Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das tubulopatias hereditárias na infância

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artigo dE rEvisão | rEviEw articlE
385
Autores
Emília Maria Dantas 
Soeiro 1
Claudia Maria de Barros 
Helou 2
1 Universidade Nove de Julho
2 Universidade de São Paulo.
Data de submissão: 0 1/12/2014.
Data de aprovação: 24/02/2015.
Correspondência para:
Claudia Maria de Barros Helou.
Laboratório de Pesquisa Básica 
- LIM 12, Hospital das Clínicas 
da Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo.
Av. Dr. Arnaldo, nº 455, sala 3310, 
São Paulo, SP, Brasil.
CEP: 01246-903.
E-mail: chelou@usp.br
inTRodução
A homeostase da água, dos eletrólitos 
e do equilíbrio ácido-base é vital para 
o funcionamento do nosso organismo e 
os rins são os responsáveis na regulação 
destas funções. Por isso, as células dos 
túbulos renais necessitam de distintos 
canais iônicos, carregadores, trocadores, 
cotransportadores e bombas para realizar 
os transportes da água e dos diversos 
solutos.1 Então, os defeitos genéticos em 
Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das tubulopatias 
hereditárias na infância
Clinical, pathophysiological and genetic aspects of inherited tubular 
disorders in childhood
Nesta revisão, descrevemos a função 
tubular de cada segmento do néfron seguida 
das descrições das principais alterações 
moleculares que possam ocorrer nos 
transportadores expressos nestes locais. 
Assim, o conhecimento das modificações na 
função tubular renal permite o entendimento 
e o reconhecimento clínico das doenças 
tubulares renais que podem causar a morte 
fetal, neonatal ou infantil. Além disso, as 
crianças com tubulopatias podem evoluir 
para doença renal crônica terminal numa 
fase precoce da vida e também podem 
apresentar distúrbios do crescimento e do 
desenvolvimento acompanhados ou não 
de alterações neurológicas. Então, nós 
utilizamos o unitermo "inherited tubular 
disorders" a fim de selecionar na base de 
dados do PubMed os estudos publicados 
desde 2006. Esperamos que a leitura desta 
revisão auxilie no rápido diagnóstico dos 
pacientes com tubulopatias, o que poderá 
permitir o tratamento especializado e a 
possível melhora do prognóstico e qualidade 
de vida destes indivíduos.
Resumo
Palavras-chave: acidose tubular renal; 
ATPase trocadora de sódio-potássio; 
eletrólitos; síndrome de Bartter; síndrome 
de Fanconi; síndrome de Gitelman.
In this review, we described the tubular 
function of each nephron segment 
followed by the most important changes 
that may occur in the transporters 
expressed therein. Thus, knowledge 
of the changes in renal tubular 
function allows the understanding and 
recognition of renal tubular diseases 
that can cause stillbirth or death in 
newborns or in childhood. Moreover, 
children with tubular disorders may 
progress to chronic renal disease at 
an early stage of life and they may 
also show disturbances of growth and 
development associate or not with 
neurological dysfunction. Therefore, 
we used the keyword "inherited tubular 
disorders" to select the children studies 
that have been published in the PubMed 
database since 2006. We hope that this 
review may help physicians to perform 
an early diagnosis in patients with 
tubular disorders allowing a specialized 
treatment and an improvement in their 
prognosis and quality of life.
absTRacT
Keywords: acidosis, renal tubular; 
Bartter syndrome; electrolytes; Fanconi 
syndrome; Gitelman syndrome; sodium-
potassium-exchanging ATPase.
DOI: 10.5935/0101-2800.20150060
quaisquer destes sistemas de transporte 
podem resultar em distintas nefropatias.2-5
As tubulopatias hereditárias 
geralmente são doenças graves que podem 
levar à morte o feto, o neonato e a criança 
ou elas podem evoluir para a doença 
renal crônica terminal numa fase precoce 
da vida. Além disso, as crianças com 
tubulopatia hereditária podem também 
apresentar distúrbios do crescimento, 
atraso no desenvolvimento associados ou 
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Tubulopatias hereditárias na infância
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não às alterações neurológicas. Os sintomas clínicos 
são inespecíficos ou muitas vezes subclínicos, o que 
implica frequentemente no retardo do diagnóstico. 
Por isso, o conhecimento da fisiologia renal, das bases 
moleculares dos transportes tubulares e das suas 
possíveis alterações fisiopatológicas se faz necessário 
para o entendimento e o reconhecimento clínico destes 
casos. Nas últimas décadas, o avanço da biologia 
molecular e da genética tem fornecido ferramentas para 
investigar a presença das tubulopatias hereditárias, o 
que pode melhorar o diagnóstico, a adequação do 
tratamento e o prognóstico destas crianças.2-5
Neste texto, faremos uma breve abordagem dos 
mecanismos fisiológicos sobre o transporte tubular 
em cada segmento do néfron e, paralelamente, 
descreveremos as principais tubulopatias hereditárias 
na faixa etária pediátrica de acordo com: a) as 
alterações fisiopatológicas; b) as manifestações 
clínicas e c) as recentes descobertas genéticas. Nós 
também adotaremos a nomenclatura proposta por 
Kelly & Landman para a segmentação do néfron.6
Túbulo conToRcido pRoximal
O túbulo contorcido proximal caracteriza-se por sua 
alta capacidade de reabsorção dos solutos filtrados 
que, na sua maioria, estão acoplados à reabsorção 
do sódio. Cerca de dois terços da carga de Na+, que 
é filtrada, é reabsorvida neste segmento do néfron 
principalmente através da via paracelular. Entretanto, 
as células do túbulo proximal também dispõem do 
transporte transcelular de Na+, o qual é ativo e é 
mediado pela atividade da enzima Na+, K+-ATPase 
que está expressa na membrana basolateral. Desta 
maneira, a energia gerada pela atividade da Na+, K+-
ATPase é transferida aos transportadores que estão 
presentes na membrana luminal como é o caso da 
glicose, dos aminoácidos, do fosfato entre outros 
(Figura 1).1
Quanto ao bicarbonato, aproximadamente 80% 
da sua carga filtrada é reabsorvida no início do túbulo 
proximal, que é feita em várias etapas. Inicialmente, o 
HCO3
- filtrado combina-se com o H+ que é secretado 
pelo transportador Na+-H+, o NHE3, expresso 
na membrana apical. Esta reação produz o ácido 
carbônico (H2CO3), que é convertido em CO2 e H2O 
através da ação da isoforma IV da anidrase carbônica 
presente na membrana luminal destas células.7-9 A 
seguir, o CO2 entra no interior da célula por difusão ou 
por transporte através da aquaporina-1 e novamente 
o ácido carbônico é produzido devido à reação do 
CO2 com a água.
10 Isto posto, o ácido carbônico é 
catalisado pela isoforma II da anidrase carbônica 
presente no intracelular e novamente teremos o H+ e 
o HCO3
-. O ânion é então transferido ao interstício 
pelo transportador Na+/HCO3
-, o NBC-1, que está 
expresso na membrana basolateral e o H+ é secretado 
para a luz tubular através do transportador NHE3 
(Figura 1).7-9
As células tubulares proximais também 
são capazes de gerar bicarbonato “extra” pela 
desaminação da glutamina para glutamato, formando 
o α-cetoglutarato. Este processo metabólico produz 
bicarbonato e amônia. O bicarbonato é transportado 
para o capilar peritubular e a amônia para a luz do 
ducto coletor que ao se ligar ao H+ secretado forma o 
íon amônio (NH4
+).8,9
A reabsorção isotônica do sódio e da água ao 
longo do túbulo proximal aumenta a concentração 
do cloro e do cálcio no lúmen tubular, o que facilita 
a reabsorção secundária de natureza passiva destes 
íons.11 Aproximadamente 60% do cálcio filtrado é 
reabsorvido no túbulo proximal.12
Com relação ao magnésio, a reabsorção no 
túbulo proximal é em torno de 30% da carga filtrada 
do íon e também se faz preferencialmente por via 
paracelular.12
Quanto ao fosfato (Pi), cerca de 85% do que 
é filtrado é reabsorvido predominantemente no 
túbulo proximal. A reabsorção renal é mediada 
pelos transportadores dependentes de sódio e fosfato 
pertencentes à família dos genes SLC34, incluindo o 
SLC34A1 (NaPi-IIa), bem como o SLC34A3 (NaPi-
IIc). Sabemos hoje que a regulação do transporte 
renal de Pi depende do PTH, da quantidade ingerida 
de fósforo, da vitaminaD e de fatores hormonais ou 
“hormônios like”, conhecidos como “fosfatoninas”, 
como é o caso do fator de crescimento de fibroblasto 
23 (FGF23) que inibe a reabsorção renal de fosfato.13,14
principais acomEtimEntos no túbulo proximal
aCidose Tubular reNal Proximal
A acidose tubular renal proximal (ATR), também 
conhecida como ATR tipo II, é causada por um 
defeito na reabsorção do bicarbonato no túbulo 
proximal. Esta tubulopatia caracteriza-se por 
acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap 
normal, déficit de crescimento, anorexia, poliúria e 
constipação.8,9,15
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Figura 1. Célula do túbulo contorcido proximal que mostra a enzima Na+,K+-ATPase na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico 
aos transportadores de sódio expressos na membrana luminal: Na+-glicose, Na+-aminoácidos, Na+-fosfato. Além destes, há também a expressão 
do trocador Na+-H+ (NHE3) que é responsável pela secreção de H+ acoplada à reabsorção do Na+ e do bicarbonato graças à ação das isoformas 
da anidrase carbônica presentes na borda em escova (tipo IV) e no intracelular (tipo II) e do transportador Na+-bicarbonato (NCB1) presente na 
membrana basal.
A forma autossômica recessiva manifesta-
se com alterações oculares, baixa estatura, 
defeitos no esmalte dentário e déficit intelectual. 
Esta enfermidade é causada por mutações no 
gene SLC4A4, da família SLC4, que codifica o 
transportador Na+/HCO3-, o NBC1, que está 
expresso na membrana basolateral das células 
tubulares proximais.8,16
A forma dominante foi sugerida em uma 
família que apresentava crianças com retardo do 
crescimento, acidose metabólica hiperclorêmica, 
mas com função renal normal inclusive a 
acidificação urinária. Estudo em camundongos 
considerou o gene SLC9A3, que codifica o NHE3, 
como um provável candidato. No entanto, a 
forma mais comum de ATR tipo II em crianças é 
secundária à síndrome de Fanconi.8,16
síNdrome de faNCoNi
A síndrome de Fanconi é um distúrbio complexo na 
reabsorção do túbulo proximal e, por isso, a acidose tubular 
renal é apenas uma das alterações do transporte tubular 
neste segmento do néfron. Os pacientes com síndrome de 
Fanconi apresentam aminoacidúria, fosfatúria, glicosúria, 
proteinúria, poliúria e acidose metabólica hiperclorêmica. 
Devido aos múltiplos distúrbios nos transportadores do 
túbulo proximal, estes indivíduos podem apresentar 
também cistinose, tirosinemia, galactosemia e síndrome 
de Lowe, ou seja, estas crianças apresentam um grupo 
heterogêneo de doenças, cujos genes estão mapeados em 
muitas regiões cromossômicas.15,16
CisTiNose
A cistinose é uma doença causada por um defeito no 
transporte da cistina através da membrana lisossomal, 
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o que resulta na disfunção da proteína cistinosina por 
mutações no gene CTNS, no cromossomo 17p13. A 
falta de atividade da cistinosina provoca acúmulo de 
cistina, o que propicia a formação intralisossomal de 
cristais de cistina. Existem três variantes clínicas: a 
forma infantil nefropática, a forma juvenil e a forma 
adulta. Na cistinose nefropática, a manifestação renal 
se apresenta como síndrome de Fanconi. A evolução é 
para doença renal crônica terminal no final da primeira 
década de vida, a menos que a terapia com depletores 
da cistina seja instituída no início da vida. Estudo 
recente demonstrou melhora da insuficiência renal 
nas crianças com cistinose que receberam N-acetyl-
cisteína (NAC) por via oral. Os autores atribuíram o 
benefício à diminuição do estresse oxidativo exercida 
pelo NAC.17
Durante a infância das crianças com cistinose, 
observa-se também o hipotireoidismo e a fotofobia 
causada pelo envolvimento ocular. O diagnóstico 
é feito pela demonstração do aumento dos níveis 
de cistina intraleucocitária. Os testes genéticos têm 
valor para confirmar o diagnóstico e permitir o 
aconselhamento genético.18-20
síNdrome de lowe
A tríade de diagnóstico na síndrome óculocerebrorrenal 
de Lowe (OCRL) inclui anomalias oculares, déficits 
neurológicos e disfunção tubular renal do tipo 
síndrome de Fanconi com evolução progressiva para 
doença renal crônica terminal. A doença é causada por 
variações de DNA no gene OCRL1 no cromossomo 
Xq26.1, que codifica a proteína fosfatidilinositol 
polifosfato 5-fosfatase. Esta proteína é localizada 
no complexo de Golgi, nos endossomos e regula os 
processos intracelulares.21,22
doeNça de deNT
A doença de Dent é causada por mutações que inativam 
a função do canal de cloro, o CLC-5, que está expresso 
nas células do túbulo proximal. O resultado é o prejuízo 
na reabsorção das proteínas do ultrafiltrado por 
endocitose. As manifestações clínicas são: a) proteinúria 
de baixo peso molecular; b) hipercalciúria; c) litíase renal, 
d) nefrocalcinose e e) insuficiência renal progressiva. A 
doença de Dent também pode estar associada à síndrome 
de Fanconi e é muitas vezes complicada por raquitismo 
ou osteomalácia. Estas características são geralmente 
encontradas apenas no sexo masculino, e podem estar 
presente na primeira infância.
As mutações no gene CLCN5 do cromossoma 
Xq25 determinam a doença de Dent tipo 1, que ocorre 
em 60% dos casos e as mutações no gene OCRL1 do 
cromossoma Xp11.22 determina a doença de Dent do 
tipo 2.23,24
raquiTismo hiPofosfaTêmiCo
O raquitismo hipofosfatêmico hereditário é um grupo 
de doenças caracterizadas por hipofosfatemia devido 
à perda do fósforo na urina, inadequados níveis 
séricos de 1,25-dihidroxivitamina D3, retardo do 
crescimento, raquitismo e osteomalácia.25
A forma mais comum é o raquitismo 
hipofosfatêmico com herança dominante ligada 
ao cromossoma X. Ele é causado por mutações no 
gene PHEX que se localiza no cromossomo Xp22.1-
22.2.25,26 O PHEX regula a expressão do FGF-23 como 
parte de um eixo hormonal entre osso e rim e controla 
a homeostase sistêmica do fosfato. A mutação no 
gene PHEX resulta na redução da degradação e/ou 
aumento da biossíntese do FGF-23.27
A forma autossômica do raquitismo 
hipofosfatêmico apresenta incidência muito menor e 
inclui a forma dominante, que são as mutações no 
gene do FGF23. A forma recessiva do raquitismo 
hipofosfatêmico apresenta as mutações no gene da 
proteína de matriz da dentina 1 (DMP1), além das 
mutações no gene pirofosfatase ectonucleotideo/
fosfodiesterase-1.14
Recentemente foi identificado o correceptor 
necessário para a sinalização adequada do FGF23 e 
este recebeu o nome Klotho. Observou-se que uma 
translocação no gene do FGF23 causa aumento 
dos níveis de Klotho e resulta em raquitismo 
hipofosfatêmico com hiperparatireoidismo.14
A Tabela 1 apresenta as alterações genéticas 
recentemente identificadas que causam o raquitismo 
hipofosfatêmico.13
Túbulo disTal ReTo (Ramo ascendenTe espesso 
da alça de henle)
No túbulo distal reto, o sódio e o cloro são 
transportados pelo cotransportador Na+-K+-2Cl, o 
NKCC2, que está expresso no lado luminal das células 
deste segmento do néfron e é o gene SLC12A1 que 
codifica este transportador. A atividade da Na+,K+-
ATPase que está expressa na membrana basal destas 
células transporta o sódio de maneira ativa para fora 
da célula enquanto que o cloro deixa a célula através 
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Tabela 1 hipofosfatEmias hErEditárias- protEínas mutadas E parâmEtros clínicos
Proteína Doença
Ca++ 
sérico
1,25(OH)2D FGF23 PTH
PHEX
Raquitismo hipofosfatêmico 
dominante ligado ao X
Normal Baixo/Normal Alto/Normal Normal
DMP1
Raquitismo hipofosfatêmico 
autossômico recessivo
Normal Normal Alto/Normal Normal
FGF23
Raquitismo hipofosfatêmico 
autossômico dominante
Normal Normal Alto Normal
NHERF1
Nefrolitíase/osteoporose 
hipofosfatêmica 2
Normal Alto Normal Normal
KLOTO
Raquitismo hipofosfatêmico com 
hiperparatiroidismo
Alto Alto Alto Alto
SLC34A1
Nefrolitíase/osteoporose 
hipofosfatêmica 1
Alto Alto
Não 
determinadoNão 
determinado
SLC34A3
Raquitismo hipofosfatêmico com 
hipercalciúria
Alto Alto Baixo Baixo
Adaptado de Amatschek S, Haller M, Oberbauer R. Renal Phosphate Handling in Human- What Can We Learn from Hereditary Hypophosphataemias? 
Eur J Clin Invest 2010;40:552-60.
dos canais de cloro específicos, denominados CLC-Ka 
e CLC-Kb. Estes canais são codificados pelos genes 
CLCNKA e CLCNKB, respectivamente. Ambos os 
canais de cloro dependem de uma proteína acessória, 
a subunidade β, Barttin, a BSDN.28,29 O potássio 
também é transportado para o intracelular devido à 
ação do NKCC2. Mas o potássio retorna para a luz 
tubular através do canal iônico Kir 1.1 (ROMK) que 
é codificado pelo gene KCNJ1. Esta recirculação local 
do potássio se faz necessária para que haja substrato 
suficiente para o trabalho do cotransportador Na+-
K+-2Cl (Figura 2).1,28
Em consequência à reabsorção do sódio e do 
cloro e da recirculação do potássio, um potencial 
transepitelial com lúmen positivo é gerado no ramo 
ascendente espesso da alça de Henle. Então, esta força 
motriz favorece a reabsorção passiva e paracelular do 
cálcio e do magnésio através das proteínas claudina 
16 e 19 que estão presentes nas junções das células do 
túbulo distal reto (Figura 2).12,30
Na membrana basal das células do ramo 
ascendente espesso da alça de Henle também se 
expressa o receptor sensível ao cálcio (CaSR). O 
CaSR permite a regulação da secreção do PTH nas 
células da paratireoide e da reabsorção renal de 
cálcio em resposta às elevações das concentrações 
plasmáticas deste íon. Nesta situação, o CaSR é 
ativado devido ao contato com as altas concentrações 
de cálcio presente na vasa rectae, o que resulta na 
deflagração das sinalizações celulares para a inibição 
do cotransportador Na+-K+-2Cl- e ou do canal 
luminal de K+. Assim, a luz tubular é modificada e a 
reabsorção paracelular de Ca++, Mg++ e K+ é inibida 
(Figura 2).12,22,31
principais acomEtimEntos no túbulo distal rEto 
(ramo ascEndEntE EspEsso da alça dE hEnlE)
síNdrome de barTTer
O transporte de NaCl no túbulo distal reto requer a 
presença e a função de pelo menos cinco genes para o 
funcionamento dos transportadores: a) o NKCC2 que 
usa o gradiente eletroquímico gerado pela atividade 
da Na+,K+-ATPase para a reabsorção do sódio, do 
cloro e do potássio presentes no lúmen; b) o canal 
ROMK que permite a saída do potássio para a face 
luminal e, por isso, propicia aumento do substrato 
para o funcionamento do NKCC2; c) a Na+,K+-
ATPase que gera toda a força motriz à movimentação 
iônica; d) os canais CLC-Kb e CLC-Ka que necessitam 
da subunidade Barttin para o transporte do cloro 
através da membrana basal. As mutações nos genes 
SLC12A1, ROMK1, CLCNKB, e BSDN (Barttin) 
causam, respectivamente, a síndrome de Bartter 
autossômica recessiva dos tipos I, II, III e IV.32-35
As características clínicas da síndrome de Bartter 
incluem a hipocalemia hiperreninêmica com a 
hiperplasia do aparelho justaglomerular, a alcalose 
metabólica, a pressão arterial baixa ou normal e o 
aumento da excreção urinária de Na+ e K+.32,33
Na síndrome de Bartter tipo I, a mutação é do 
gene SLC12A1 que codifica o transportador NKCC2. 
As principais manifestações clínicas são a poliúria e 
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Figura 2. Célula do túbulo distal reto também conhecido como ramo ascendente espesso da alça de Henle. A enzima Na+,K+-ATPase está expressa 
na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico ao cotransportador Na+-K+-2Cl– (NKCC2) na membrana luminal. A presença do 
canal de K+ luminal (ROMK) se faz necessária para a recirculação do K+ o que favorece maior eficiência do NKCC2. Graças ao transporte passivo 
de Cl- através dos canais ClC-Ka e ClC-Kb expressos na membrana basal e à recirculação do K+, a luz tubular é positiva. Assim, os cátions (Ca2+ e 
Mg2+) são reabsorvidos através das claudinas que são proteínas das junções paracelulares. Na membrana basal, encontra-se também o receptor 
sensível ao cálcio (CaSR) que inibe a atividade do NKCC2 luminal nas situações de hipercalcemia. Assim, o resultado é o aumento da diurese e da 
excreção urinária de íons.
a desidratação que aparecem nas primeiras semanas 
de vida, o que exige enorme quantidade de reposição 
volêmica. O neonato pode também apresentar alcalose 
metabólica hipocalêmica e elevação plasmática de 
renina. Posteriormente, a presença da nefrocalcinose 
pode ser evidenciada na ultrassonografia renal.28,32-35
A síndrome de Bartter tipo II pode se apresentar 
com hipercalemia nos primeiros dias de vida devido 
ao envolvimento do canal ROMK na excreção do 
potássio. Mais tarde, os outros tipos de canais de 
potássio podem compensar e os pacientes tornam-se 
hipocalêmicos. 28,32-35
A síndrome de Bartter tipo III pode ter sinais e 
sintomas mais leves e sobrepostos aos da síndrome 
de Bartter e a de Gitelman. Depois do período 
neonatal sem intercorrências, os pacientes geralmente 
apresentam-se com déficit de crescimento. A perda 
renal de sódio progride lentamente e não se acompanha 
por poliúria evidente, o que adia a avaliação médica. 
Poucos pacientes desenvolvem a nefrocalcinose 
medular. A apresentação clínica é decorrente de um 
defeito no CLC-Kb, que também está expresso no 
túbulo contorcido distal. Na nova terminologia, a 
síndrome de Bartter tipo III é considerada como um 
distúrbio do túbulo contorcido distal. 28,32-35
A síndrome de Bartter tipo IV acarreta uma 
variante clínica mais grave que, felizmente, é muito 
menos comum. O defeito é na subunidade Barttin. 
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Os transtornos manifestam-se no pré-natal com o 
desenvolvimento de polidrâmnio, que contribui para 
a prematuridade extrema. No período pós-natal, 
os pacientes apresentam poliúria e risco elevado de 
hipotensão ou mesmo de choque hipovolêmico. A 
evolução é para a doença renal crônica progressiva, 
embora geralmente sem nefrocalcinose.28,29,32-35
hiPoCalCemia auTossômiCa domiNaNTe Com 
hiPerCalCiúria (hadh) e síNdrome de barTTer V
Como já foi referido acima, o CaSR controla 
indiretamente a reabsorção dos cátions divalentes por 
impedir de maneira indireta a formação da voltagem 
positiva na luz do túbulo distal reto. A elevação das 
concentrações plasmáticas de Ca2+ ativa o CaSR, que 
inibe, por sua vez, o cotransportador Na+-K+,2Cl- 
ou impede a abertura do canal ROMK e por isso a 
voltagem da luz tubular não se torna positiva.31 Na 
situação da mutação com ganho de função no CaSR, 
a condição clínica caracteriza-se por hipocalcemia 
devido a hipercalciúria com supressão do PTH e 
síndrome Bartter-like. Nesta situação clínica, o 
defeito no gene é no cromossomo 3q21.1.22
hiPomagNesemia familiar Com hiPerCalCiúria e 
NefroCalCiNose (fhhNC)
A hipomagnesemia familiar com hipercalciúria 
e nefrocalcinose é uma doença autossômica 
recessiva rara que evolui para a insuficiência renal. 
Foram identificadas mutações no gene CLDN16 
e no cromossomo 3q27, que codifica a proteína 
claudina-16 que também é conhecida como 
paracelina-1. Os indivíduos que apresentam estas 
mutações têm diminuição na permeabilidade iônica, 
o que impede a reabsorção do Mg2+ no túbulo distal 
reto. Apesar do concomitante prejuízo na reabsorção 
do Ca2+, estes pacientes mantêm a concentração 
do Ca2+ sérico normal provavelmente por utilizar 
rotas alternativas de recuperação de Ca2+ no rim e 
no intestino. Há também relatos de indivíduos com 
mutação no gene CLDN19 que apresentam fenótipo 
semelhante aos pacientes acima descritos e problemas 
oculares graves.31,32,35
Túbulo conToRcido disTal
A reabsorção dos solutos no túbulo contorcido 
distal é transcelular e também requer da atividade 
da Na+,K+-ATPase presente na membrana basal 
destas células. Neste segmento do néfron, o cloreto 
de sódio é transportado para o intracelular através 
do cotransportador de sódio e cloro, o NCC, que é 
expresso na membrana apical, sensívelao tiazídico 
e codificado pelo gene SLC12A3. Assim, o cloreto 
de sódio é reabsorvido, sendo que a saída do sódio 
para o interstício se faz pela ação da Na+,K+-ATPase 
e a do cloreto através dos canais específicos de cloro, 
principalmente o CLC-Kb (Figura 3).1,35
Na porção inicial do túbulo contorcido distal, 
ocorre também a reabsorção do magnésio através 
dos canais TRPM6 que estão expressos na 
membrana apical destas células. Na porção final 
deste segmento do néfron e no túbulo de conexão, 
encontramos na membrana apical os canais TRPV5 
que permitem a reabsorção do cálcio por via 
transcelular (Figura 3).35
principais acomEtimEntos no túbulo contorcido 
distal
síNdrome de giTelmaN
A síndrome de Gitelman é caracterizada por alcalose 
metabólica hipocalêmica em combinação com 
hipomagnesemia e hipocalciúria. Os sintomas clínicos 
e os marcadores bioquímicos da síndrome de Gitelman 
podem sobrepor à forma clássica da síndrome de 
Bartter (tipo III), ter início na infância e persistir na 
vida adulta. Alguns indivíduos são assintomáticos ou 
apresentam fraqueza muscular ou queixas de cãibras, 
enquanto outros mostram sintomas neuromusculares 
graves, parestesias, cólicas e episódios de tetania ou 
paralisia que se correlacionam com os distúrbios 
hidro-eletrolíticos.35-38
As mutações encontradas na maioria dos 
pacientes com síndrome de Gitelman estão no gene 
SLC12A3.35,39
PseudohiPoaldosTeroNismo TiPo ii - síNdrome de gordoN
A síndrome de Gordon é uma doença autossômica 
dominante associada ao aumento na reabsorção renal 
de NaCl com comprometimento na secreção distal de 
K+ e H+. As alterações são decorrentes das mutações 
nos genes que codificam a WNK, uma proteína da 
família das serina-treonina-quinase.40
A WNK4 regula negativamente o cotransportador 
NaCl (NCC) no túbulo contorcido distal e as 
mutações com a perda da função da WNK4 suprimem 
este efeito. Há também um outro tipo de mutação que 
provoca o aumento na expressão da WNK1. O efeito 
fisiológico da WNK1 é ativar o transportador NCC 
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Tubulopatias hereditárias na infância
392
Figura 3. Células do túbulo contorcido distal que mostra o transporte de Na+ acoplado ao Cl– (NCC) na membrana luminal cuja ação é secundariamente 
ativa à ação de Na+,K+-ATPase expressa na membrana basal. As células do início do túbulo contorcido distal expressam também o canal de Mg2+ 
(TRPM6) na face luminal. Este canal é modulado pela eficiência do NCC e pelos movimentos transcelulares dos íons K+ e Cl-. Os canais TRPM6 
também são modulados pela ativação do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) expresso na membrana basal. Até a presente data não é 
conhecido o mecanismo da saída do Mg2+ destas células. As células do final do túbulo contorcido distal e do túbulo de conexão expressam o canal 
de Ca2+ (TRPV5) na face luminal. O canal TRPV5 também é modulado pela eficiência do NCC. A saída do Ca2+se faz pela ação da Ca2+-ATPase e 
pelo cotransportador Na+-Ca2+ (NCX1) que estão expressos na membrana basal. Estas células possuem também receptores a diversos hormônios 
(HR) que regulam a reabsorção de Ca2+, como é o caso do estrógeno, PTH e vitamina D.
e a mutação da WNK1 resulta na suprarregulação no 
transporte de Na+.41-43
As características clínicas da síndrome de 
Gordon incluem hipercalemia, acidose metabólica 
leve, supressão da atividade plasmática da renina e 
concentrações normais ou elevadas da aldosterona.41
A explicação para a hipercalemia e para a 
acidose metabólica consiste na diminuição do 
aporte de sódio às células do ducto coletor, o que 
prejudica a formação da diferença de potencial. 
Em consequência, a secreção de K+ e de H+ se 
reduz.
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Tubulopatias hereditárias na infância
393
síNdrome easT/sesame
Recentemente, dois grupos de pesquisadores 
descreveram uma síndrome complexa com epilepsia, 
ataxia, retardo mental e surdez neurossensorial 
associada à síndrome perdedora de sal para a qual 
introduziram a sigla EAST. Os distúrbios incluem a 
ativação do sistema renina angiotensina aldosterona, 
alcalose metabólica hipocalêmica, hipomagnesemia 
hipocalciúria, mas com a preservação da concentração 
urinária.28
A síndrome EAST/SeSAME é autossômica 
recessiva causada por mutações e perda de função 
no gene KCNJ10 que codifica o canal de potássio 
Kir 4.1. No túbulo contorcido distal, o canal Kir 4.1 
está expresso na membrana basal e supõe-se que em 
conjunto com a Na+,K+-ATPase é feita a recirculação 
local dos íons potássio.35
síNdrome hiPomagNesemia Com hiPoCalCemia seCuNdária 
(hsh)
O gene TRPM6 responsável pela codificação do 
canal TRPM6 foi identificado como responsável pela 
síndrome autossômica recessiva com hipomagnesemia 
e hipocalcemia secundária.28,35
Os relatos clínicos sugerem que a hipomagnesemia 
é decorrente da diminuição da absorção de Mg2+ 
no intestino e não necessariamente por perda 
urinária de magnésio. Quanto à hipocalcemia, esta 
é secundária, uma vez que os pacientes beneficiam-
se com a administração do Mg2+. Salientamos que a 
homeostase do cálcio é dependente da concentração 
plasmática do Mg2+.28,35
As manifestações clínicas da síndrome de 
hipomagnesemia com hipocalciúria secundária 
aparecem logo após o nascimento e estão relacionadas 
à hipomagnesemia e à hipocalcemia como os 
espasmos, a tetania e as convulsões generalizadas.28,35
hiPomagNesemia auTossômiCa reCessiVa isolada
Esta forma rara de hipomagnesemia foi inicialmente 
descrita em dois irmãos que apresentavam baixas 
concentrações do Mg2+ plasmático devido ao aumento 
da sua excreção urinária, mas sem alterações na 
concentração do Ca2+ plasmático. Os indivíduos 
apresentavam retardo psicomotor e convulsões. Os 
estudos genéticos revelaram a mutação no gene do 
fator de crescimento pró-epidérmico (EGF), e, por 
isso, a secreção autócrina/parácrina do EGF estava 
prejudicada. Os receptores EGF regulam a inserção 
dos canais TRPM6 na membrana luminal do túbulo 
contorcido distal. Então, a inibição dos receptores 
EGF por falta de substrato resulta em magnesiúria 
devido à diminuição da expressão dos canais 
TRPM6.28,35
hiPomagNesemia domiNaNTe isolada
Nesta forma de hipomagnesemia, os pacientes 
apresentam perda renal de Mg2+ e hipocalciúria 
devido a mutações na estrutura da Na+,K+-ATPase. A 
Na+,K+-ATPase possui 3 subunidades denominadas: 
α, β e γ. As subunidades α e β são catalíticas e a γ 
é moduladora. O gene FXYD2 é o responsável pela 
codificação da subunidade γ e a mutação G41R 
causa alteração na afinidade ao Na+ e ao K+ que 
modificam a polarização da membrana apical, o que 
pode diminuir o transporte do Mg2+. Entretanto, o 
papel exato da subunidade γ da Na+,K+-ATPase na 
regulação do transporte tubular do Mg2+ ainda não 
está totalmente estabelecido.28,35
ducTo coleToR
O ducto coletor caracteriza-se por apresentar 
heterogeneidade celular. Neste segmento do néfron 
são reconhecidas as células principais e as intercalares 
do tipo: a) A, b) B e c) não A não B.44
Nas células principais, o sódio é reabsorvido 
separadamente do cloro por via transcelular através 
do canal epitelial, ENaC, que é sensível ao amilorida. 
Mais uma vez, a reabsorção do sódio é impulsionada 
pela atividade da Na+,K+-ATPase que está expressa 
na membrana basal. O transporte transcelular do 
sódio favorece a secreção de um cátion, potássio ou 
hidrogênio, devido a razões de eletroneutralidade. 
As células principais expressam também em sua 
membrana apical os canais ROMK que através dos 
quais o K+ é secretado.1,45
Nas células intercalares do tipo A ocorre a 
acidificação da urina devido à secreção do íon H+. O 
transporte deste cátion é feito pela atividade da H+-
ATPase que está expressa na face luminal destas células 
e é favorecido pela diferença de potencial gerada pela 
reabsorção de sódio nas células principais vizinhas. O 
íon H+ origina-se da ação da anidrase carbônica do 
tipo II que catalisa o ácido carbônico. Este, por sua 
vez, forma-se emconsequência à hidratação do CO2.
Como ilustra a Figura 4, o bicarbonato é 
regenerado nas células intercalares do tipo A pela 
hidratação do CO2 seguida da degradação do ácido 
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Tubulopatias hereditárias na infância
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Figura 4. Representação dos três tipos de células do ducto coletor: intercalar-A, principal e intercalar-B. A célula intercalar-A apresenta a H+-ATPase 
expressa na membrana luminal e o transportador Cl--HCO3- (AE1) expresso na membrana basal. Esta disposição favorece a secreção de ácidos. 
Além disso, há também a expressão da enzima H+-K+-ATPase na face luminal que ajuda na conservação do K+ nas situações de depleção deste 
cátion. A célula intercalar-B possui a H+-ATPase expressa na membrana basal e o transportador Cl--HCO3- que nestas células recebe o nome de 
pendrina na face luminal. Assim, o organismo consegue reter o H+ e eliminar o bicarbonato nas situações de alcalemia. Quanto à célula principal, 
esta possui a expressão do canal de Na+ (ENaC) na face luminal que é sensível ao amiloride. A expressão da Na+,K+-ATPase na membrana basal 
gera o gradiente eletroquímico que permite a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ pelos canais ROMK.
carbônico. Diante disso, o bicarbonato é transportado 
para o interstício através do cotransportador Cl--
HCO3
- (AE1) que está expresso na membrana basal 
destas células (Figura 4). O H+ que é secretado ao 
lúmen tubular combina-se com os ânions como 
o fosfato e também com a amônia (NH3), o que 
resulta na formação do amônio, o NH4
+. A amônia 
é sintetizada no túbulo proximal e é transportada 
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Tubulopatias hereditárias na infância
395
para a região medular renal. Os defeitos na secreção 
de H+ reduzem tanto a acidificação urinária quanto 
a excreção do amônio. As células intercalares do 
tipo A também expressam a H+-K+-ATPase em sua 
membrana luminal.1,9 Apesar dos diversos estudos a 
respeito, não há consenso na literatura sobre o papel 
da H+-K+-ATPase no equilíbrio ácido-base apenas na 
homeostase do potássio.
As células intercalares do tipo B estão envolvidas na 
secreção do bicarbonato e desempenham importante 
papel na regulação do equilíbrio ácido-base nas 
situações de alcalemia. As células intercalares do tipo 
B expressam a H+-ATPase na membrana basal e o 
trocador Cl-bicarbonato na membrana luminal. Este 
trocador recebe o nome de pendrina, que transporta o 
Cl- para o intracelular e o HCO3- para a luz tubular.1,44
Quanto às células intercalares não-A, não-B, elas 
expressam tanto a H+-ATPase quanto a pendrina em 
sua membrana apical.44
Enquanto a função das células principais, 
intercalares do tipo A e do tipo B, estão bem 
conhecidas, a função das células intercalares do tipo 
não-A, não-B necessitam de maiores conhecimentos 
a respeito.
principais acomEtimEntos no ducto colEtor
aCidose Tubular reNal disTal
A acidose tubular renal distal, também conhecida como 
ATR tipo I, é caracterizada por acidose metabólica 
hiperclorêmica, devido à falha na secreção dos íons 
hidrogênio no ducto coletor. A forma hereditária da 
ATR tipo 1 tem as variantes: a) autossômica dominante 
com manifestações leves da doença e b) autossômica 
recessiva com acometimento grave na infância, 
podendo ou não apresentar também a perda auditiva. 
Os sintomas aparecem precocemente e as manifestações 
são de poliúria, vômito, desidratação, déficit pondero-
estatural, hipocalemia, pH urinário acima de 6,0, 
hipercalciúria, hipocitratúria e raquitismo.15,22 A 
hipercalciúria, juntamente com o pH urinário acima 
de 6,0, favorece a deposição do cálcio no rim, o que 
resulta na nefrocalcinose. O diagnóstico clássico é 
baseado na constatação de um pH urinário elevado na 
vigência de acidose metabólica sistêmica. Em alguns 
casos, a doença pode se apresentar com pH sanguíneo 
normal e o pH urinário levemente aumentado, o 
que dificulta o diagnóstico. Nestas situações, pode 
ser necessária a utilização das provas de acidificação 
urinária por meio da administração oral de: a) cloreto 
de amônio (NH4Cl) ou b) furosemida associada à 
fludrocortisona.46
As mutações no gene AE1 (SLC4A1) estão 
associadas com a ATR distal autossômica dominante. 
O gene localizado no cromossomo 17q21-22 é 
membro da família dos trocadores de ânions expressos 
na membrana basal das células intercalares do tipo 
A.8,47,48 As análises genômicas identificaram dois 
genes recessivos para a ATR distal: a) no cromossomo 
2p13, que codifica a subunidade-B1 da H+/ATPase 
(ATP6V1B1) e b) no segundo locus genético em 7q33-
34, que codifica uma subunidade renal específica da 
bomba de prótons (ATP6V0A4).8
síNdrome de liddle
A síndrome de Liddle caracteriza-se por hipertensão 
grave, alcalose metabólica, hipocalemia, mas com 
concentrações baixas de renina e aldosterona 
plasmática em decorrência às mutações nas 
subunidades do canal ENaC.49
O canal ENaC é composto por três subunidades: 
α, β e γ e no rim é responsável pela entrada do Na+ 
através da membrana luminal, mantendo a homeostase 
do líquido extracelular e da pressão arterial.45 As 
mutações nos genes SCNN1B e SCNN1G, que 
afetam, respectivamente, a subunidade β e γ do canal 
ENaC, são as responsáveis por esta síndrome. Assim, 
os pacientes com síndrome de Liddle apresentam 
aumento significativo da atividade do canal ENaC, 
o que causa a retenção do sódio que desencadeia a 
hipertensão arterial sem correlação com a renina e a 
aldosterona. Além disso, o aumento da reabsorção de 
sódio favorece a secreção de potássio o que explica a 
presença da hipocalemia.49
PseudohiPoaldosTeroNismo TiPo i (Phai)
O pseudohipoaldosteronismo tipo I caracteriza-se por 
perda renal de sal e insensibilidade aos mineralocorticoides. 
Estão descritas duas formas de herança: a) autossômica 
dominante, que é restrita ao rim e é causada por mutação 
com perda de função no gene NR3C2, o que resulta 
na diminuição da atividade do receptor citoplasmático 
do mineralocorticoide; b) autossômica recessiva, que 
é originada por mutações no gene que codifica o canal 
ENaC e ocasiona a perda de função no transporte de Na+ 
nos tecidos alvo da aldosterona. Esta forma caracteriza-
se por perda renal de sódio no período neonatal, 
desidratação, hipotensão com risco de vida, hipercalemia, 
acidose metabólica e déficit do crescimento.50-52
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Tubulopatias hereditárias na infância
396
hiPoaldosTeroNismo CoNgêNiTo
O hipoaldosteronismo congênito é uma doença 
hereditária rara com apresentação autossômica 
recessiva no gene CYP11B2, que está localizado 
no cromossomo 8q24.3. O gene CYP11B2 codifica 
a enzima aldosterona sintase (CYP11B2), que é 
responsável pela síntese da aldosterona no córtex 
da adrenal. A mutação do gene CYP11B2 abole 
a síntese da aldosterona e, em consequência, os 
pacientes apresentam recorrentes episódios de 
hipovolemia com hiponatremia, hipercalemia e 
acidose metabólica.53
hiPerPlasia CoNgêNiTa da adreNal
O gene CYP11B1 é adjacente ao CYP11B2 e está 
localizado no cromossoma 8q22. O gene CYP11B1 
codifica a enzima 11β-hidroxilase que atua na 
biossíntese do cortisol. A mutação deste gene ocasiona 
a redução do cortisol, o que acarreta no aumento 
da secreção do ACTH. Em consequência, ocorre o 
aumento excessivo na produção dos precursores dos 
esteroides, que clinicamente se refletem em virilização 
da genitália externa feminina de recém-nascidas, na 
pseudopuberdade precoce, no crescimento somático 
acelerado, no fechamento prematuro das epífises em 
ambos os sexos e na hipertensão arterial em cerca 
de dois terços destes indivíduos. A mutação no gene 
CYP11B1 é a segunda causa mais comum de hiperplasia 
congênita da adrenal.54
exCesso aPareNTe de miNeraloCorTiCoide
A enzima 11β-hidroxi-esteroide desidrogenase tipo 2 
(11βHSD2) está expressa no citoplasma das células 
principais e tem como ação degradar os esteroides. 
Este efeito protege os receptores mineralocorticoides 
de serem ativados por glicocorticoides. As mutaçõesno 
gene HSD11B2, que é responsável na codificação desta 
enzima, podem causar uma síndrome hipertensiva rara, 
chamada excesso aparente de mineralocorticoides, cuja 
manifestação clínica é a hipertensão dependente de 
sal, hipocalemia, e alcalemia metabólica.55 Entretanto, 
encontramos atualmente na literatura inúmeros casos 
clínicos do excesso aparente de mineralocorticoides 
consequente ao uso indiscriminado de ervas medicinais. 
A Glycyrrhiza glabra, também conhecida como liquorice, 
tem ação inibitória da 11βHSD2, o que resulta em 
ativação constante do receptor mineralocorticoide devido 
ao excesso de cortisol.55-57
diabeTes iNsiPidus NefrogêNiCo
O diabetes insipidus nefrogênico é caracterizado por uma 
incapacidade do rim em concentrar a urina em resposta 
ao hormônio antidiurético. Crianças com diabetes 
insipidus nefrogênico apresentam polidipsia, poliúria, 
hipostenúria, desidratação, hipernatremia e déficit de 
crescimento. Cerca de 90% dos casos da doença são por 
herança recessiva ligada ao cromossoma X, por mutações 
no gene AVPV2, localizado no cromossomo Xq28. 
Mas há também a herança, autossômica dominante ou 
recessiva, que é causada por diferentes tipos de mutações 
no gene AQP2, no cromossomo 12q13.58,59
consideRações finais
As tubulopatias hereditárias são doenças que podem 
afetar o crescimento, o desenvolvimento, e também 
podem apresentar ou não alterações neurológicas na 
infância. Além disso, um percentual importante destes 
pacientes evolui para a doença renal crônica na faixa 
etária pediátrica.
O médico deve estar atento para o reconhecimento 
clínico, em especial em atendimentos a crianças com 
vômitos persistentes, poliúria, episódios recorrentes 
de desidratação, distúrbios do crescimento, atraso 
no desenvolvimento e alterações neurológicas, e 
encaminhar precocemente ao especialista. Somado a 
isso, o conhecimento dos defeitos genéticos implicados 
e as mudanças nos mecanismos envolvidos nos 
transportadores tubulares permitem no aumento dos 
diagnósticos. Assim, estas entidades clínicas deixarão 
em curto espaço de tempo a classificação como doenças 
renais raras e também poderão propiciar o surgimento de 
novas estratégias de tratamento e melhora do prognóstico 
dessas crianças.
Apesar do aumento do conhecimento na identifica-
ção das mutações genéticas nas doenças renais, poucos 
são os centros capazes de realizar os exames genéticos 
na prática médica. No Brasil, estes exames são possí-
veis em alguns hospitais universitários, como é o caso 
dos Hospitais de Clínicas das Faculdades de Medicina 
da Universidade Federal do Paraná e da Universidade 
de São Paulo nos Instituto Central e da Criança.
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