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Ciclo de Krebs - Bases Celulares e Moleculares 2

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BCM Ciclo de Krebs 
A respiração celular é um processo molecular por meio do qual as células consomem O2 e 
produzem CO2 
1º. Estágio - moléculas combustíveis orgânicas – glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos – 
são oxidadas para produzirem fragmentos de dois carbonos, na forma do grupo acetila da acetil-
coenzima A (acetil-CoA). 
2º. Estágio - os grupos acetila entram no ciclo do ácido cítrico, que os oxida a CO2. Muito da 
energia dessas oxidações é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos NADH e 
FADH2 
3º. Estágio – as coenzimas reduzidas são oxidadas, doando prótons e elétrons. Os elétrons são 
transferidos ao O2 via uma série de moléculas carreadoras de elétrons, conhecida como cadeia 
respiratória, resultando na formação de água (H2O). No curso da transferência de elétrons, a 
grande quantidade de energia liberada pelas reações redox é conservada na forma de ATP, por 
um processo chamado de fosforilação oxidativa. 
CICLO DE KREBS 
Ciclo de Krebs (Ciclo do Ácido carboxílico; Ciclo do Ácido tricarboxílico): processo cíclico que 
ocorre na matriz mitocondrial em oito etapas para a oxidação de acetil-CoA derivada do 
metabolismo de carboidratos, lipídeos e aminoácidos a CO2, conservando a energia liberada em 
transportadores de elétrons reduzidos (NADH e FADH). 
 
A localização do ciclo deKkrebs na matriz mitocondrial é metabolicamente importante, pois ela 
permite que intermediários idênticos sejam usados para propósitos diferentes dentro e fora da 
mitocôndria. 
PRECURSORES DA ACETIL-COA 
Carboidratos entram na via glicolítica, que produz moléculas de piruvato. Esta molécula pode 
ser absorvida pela mitocôndria e oxidativamente descarboxilada para acetil-CoA pelo complexo 
piruvato-desidrogenase. 
Durante a lipólise, triacilgliceróis são convertidos em glicerol e ácidos graxos livres, absorvidos 
pelas células e transportados para dentro da mitocôndria, onde sofrerão oxidação para acetil-
CoA. 
A proteólise de proteínas teciduais libera os aminoácidos constituintes, muitos dos quais 
metabolizados para acetil-CoA e intermediários do ciclo TCA. 
PRODUÇÃO DE ACETIL- COA 
 
O piruvato derivado da via glicolítica, se difunde pela membrana mitocondrial externa e depois, 
através de um carreador de piruvato mitocondrial, chega na matriz mitocondrial, onde é 
convertido em acetil-CoA. 
Complexo enzimático da piruvato-desidrogenase: A combinação de desidrogenação e 
descarboxilação do piruvato ao grupo acetil da acetil-CoA requer a ação sequencial de três 
enzimas diferentes e cinco coenzimas diferentes ou grupos prostéticos. O complexo da piruvato 
desidrogenase é muito semelhante a dois outros importantes complexos enzimáticos – 
complexo da alfa-cetoglutarato desidrogenase do ciclo de Krebs e complexo da desidrogenase 
de alfa-cetoácidos de cadeia ramificada. 
As três enzimas: piruvato-desidrogenase (E1), di-hidrolipoil-transacetilase (E2) e di-hidrolipoil-
desidrogenase (E3) – cada uma presente em múltiplas cópias. 
As cinco coenzimas: 
TPP - Tiamina pirofosfato - vitamina B1; 
FAD- Flavina adenina dinucleotídeo - Vitamina B2; 
NAD- Nicotinamida adenina dinucleotídeo - Vitamina B3; 
Coenzima A- Vitamina B5; 
Lipoato - ácido organosulfurado - antioxidante. 
 
ETAPAS DO CICLO DE KREBS 
O ciclo de Krebs compreende 8 etapas nas quais a acetil-CoA é oxidada 
Etapa 1: a primeira reação do ciclo é a condensação de acetil-CoA e oxaloacetato para a 
formação do citrato, catalisada pela citrato-sintase. 
Etapa 2: a enzima aconitase (mais formalmente, aconitato-hidratase) catalisa a transformação 
reversível do citrato a isocitrato, pela formação intermediária do ácido tricarboxílico cis-
aconitato, o qual normalmente não se dissocia do sítio ativo. 
Formação do citrato 
Produto: citrato. 
Entrada de uma molécula de H20 e saída da coenzima. 
 
Etapa 3: a isocitrato-desidrogenase catalisa a descarboxilação oxidativa do citrato para formar 
alfa-cetoglutarato. 
 
Etapa 4: é outra descarboxilação oxidativa, na qual o a-cetoglutarato é convertido a succinil-CoA 
e CO2 pela ação do complexo da a-cetoglutarato-desidrogenase; 
Etapa 5: a energia liberada pelo rompimento da ligação tioéster é utilizada para impelir a síntese 
de uma ligação fosfoanidrido no GTP ou ATP. O succinato é formado neste processo. A enzima 
que catalisa essa reação reversível é chamada de succinil-CoA-sintetase ou succinato-tiocinase; 
ambos os nomes indicam a participação de um nucleosídeo trifosfatado na reação. 
Etapa 6: o succinato formado a partir da succinil-CoA é oxidado a fumarato pela flavoproteína 
succinato-desidorgenase. 
 
Etapa 7: a hidratação reversível do fumarato a L-malato é catalisada pela fumarase 
(formalmente, fumarato-hidratase). 
 
 
 
Etapa 8: na última reação do ciclo do ácido cítrico, a L-malato-desidrogenase ligada ao NAD 
catalisa a oxidação de L-malato a oxaloacetato. 
Formação de isocitrato via cis-aconitato 
Substrato: citrato. 
Produto: isocitrato (6 carbonos). 
Desidratação seguida de reidratação. 
Oxidação do isocitrato a alfa-cetoglutarato 
Substrato: isocitrato. 
Produto: alfa-cetoglutarato, NADH e liberação de um CO2. 
O NADH recebe elétrons para levar à cadeia respiratória (isso facilita a descarboxilação). 
Oxidação do succinato a fumarato 
Substrato: succinato. 
Produto: fumarato. 
Succinato reduz FAD a FADH2. 
do grupo succinil. 
Oxidação do alfa-cetoglutarato a succinil-CoA e CO2 
Substrato: alfa-cetoglutarato. 
Produto: succinil-CoA de 4 carbonos. 
NAD+ é o aceptor de elétrons e CoA é o transportador. 
do grupo succinil. 
Conversão de succinil-CoA a succinato 
Substrato: succinil-CoA. 
Produto: succinato. 
Formação de ATP. 
do grupo succinil. 
Hidrtação do fumarato a malato 
Substrato: fumarato. 
Produto: malato. 
Entrada de uma H2O. 
do grupo succinil. 
Hidrtação do fumarato a malato 
Substrato: malato. 
Produto: oxaloacetato → para a geração de citrato e reinício do ciclo. 
Formação do terceiro NADH do ciclo. 
do grupo succinil. 
 
Portanto, em uma rodada do ciclo de Krebs são gerados: 
3 NADH 
1 FADH 
1 GTP 
2 CO2 
 
Um processo cíclico em oito etapas para a oxidação de simples grupos acetil de dois carbonos a 
CO2 pode parecer desnecessariamente complicado e em discordância com o princípio biológico 
de economia máxima. A função do ciclo do ácido cítrico, entretanto, não se restringe à oxidação 
do acetato. O ciclo de Krebs tem importância central no metabolismo intermediário: Produtos 
com quatro e cinco carbonos originários de muitos processos catabólicos são utilizados para 
alimentarem o ciclo e servirem como combustíveis. Sob determinadas circunstâncias 
metabólicas, intermediários são drenados do ciclo para serem utilizados como precursores em 
diferentes vias biossintéticas. 
CICLO DE KREBS COMO UMA VIA ANFIBÓLICA 
Em organismos aeróbios, o ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica, ou seja, que serve a 
processos catabólicos e anabólicos. Além do papel no catabolismo oxidativo de carboidratos, 
ácidos graxos e aminoácidos, o ciclo fornece precursores para muitas vias de biossíntese (figura 
abaixo), por meio das reações que serviram a esse mesmo propósito em ancestrais anaeróbios. 
a-Cetoglutarato e oxaloacetato podem, por exemplo, ser os precursores dos aminoácidos 
aspartato e glutamato por simples transaminação. 
 
Em vermelho aparecem duas reações anapleróticas que repõe intermediários do ciclo que foram 
esgotados durante os processos biossintéticos. 
Reações anapleróticas são reações que fornecem ao ciclo de Krebs outros intermediários, além 
da acetil-CoA, para manter sua atividade. 
A piruvato carboxilase é o principal exemplo de uma enzima que catalisa uma reação 
anaplerótica. Ela converte piruvato em oxalacetato, que é requerido para a iniciação do ciclo. 
REGULAÇÃO DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
O ciclo de Krebs apresenta apenas três reações que são irreversíveis (1, 3 e 4) e é justamente 
nesses três pontos que