciclizina
- incidência comparativamente baixa de sonolência
- mecizina, difenidramina -> cinetose
- Piperazinas de segunda geração
- cetirizina
- efeitos anticolinérgicos mínimos
- penetração insignificante no cérebro
- causa mais sonolência
- Fenotiazinas (prometazina)
- antagonistas H1 que tem considerável atividade anticolinérgica
- efeitos antieméticos
- Piperidinas de primeira geração (ciproetadina, fenindamina)
- ciproeptadina: atividade anti-histamínica e anti-serotoninérgica
- causam sonolêngia
- Piperidinas de segunda geração (terfenadina)
- induzem arritmia potencialmente fatal (terfenadina e astemizol)
- loratadina e a fexofenadina pertencem a essa classe e não causam
efeitos colaterais
- não possuem ações colinérgicas significativas
- Usos terapêuticos
- tratamento sintomático de várias reações de hipersensibilidade
- supressão da cinetose e sedação
- fármacos alérgicos
- alergia aguda que se manifesta com sintomas de rinite, urticária e
conjuntivite
- rinite sazonal e conjutivite
- menos eficientes quando os alérgenos estão presentes em grandes
quantidades
- angioedema
- dermatoses alérficas
- prurido
- cinetose
- administradas uma hora antes do movimento previsto
- tratamento inicial dos sintomas iniciais da doença de Parkinson
- ansiolíticos fracos
Antagonistas H2
- cimetidina, ranitidina, famitidina e nizatidina
- inibem a produção ácida por competirem de modo reversível com a histamina pela
ligação dos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais
- suprime tanto a secreção ácida basal quanto a estimulada
- supressão da secreção ácida noturna -> importante na cura da úlcera duodenal
- absorvidos rapidamente após administração oral
- excreção renal
- reações adversas
- efeitos de pouca intensidade -> diarréia, cefaléia, tontura, fadiga, dor muscular e
prisão de ventre
- cruzam a placenta e são excretados no leite materno
- interações medicamentosas
- cimetidina: inibe o citocromo P450 em um grau intenso podendo alterar o
metabolismo e aumentar os npiveis de fármacos que são substratos para o sistema
citocromo P450
- promoção de cura de úlceras gástricas e duodenais e profilaxia de úlceras de estresse
Antagonistas e agonistas H3
- atuam em uma ampla variedade de tecidos como inibidores por retroalimentação
- receptores acoplados a proteína G -> diminui cálcio no inteior da célula
- inibidores por retroalimentação em uma ampla de sistemas orgânicos
- agonistas podem provocar sedação em oposição ao estado de vigília induzido por H1
- trato gastrointestinaL; antagonizam a contração ileal e fazem uma infa-refulação dos níveis
de histamina
- inibem liberação de norepinefrina durante situações de estresse
- agentes fastroprotetores, antiinflamatórios e anticonvulsivantes
- tratamento do choque séptico e da insuficiência cardíaca e do infato do miocárdio
- antagonistas:tratamento da obesidade, da disfunção cognitiva e do déficit de atenção
e hiperatividade em crianças
Fármacos que interferem com a liberação de histamina
- Vancomicina -> síndrome do homem vermelho
- Morfina
- Radio-contrastes
- Succinilcolina
- Atropina
- aumentam a liberação de histamina por aumentar a degranulação de mastócitos ->
aumento do prurido
- Cromoglicato (adjuvante no tratamento da asma alérgica), Nedocromila
- inibem a degranulação de mastócito
- Adrenalina -> tratamento da reação anafilática