Anemia Falciforme

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Josy S. 
Patologia 
CASO CLÍNICO: Menina, 3 anos, quadro súbito de dor em 
hipocôndrio esquerdo, evoluindo com palidez mucocutânea intensa 
progressiva e letargia nas últimas horas, além de surgimento de pequenas 
petéquias em porções distais de membros, iniciados há ±40 minutos. 
Mucosas hipocoradas+++/IV e ressecadas, com icterícia discreta de 
escleras. Sinais de desconforto respiratório. Baço palpável, de consistência 
endurecida. No primeiro teste do pezinho foi identificada uma alteração 
(não soube precisar qual) e o médico que a acompanhava solicitou outro 
exame para confirmar o diagnóstico. 
 
 
Mutações podem alterar a 
sequência primária de 
aminoácidos da globina, 
resultando por vezes em doenças 
clinicamente significativas: 
hemoglobinopatias. Podem ser 
alterações qualitativas ou 
quantitativas: 
➢ Qualitativa: todas as cadeias são formadas, mas 
possuem alterações na cadeia. 
➢ Quantitativa: deficiência na produção das 
cadeias. 
Ex: a anemia falciforme é predominantemente qualitativa. São 
produzidas todas as cadeias globinas, mas a cadeia β tem uma mutação, 
passando a ser produzida de maneira inadequada. 
Ex 2: a talassemia é predominantemente quantitativa. Há não 
produção de uma ou mais cadeias globínicas. 
A hemoglobina é uma molécula de quatro subunidades 
(normalmente 2 α e 2 β) e forma tetrâmero que abriga o heme (contendo 
o oxigênio), fazendo o transporte pelo corpo. 
 
➢ Hemoglobinopatia hereditária 
➢ Comum em indivíduos de 
ascendência africana 
➢ Mutação pontual: 
substituição de Ácido 
Glutâmico por Valina, no 6º 
códon do cromossomo 11. 
A mutação pontual na β-globina 
promove a polimerização da hemoglobina desoxigenada. Tal 
polimerização modifica a estrutura para uma forma de agulha, mais rígida, 
reduzindo a maleabilidade e capacidade de transportar O2. 
A maleabilidade prejudicada compromete a capacidade da célula 
de se deformar para passar por sinusóides, podendo levar à: anemia 
hemolítica, obstrução micro-vascular e dano tecidual isquêmico. 
HEMOGLOBINOPATIAS 
DOENÇA FALCIFORME 
Além disso, a mutação modifica a membrana celular, tornando-as 
mais aderentes (sem estímulo externo) ao endotélio vascular e formando 
trombos. 
Devido à esses fatores, ela pode romper por conta da sua própria 
pressão ou por macrófagos do leito vascular, causando hemólise crônica. 
Estado constante de inflamação por conta da lesão de endotélio. 
❖ GENÓTIPOS: 
➢ Heterozigose: anemia discreta, com crises hemolíticas mais 
esparsas. 
➢ Homozigose: anemia grave, crônica, intensa, podendo ter 
necessidade de transfusões sanguíneas. 
❖ LESÕES FREQUENTES: 
• Acidentes cerebrais hemorrágicos 
• Necrose asséptica da cabeça do fêmur 
• Úlceras cutâneas 
• Necrose das papilas renais 
• Auto-esplenectomia 
• Obstrução da circulação pulmonar (cor pumonale) 
Obs: Relacionadas à vaso-oclusão e/ou privação de oxigênio. 
 
❖ FATORES QUE INFLUENCIAM NA GRAVIDADE DO CASO: 
1) Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM): 
quanto maior a concentração de HbS, maior a probabilidade 
de agregação e polimerização. 
2) pH Intracelular: pH ácido (reduzido) diminui a afinidade da 
hemoglobina por oxigênio, aumentando a fração de HbS 
desoxigenada e favorecendo a polimerização 
3) Tempo de Trânsito pelo Leito Microvascular: maior tempo 
favorece a agregação da HbS e a sua polimerização. 
Principalmente nos sinusoides esplênicos por ter fluxo sanguíneo 
mais lento. 
 
 
 
 
 
 
 
❖ HEMOGLOBINA FETAL (HbF): 
• Produzida na vida uterina 
• Cerca de 80% das hemoglobinas do RN (fortemente ligada ao 
oxigênio) 
• Gradativamente substituída até o 6º mês 
• Pode estar presente em adultos e quantidades muito pequenas 
• Inibe polimerização 
• Aumento pelo uso de hidroxiuréia 
 
 
Tem possibilidade de reversibilidade: A reoxigenação das 
hemácias consegue despolimerizar, porém, à medida que vai 
acontecendo as polimerizações, fica cada vez mais difícil de 
dissolver, até o ponto em que se torna irreversível: enrijecida, pico 
de aderência e formação fortemente de trombos. 
 
❖ MORFOLOGIA: 
➢ Células falciformes 
➢ Reticulocitose (eritrócito que não terminou de ser maturado por 
conta da hemólise intensa, gerando hiperplasia da medula para 
tentar compensar a queda de eritrócitos. Não da tempo de 
maturar, gerando os reticulócitos) 
➢ Corpúsculos de Howell-Jolly (restos de núcleo) 
➢ Hiperplasia eritróide de medula óssea 
 
 
A microcirculação é a mais comum para vaso-oclusão, porque é 
mais fácil de entupir devido ao maior contato da célula com o endotélio 
vascular e o diâmetro do vaso. Entretanto, pode ocorrer em qualquer vaso. 
A liberação intravascular de hemoglobina, além da vaso-oclusão 
recorrente e dos processos de isquemia e reperfusão, leva ao dano e 
ativação das células endoteliais da parede do vaso. 
A Hemoglobina fora da célula é inflamante, favorecendo a 
adesão celular. Induzindo a resposta inflamatória e adesão de leucócitos e 
eritrócitos. 
Além disso, as hemácias livres indisponibiliza o Óxido Nítrico 
produzido no endotélio, porque se ligam fortemente à ele. Desse modo, 
não vai haver vasodilatação, agravando ainda mais o caso. Pode haver 
vasoconstricção, causando hipertensão pulmonar e priaprismo. 
O estresse oxidativo pode ocasionar redução no fluxo sanguíneo, 
contribuindo para o processo de vaso-oclusão. 
 
Além desses fatores, a falcização repetida pode levar à dano da 
membrana dos eritrócitos com a exposição de proteínas na superfície 
celular e a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). 
❖ PROCESSO: 
Ativação das células endoteliais: 
• Expressão de moléculas de adesão (VCAM-1, ICAM-1 e E-
selectina) na superfície celular. 
• Produção de citocinas e quimiocinas como IL-8 
(quimioatratora de leucócitos), IL-6 (pró-inflamatória) e GM-CSF 
(fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) 
• Liberação de fatores pró-coagulantes e fatores 
vasoconstritores potentes, como as Endotelinas1 e 2 (ET-1, ET-2) 
OBS: Percebe-se a presença de um ambiente extremamente 
trombogênico. 
❖ INFLAMAÇÃO: 
O estado inflamatório crônico exerce papel fundamental na 
ativação das células endoteliais e células sanguíneas, principalmente 
leucócitos. 
Há elevação de inúmeras moléculas inflamatórias: TNF-α, IL-1β 
(citocinas ligada diretamente à resposta Th1), proteína C reativa (fase 
aguda, associada a coagulação), M-CSF (fator estimulador de colônia de 
macrógafos), IL-3, GM-CSF, IL-8 e IL-6. 
 
PROCESSO DE VASO-OCLUSÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
❖ ADESÃO CELULAR: 
A expressão de moléculas como VCAM-1, ICAM-1 e selectinase 
CD36 na superfície das células endoteliais ativadas, tem como 
consequência a captura das células brancas e vermelhas que, por sua vez, 
também apresentam propriedades adesivas aumentadas. 
As células vermelhas e, em especial, os reticulócitos de indivíduos 
com doenças falciformes apresentam maior capacidade adesiva 
contendo: integrinaVLA-4, CD36, ICAM-4 e BCAM/Lu, que estão altamente 
expressas nessas células e interagem com as moléculas subendoteliais da 
parede vascular (laminina, trombospondina, fibronectinaetc.) ou com as 
moléculas das células endoteliais (CD36, VCAM-1, BCAM/Lu, P-selectina, 
entre outras). 
Leucócitos: ativados na circulação de indivíduos com AF, também 
aderem com mais facilidade ao endotélio vascular, promovendo a adesão 
de outras células (como hemácias), na presença de um estímulo 
inflamatório. 
Mac-1 e LFA-1, L-selectina, e ligantes da E-selectinana = superfície 
dos leucócitos. 
ICAM-1, P-selectinae E-selectinapresentes = na superfície das células 
endoteliais. 
❖ PLAQUETAS E COAGULAÇÂO: 
Níveis elevados de marcadores de ativação de trombina, plaquetas 
e células endoteliais: 
➢ Dímero-D 
➢ Trombina-Antitrombina(TAT) 
➢ Ligante de CD40 solúvel (CD40L) 
➢ Fator Tecidual (FT) 
➢ Fator Ativador de Plaquetas (FAP) 
➢ Fator devon Willebrand(FvW) 
 
 
❖ CRISES DE FALCIZAÇÃO: 
Apresentam períodos sem manifestações clínicas - fase estável da 
doença. Podem ser interrompidas por manifestações agudas – crises de 
falcização: crises vaso-oclusivas ou episódios dolorosos, crises aplásicas, 
hemolíticas e de sequestro. 
1) Crises vaso-oclusivas 
• Episódios dolorosos agudos (vaso ocluído o sangue não 
passa, isquemia, processo inflamatório, lesão de nervos = dor) 
• Frequência/gravidade variam 
Apesar do ambiente extremamente inflamatório, 
há presença de algumas proteínas anti-inflamatórias: 
➢ Heme-Oxigenase-1 
➢ IL-10 
Atuam, possivelmente, tentando limitar a 
produção de moléculas inflamatórias e a ativação 
endotelial na doença. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Fatores desencadeantes variados: infecção, desidratação 
(tem menos sangue, ou seja, as células ficarão mais juntas, 
polimerizando mais) e tensão emocional de qualquer natureza. 
• Mais frequente na terceira e quarta décadas de vida 
• Taxa de mortalidade mais alta em adultos 
• Oclusão microvascular é o fator inicial do episódio doloroso 
• Isquemia dos tecidos -> resposta inflamatória aguda 
• Principais alvos: ossos longos, articulações e região lombar 
• Outras regiões: couro cabeludo, face, tórax e pelve 
• Episódios agudos de 
dor/inchaço frequentes em 
crianças menores de 6 meses – 
Dactilite 
• Autolimitadas 
(desaparecem após uma 
semana, apesar de recorrentes) – devido à grande renovação de 
hemácias funcionais e fagocitose de trombos pelos macrófagos 
 
2) CRISES APLÁSICAS (queda de hemoglobina/reticulócitos): 
Diminuição dos níveis de hemoglobina, + níveis de 
reticulócitos reduzidos = insuficiência transitória da eritropoese 
Costuma ser desencadeada por infecção de parvovírus B19 em 
crianças. Já em adultos, costuma ser desencadeasa por S. pneumoniae, 
salmonelas e pelo EBV. 
Pode haver necrose medular óssea extensa, com febre, dor óssea, 
reticulocitopenia e reação leucoeritroblástica. 
OBS: iatrogênico de tensões supramáximas de oxigênio inalatório 
podem suprimir a produção endógena de eritropoetina após dois dias de 
uso. 
O oxigênio externo vai fazer com que o corpo ache que está tudo 
bem e o rim deixa de produzir eritropoetina. Com isso, os precursores de 
eritrócitos não são estimulados, agravando o quadro anêmico. 
 
3) CRISES HEMOLÍTICAS 
Também denominadas de crises hiper-hemolíticas = incremento 
brusco na taxa de hemólise. 
São raras e estão relacionadas a infecções por Mycoplasma, 
deficiência de G6PD ou esferocitose hereditária associadas. 
Manifestações: agravamento da anemia e acentuação da icterícia. 
 
4) CRISE DE SEQUESTRO ESPLÊNICO 
Episódio agudo caracterizado pelo acúmulo rápido de sangue no 
baço. 
Há queda nos níveis de hemoglobina, 
hiperplasia compensatória de medula óssea e 
esplenomegalia súbita. 
São responsáveis por elevado percentual 
de mortes nos primeiros dez anos de vida.