Regulação do Apetite

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1 Esther Perinni Lopes – Medicina UVV XXVIII 
REGULAÇÃO DO APETITE 
O apetite é diferente da fome. O apetite é uma 
balança que equilibra sinais fisiológicos da 
fome com fatores sociais e ambientais. 
A fome é um sinal fisiológico. Mas o que seriam 
esses sinais fisiológicos relacionados à fome? 
 
CENTROS NEURAIS REGULADORES DA INGESTÃO 
ALIMENTAR 
No hipotálamo, nós temos os centros neurais 
reguladores da ingestão alimentar, é nesse 
local onde é gerada a fome → Fome é aquilo 
que o organismo sente quando existe a 
necessidade de suprimento nutricional. Se o 
organismo precisa de energia ou de nutrientes, 
ele vai deflagrar os sinais da fome e o indivíduo 
vai buscar por alimento. 
Nos primórdios da raça humana, em que o ser 
humano buscava seu alimento assim como os 
animais buscam na natureza, quando o 
humano sentia fome, e não era tão simples 
como hoje em dia, o ser humano se 
comandava pelos sinais mandados pelo 
hipotálamo. 
O hipotálamo tem diversos núcleos. O núcleo 
responsável mais diretamente pela sinalização 
da busca alimentar, da fome, é o núcleo 
hipotálamo lateral. 
 
O núcleo arqueado também é muito 
importante na sinalização da fome, ele fica 
mais no limite inferior do hipotálamo. 
O núcleo ventro-medial também é muito 
importante, ele está diretamente relacionado 
com a saciedade, ele também se relaciona 
muito com a parte inferior do hipotálamo, que 
é próxima à haste hipofisária, onde se encontra 
a hipófise. 
Também tem o núcleo dorsomedial e o núcleo 
paraventricular. 
 
HORMÔNIOS E NEUROTRANSMISSORES 
REGULADORES DA FOME 
Dentro desse grupo de hormônios e 
neurotransmissores reguladores da fome e 
saciedade, temos as substâncias 
anorexigênicas e as orexigênicas. 
Substâncias anorexigênicas → substâncias que 
diminuem ou retiram a fome. 
Substancias orexigênicas → substâncias que 
estimulam a fome. 
As substâncias anorexigênicas são: 
 
As substâncias orexigênicas são: 
 
 
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→ Núcleo arqueado 
O núcleo arqueado tem duas populações 
neuronais → dentro do mesmo núcleo existem 
dois conjuntos de neurônios que produzem 
substâncias orexigênicas como neuropeptídeo 
Y (NPY) e peptídeo relacionado à proteína 
agouti (AGRP) e existem os neurônios que 
produzem substâncias anorexigênicas, como o 
hormônio alfa estimulador dos melanócitos 
(alfa-MSH) e o transcrito regulado pela cocaína 
e anfetamina (CART). 
Os neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) 
que produzem as substâncias anorexigênicas → 
alfa-MSH (hormônio alfa estimulador dos 
melanócitos) e o CART (transcrito regulado pela 
cocaína e anfetamina). 
O gene POMC é responsável pela molécula 
POMC, que é uma molécula muito grande que 
vai sendo clivada e produz o ACTH. O ACTH, 
depois de formado, é clivado e produz o alfa-
MSH. 
Então qual é a relação do ACTH e o alfa-MSH 
(substância anorexígena)? O alfa-MSH é um 
derivado da clivagem do ACTH. 
As pessoas que possuem um adenoma produtor 
de ACTH, ou uma insuficiência adrenal primária 
(a hiperpigmentação é mais comum na 
insuficiência adrenal primária) têm 
hiperpigmentação da pele → pois o ACTH na 
molécula tem uma parte que é o alfa-MSH e, 
quando produzido em grandes quantidades, 
estimula o melanócito, causando a 
hiperpigmentação. 
______________________________________________ 
O estímulo para a produção de alfa-MSH é 
algum hormônio do tipo insulina, leptina ou 
colecistocinina (anorexígenos), que vão 
estimular os neurônios do núcleo arqueado, o 
POMC e CART → esses neurônios são 
anorexígenos, produzem substâncias 
anorexígenas (inibidoras da fome) → uma 
dessas substâncias que essa classe de neurônios 
do núcleo arqueado produz é justamente o 
alfa-MSH, que vai atuar nos neurônios do núcleo 
paraventricular, nos receptores do alfa-MSH, 
que no caso são os receptores MCR-4 
(receptores de melanocortina do tipo 4) e 
diminui a ingestão alimentar e aumenta o gasto 
energético. O alfa-MSH também vai atuar nos 
receptores de melanocortina do tipo 3, o MCR-
3, porque nesses neurônios ele vai ter uma ação 
inibitória. 
 
Resumindo: 
O alfa-MSH vai atuar no MCR-4 no núcleo 
paraventricular com o objetivo de diminuir a 
ingestão alimentar e aumentar o gasto 
energético → o alfa-MSH vai atuar no MCR-3 lá 
no núcleo arqueado, mais especificamente nos 
neurônios do AGRP e NPY e exercer uma ação 
inibitória, para que o indivíduo não sinta fome. 
Os neurônios que produzem substâncias 
orexígenas, ou seja, AGRP e NPY, têm função de 
agir nos neurônios do paraventricular e 
estimular a fome → os neurônios do 
paraventricular não têm função de apenas 
estimular ingestão alimentar ou só estimular o 
gasto energético, tudo depende de quem se 
liga a ele!! → os neurônios AGRP/NPY se ligam 
no núcleo paraventricular para estimular a 
ingestão alimentar e inibir o gasto energético, 
tanto que são estimulados por grelina 
(hormônio conhecido como hormônio da 
fome). 
 
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Mutações no MCR-4 é a causa conhecida mais 
comum de obesidade monogênica (mutação 
em um único gene causando obesidade) → 
sem esse receptor, o alfa-MSH não consegue 
inibir a sensação da fome e o indivíduo vai 
comer compulsivamente. 
 
 
Se temos o estímulo do alfa-MSH e do CART, 
temos um desestímulo da ingestão alimentar e 
um aumento no gasto energético. 
Se o neuropeptídeo Y e a proteína relacionada 
a agouti estão estimulados, nós aumentamos a 
ingestão alimentar e inibimos o gasto 
energético. 
______________________________________________ 
Mas como fazemos para inibir ou estimular o 
gasto energético? - Explicação mais detalhada 
do que já foi falado 
Nessa representação do hipotálamo (mais lá 
para cima), temos a demonstração da parte 
inferior e do núcleo arqueado (na parte do 
meio), onde temos os neurônios POMC e os 
neurônios AGRP. Nos neurônios POMC, onde há 
a produção das moléculas POMC e CART, eles 
vão mandar projeções para os neurônios do 
núcleo paraventricular que tem o receptor 4 da 
melanocortina (MCR-4) → quando temos um 
aumento da produção do alfa-MSH atuando no 
MRC-4, tem uma redução do apetite e esses 
neurônios têm outras conexões com outras 
 áreas que vão modular a ingestão alimentar 
para menos. 
Esses neurônios também sofrem a influência das 
substâncias orexigênicas e anorexigênicas, 
como por exemplo a insulina, leptina, 
colecistocinina → estimulam os neurônios 
POMC, ou seja, são substâncias consideradas 
diminuidoras do apetite, anorexigênicas, pois 
estimulam a produção de POMC e CART, que 
são substâncias anorexigênicas. 
Já nos neurônios orexigênicos, elas diminuem a 
atividade, principalmente a leptina, que é 
produzida no tecido adiposo. Então a leptina 
inibe a atividade dos neurônios que aumentam 
a fome. Já a grelina que geralmente tem suas 
taxas altas pré-prandialmente, aumenta a 
estimulação desses neurônios que também têm 
conexão com os neurônios do núcleo 
paraventricular e liberam as substâncias. 
Os neurônios NPY/AGRP estimulam os 
neurônios do núcleo paraventricular fazem o 
contrário, estimulam a ingestão alimentar. 
Como são neurônios que fazem a modulação, 
eles se autorregulam, por isso que temos a 
conexão entre o NPY/AGRP e POMC/CART. 
_____________________________________________ 
De que forma nós atrapalhamos essa 
regulação? 
De inúmeras maneiras, como substâncias que 
podem atrapalhar a produção de POMC, 
aumentando ou diminuindo, assim como 
substâncias que podem aumentar ou diminuir a 
produção de AGRP ou NPY. Outro caso que 
pode acontecer é o de pessoas que fazem 
cirurgias que acabam lesando o hipotálamo → 
o núcleo ventromedial que é relacionado com 
a saciedade está em contato com a haste 
hipofisária que fica mais na região inferior, vai 
receber sinalizações e mandar para o núcleo 
arqueado. Os pacientes que têm tumores 
hipofisáriosque acabam acometendo a região 
hipotalâmica, e no processo cirúrgico esse 
hipotálamo inferior é acometido, é muito 
comum que essas pessoas percam a saciedade 
 
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→ o paciente passa a comer muito, é 
extremamente comum que ganhem peso por 
conta da lesão hipotalâmica. 
POR QUE PARAMOS DE COMER? 
Tem uma regulação a curto prazo e uma 
regulação a longo prazo. 
Regulação a curto prazo → na refeição 
individual, começamos a almoçar e em alguns 
minutos paramos pois o alimento foi suficiente, 
e precisamos sinalizar isso ao cérebro de 
alguma forma. 
Aqui na regulação a curto prazo, nós temos 
receptores orais que mensuram a ingestão → à 
medida que vamos comendo e o alimento vai 
passando pela boca, língua, mucosa da 
bochecha, mucosa interna e vamos deglutindo 
→ a passagem do alimento, a quantidade de 
vezes que você deglute, isso vai sinalizando ao 
cérebro que você comeu muito ou que você 
comeu o suficiente. 
Depois temos também o enchimento 
gastrointestinal, a distensão da musculatura lisa 
do estômago é a próxima coisa que dá o sinal 
de saciedade. Você come, o alimento chega 
no estômago, enche o estômago e tem a 
distensão da musculatura lisa que dá a 
sensação de saciedade → é a lógica do balão 
intragástrico que é usado no tratamento para 
emagrecimento. 
Por que na cirurgia bariátrica se faz a restrição 
de uma parte do estômago? Porque a distensão 
daquela porção pequena do estômago que 
ficou responsável por receber a comida vai 
distender muito e aquilo vai sinalizar muito a 
saciedade. 
Os hormônios gastrointestinais que inibem ou 
aumentam a ingestão fazem essa regulação a 
curto prazo. Quando a gente come, à medida 
que o alimento vai chegando no duodeno, por 
exemplo, ocorre a liberação da colecistocinina 
que é produzida pela presença de gordura no 
duodeno, pelas células duodenais e estimula a 
produção de alfa-MSH, pois a CCK ganha a 
circulação sanguínea e vai lá no hipotálamo 
 sinalizar a produção de alfa-MSH → que diminui 
o apetite. 
O glucagon-like peptide (GLP) tem sua 
produção estimulada por qualquer alimento, 
seja gordura, proteína ou carboidrato, mas 
basicamente precisa da absorção do alimento 
para estimular a liberação de insulina 
dependente de glicose. Então a liberação de 
insulina só acontece no caso do estímulo pelo 
GLP quando existe glicose circulando, porque é 
exatamente a presença do nutriente no 
intestino que faz com que seja liberado o GLP → 
indivíduo em jejum não libera GLP e 
consequentemente não libera insulina. 
 
O que estimula o aumento da ingestão a curto 
prazo? 
A grelina é liberada principalmente pelas 
células oxínticas do estômago, ela aumenta 
durante o jejum e existe uma quantidade muito 
grande de grelina antes da ingestão alimentar 
→ levaria a um aumento da fome → a grelina 
cai depois que a gente come → a glicemia 
aumentada seria um dos fatores que levaria à 
queda da grelina. 
A grelina estimula a liberação de GH. 
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A teoria glicostática (mais a médio prazo do 
que a curto) → a queda da glicemia aumenta 
o apetite, ou seja, o aumento da glicemia 
estimula os neurônios do centro da saciedade. 
Glicostática seria o equilíbrio da glicemia à 
medida que a glicemia vai caindo, temos o 
aumento do apetite, mas de que 
 
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forma o aumento desse apetite piora? À 
medida que as suas reservas de glicose 
(reservas mais imediatas) vão caindo, porque se 
o glicogênio hepático vai caindo e a glicemia 
não acompanha a necessidade, aí você 
começa a ter a sensação e fome, pois a 
glicemia também é uma grande estimuladora 
ou inibidora direta dos centros de fome 
(hipotálamo lateral e núcleo arqueado) e 
saciedade do hipotálamo → a glicose atua 
nesses centros! 
As teorias aminostática e a lipostática possuem 
mais ou menos a mesma ideia da teoria 
glicostática, mas a teoria lipostática é mais a 
longo prazo. 
Regulação a longo prazo → manutenção do 
depósito adequado de energia corpórea, a 
questão do controle do peso, a médio e longo 
prazo. 
O feedback do tecido adiposo regula a 
ingestão através da leptina. A leptina é uma 
substância produzida pelo tecido adiposo e ela 
estimula os receptores dos neurônios POMC. 
Poderíamos pensar da seguinte forma → 
quanto mais tecido adiposo, mais leptina, o que 
faria sentido fisiologicamente falando, mas por 
que o indivíduo chega a desenvolver 
obesidade se o próprio tecido adiposo se 
autorregula liberando a leptina, que é um 
hormônio anorexígeno? Porque mais leptina 
inibiria mais ainda a ingestão, pois ela aumenta 
atividade simpática, estimula a liberação dos 
hormônios anorexígenos, diminui NPY e AGRP e 
diminui a liberação de insulina. Entretanto, não 
é isso que acontece, pois nos indivíduos obesos 
que vão se tornando cada vez mais obesos, os 
receptores da leptina se tornam resistentes à 
atividade da leptina, os receptores 
hipotalâmicos da leptina, ou seja, um estimulo 
muito grande a longo prazo da leptina faz com 
que esses receptores deixem de ser ativados, 
seja por downregulation ou seja por algum 
mecanismo pós receptor, então esses 
indivíduos obesos têm altas taxas de leptina 
circulante 
mas não tem atividade dessa leptina por 
resistência nos seus receptores. 
 
REGULAÇÃO DO ESTOQUE ENERGÉTICO 
A manutenção do peso corpóreo a longo 
prazo, ou seja, do estoque energético, é um 
equilíbrio entre ingestão e gasto. Quando 
desequilibramos isso, podemos ter a obesidade. 
Para cada 9,3 calorias em excesso (acima do 
que você gastou de energia no seu dia) = 1 g 
de gordura é armazenada → claro que isso 
muda de organismo para organismo, pois 
temos mecanismos de armazenagem e gasto 
energético diferentes de indivíduo para 
indivíduo. Existem indivíduos que possuem uma 
maior capacidade de, em vez de acoplar a sua 
energia sob a forma de ATP, liberam essa 
energia sob a forma de calor. 
OBESIDADE 
Se você consome 100 calorias a mais por dia do 
que você gastou → 3000 calorias por mês → 
36000 calorias por ano → 4 kg por ano de ganho 
de peso → 40 kg em 10 anos. → não é 
exatamente assim que funciona, mas essa é a 
lógica. 
 
 
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A gordura então, à medida que vamos tendo 
mais ingestão do que gasto, ela começa a ser 
armazenada nos adipócitos e pode ser 
armazenada na cavidade peritoneal (não é 
normal, só começa a acontecer quando 
excede muito o que já tem). 
Existe uma pré-disposição genética para o 
acúmulo de gordura dentro da cavidade 
peritoneal. Existem indivíduos que não são tão 
obesos do ponto de vista geral amplo, por 
exemplo aqueles indivíduos que possuem 
obesidade visceral sem possuir o IMC acima de 
25 (sobrepeso ou obesidade) → existem causas 
genéticas envolvidas nisso. 
 
HIPERPLASIA VS. HIPERTROFIA DOS ADIPÓCITOS 
 Acreditou-se por muito tempo que os 
adipócitos não sofriam hiperplasia depois de 
adultos, a hiperplasia acontecia nos primeiros 
anos de idade. Mas isso não é mais verdadeiro, 
descobriu-se que os adipócitos adultos sofrem 
hiperplasia sim e isso é muito ruim pois quanto 
mais células adiposas você tem, mais gordura 
você consegue armazenar, então além de 
hipertrofia você também pode ter uma 
hiperplasia do adipócito, principalmente o 
adipócito visceral que é um adipócito 
metabolicamente mais ativo e com uma 
característica mais maléfica, ele também sofre 
hiperplasia. O indivíduo com hiperplasia, 
mesmo que ele perca peso, depois para 
ganhar peso é muito mais fácil → indivíduo tem 
uma maior dificuldade de manutenção de 
peso depois. 
 
OBESIDADE 
A obesidade não é um fator isolado, a não ser 
quando se trata de mutações monogênicas 
que são muito raras. Temos um ciclo de fatores 
que se agregam para levar a obesidade. 
➔ Sedentarismo 
➔ Ingestão excessivae alta densidade 
calórica 
➔ Lesões hipotalâmicas 
➔ Mudança no set point do controle da 
ingestão → o set point é o limite, o ponto de 
corte do controle hipotalâmico. A mudança do 
set point do controle da ingestão está 
relacionada, por exemplo, com a 
superalimentação das crianças → se você 
acostuma a criança desde bebê a comer 
muito, ele vai aprender a comer muito → uma 
criança vai comer até saciar seus sinais de fome 
e alcançar o sinal da saciedade → se a criança 
já esta satisfeita mas a mãe a obriga a comer 
mais (por pensar que aquilo não foi o suficiente 
para suprir as necessidades nutricionais) a 
criança vai se acostumar e comer aquela 
quantidade de comida e o set point do 
hipotálamo vai definir como se apenas aquela 
quantidade de alimento fosse capaz de 
promover a sensação da saciedade.