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Samara Pires- MED25 Base� d� Microbiologi� Mecanismo de ação dos principais agentes antimicrobianos 1. Antibacterianos ● Quimioterapia: tratamento de doenças com substâncias químicas, as quais podem ser sintetizadas em laboratório ou produzidas pelos seres vivos (nesse caso, é chamada de antibiótico) - Alexander Fleming (1928): descobriu acidentalmente a substância antibacteriana produzida pelo fungo Penicillium, a qual matou as bactérias Staphylococcus aureus → descoberta da penicilina (primeiro antibiótico). - 1935: o corante azo vermelho protozil protegia camundongos contra infecção por Streptococcus. Posteriormente, descobriu-se que a parte protozil, quando entra no organismo, gera p-aminobenzeno sulfonamida, sendo que a sulfa apresenta ação antibacteriana. Ela é considerada o primeiro quimioterápico. ● Espectro de atividade de uma substância antibacteriana - Possui desenvolvimento fácil e toxicidade seletiva, já que as bactérias são procariontes, então uma droga pode atingir apenas o microrganismo que está causando a patologia; - Existem drogas de estreito espectro de ação → eficácia específica (ex.: penicilina é eficaz para bactérias gram-positivas); - Existem drogas de largo espectro de ação → ex.: tetraciclina atua em bactérias gram-positivas e gram-negativas. São utilizadas principalmente para economia de tempo no caso de um paciente que apresenta infecção generalizada e possuem a desvantagem de destruir a microbiota normal. ● Métodos de obtenção de um quimioterápico: pode ser natural, sintético ou semissintético. ● Ação das drogas: são consideradas bactericidas (levam a bactéria à morte) ou bacteriostáticas (possuem ação na bactéria, mas não levam à morte, apenas param o crescimento bacteriano). - Há cinco alvos principais das drogas: parede celular, membrana citoplasmática, síntese proteica, síntese de ácidos nucleicos e metabolismo intermediários. ● Mecanismo de ação de um medicamento no organismo - Fração ligada às proteínas plasmáticas: não possui atividade antimicrobiana; - Fração livre: atividade antimicrobiana. ● Propriedades desejáveis de um medicamento - Não alergênico; Samara Pires- MED25 - Deve ser ativo em fluidos corporais e em exsudatos; - Deve ser solúvel e estável em solução aquosa; - Deve atingir um nível máximo sistêmico rapidamente; - Deve ser capaz de atingir o sítio infeccioso. ● Ação combinada de antimicrobianos - Sinergismo: ação combinada entre dois agentes antimicrobianos é significativamente superior à soma dos efeitos isolados de cada um dos fármacos. Essa propriedade é utilizada para o tratamento imediato de pacientes em estado crítico com suspeita de infecção microbiana grave ou para o tratamento de infecções mistas, principalmente aquelas pós traumatismo; - Antagonismo: ação combinada entre dois agentes antimicrobianos é inferior àquela do fármaco administrado isoladamente; Obs.: essas combinações de antimicrobianos são importantes para a prevenção da resistência a drogas, pois se uma bactéria torna-se resistente a uma das drogas, a outra pode ter um efeito letal sobre o micro-organismo. 2. Classes e exemplos de medicamentos ● 𝛃-lactâmicos (atuam na parede celular, por isso atingem mais as bactérias gram-positivas): penicilina, carbapenemas, monobactâmicos e cefalosporina. Todas elas apresentam um anel 𝛃-lactâmico. Obs.: algumas bactérias desenvolveram a capacidade de produzir enzimas que quebram o anel 𝛃-lactâmico: são as 𝛃-lactamases, como as cefalosporinases, as penicilases, etc. São as bactérias resistentes. No entanto, há os inibidores das 𝛃-lactamases, os quais são administrados juntos com o antimicrobiano para destruir a enzima de resistência produzida. Exemplos de inibidores: clavulanato, sulbactam, tazobactam. - Ação dos 𝛃-lactâmicos: ligam-se aos receptores celulares da proteína ligadora de penicilina (PBP) da parede celular, inibindo a síntese de peptideoglicano, pois bloqueiam a transpeptidação. Além disso, inativam os inibidores das autolisinas, as quais naturalmente fazem poros na parede celular no momento do crescimento bacteriano, porém eles não podem ser repostos pela produção de peptideoglicanos, já que esta está deficiente. Por isso, ocorre lise bacteriana. - Penicilina → Pode ser natural (sintetizada pelo fungo Penicillium): apresenta atividade contra bactérias gram-positivas (principalmente) e um pouco contra bactérias gram-negativas, além de microrganismos anaeróbios e algumas espiroquetas (gram-negativas). São do tipo G e V e bastante suscetíveis às 𝛃-lactamases. Samara Pires- MED25 → Pode ser semissintética (produzida a partir do ácido 6-aminopenicilânico do fungo Penicillium e depois manipulado em laboratório): é o caso das penicilinas antiestafilocócicas (possuem resistência relativa às enzimas, são inativas contra bactérias gram-negativas, como é o caso da dicloxacilina, da nafcilina e da oxacilina), das aminopenicilinas (alta atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, mas são sensíveis às enzimas, como é o caso da ampicilina e da amoxicilina) e das penicilinas com espectro expandido (possuem atividade contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e contra organismos anaeróbios, mas são sensíveis às enzimas, como é o caso da piperacilina, da ticarcilina e da carbenicilina). - Monobactâmicos → É o caso do Aztreonam: droga resistente às penicilases e às cefalosporinases, é mais efetiva contra gram-negativos e pode ser utilizada em substituição à penicilina em pacientes alérgicos. - Carbapenemas → São semissintéticos (antes eram naturais produzidos pelos Streptomyces): possuem amplo espectro de ação, são moléculas pequenas resistentes às 𝛃-lactamases e possuem afinidade com várias proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) diferentes. Os alérgicos à penicilina geralmente são alérgicos à carbapenema mais utilizada: o imipenem. - Cefalosporinas → Foi modificada em laboratório com o passar dos anos para atingir as bactérias gram-positivas. 1ª geração atingia cocos gram-positivos → 2ª geração tinha um espectro expandido para bactérias gram-negativas → 3ª geração tinha eficiência moderada a fraca para bactérias gram-positivas e anaeróbicas e atividade ampliada para bactérias gram-negativas, no entanto eram suscetíveis a 𝛃-lactamases → 4ª geração tinha eficiência contra bactérias gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa, e eram relativamente resistentes às 𝛃-lactamases → 5ª geração apresenta atividade contra cepas resistentes de Estafilococos à meticilina. ● Glicopeptídeos (atuam também sobre a parede celular, por isso atingem os microrganismos gram-positivos): vancomicinas, teicoplanina. - Ação dos glicopeptídeos: interagem com o terminal D-alanil-D-alanina, interrompendo as pontes entre as cadeias do peptideoglicano. ● Aminoglicosídeos (inibem a síntese proteica): gentamicina, neomicina, amicacina. - Ação dos aminoglicosídeos: atuam por meio da ligação à subunidade menor do ribossomo e interrompem o começo da leitura do RNAm, podendo gerar também uma leitura errada que forma uma proteína não funcional. Essa ação é bacteriostática, uma vez que não mata a bactéria de imediato. Sua Samara Pires- MED25 ação principal é contra as bactérias gram-negativas e aeróbias, uma vez que esses compostos são moléculas pequenas de carga positiva. ● Tetraciclinas (inibem a síntese proteica): tetraciclina, doxiciclina, minociclina. - Ação das tetraciclinas: ligam-se à subunidade ribossomal, mas a diferença é que bloqueiam a ligação do RNAt. Apresentam ação contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Como possuem depósito sobre os dentes e ossos, não são recomendadas para gestantes e para crianças menores de 8 anos. ● Macrolídeos (inibem a síntese proteica): eritromicina, claritromicina e azitromicina. São de origem natural produzidos por Streptomyces sp. - Ação dos macrolídeos: interfere com o complexo de iniciação e com a translocação do RNAt, sua ação é contra a subunidade maior do ribossomo. Algumasliteraturas consideram os macrolídeos como quimioterápicos com amplo espectro de ação, pois atingem bactérias gram-positivas (principalmente), gram-negativas, micobactérias, espiroquetas e organismos aeróbicos, já outras fontes o denominam como falso amplo espectro de ação, porque são poucas bactérias de cada grupo atingidas. ● Rifamicinas (atuação nos ácidos nucleicos, especificamente o RNA): rifampicina e rifabutina. - Ação das rifamicinas: inibem a RNA polimerase, o que impede a síntese de RNAm, no entanto a bactéria pode se tornar facilmente resistente ao quimioterápico, por isso as rifamicinas geralmente são utilizadas em conjunto com outras drogas. Elas atingem alguns vírus de RNA, pois bloqueiam o estado de organização dos vírus. ● Quinolônicos (atuação nos ácidos nucleicos, especificamente o DNA): ciprofloxacina. Alguns livros a consideram como fluoroquinolonas, pois foi adicionada a fluorina para aumentar a potência. - Ação dos quinolônicos: inibem a topoisomerase IV e a DNA girase. Possuem amplo espectro e deve ser administrada com cuidado em idosos, em grávidas e em menores de 18 anos devido à constatação de lesão articular. ● Polimixinas (atuam na membrana citoplasmática) - São semelhantes ao detergente catiônico, porque possuem grupamentos básicos NH₃ e cadeia lateral de ácido graxo. - Ação das polimixinas: se inserem na porção lipídica na membrana citoplasmática e promovem a sua desorganização, ocasionando a saída de componentes celulares e a morte celular. ● Trimetropim (ação no metabolismo e no DNA) - Ação do trimetoprim: inibe a síntese de ácido fólico, mas de forma indireta interfere a síntese de purinas (ácidos nucleicos), já que o ácido fólico é seu Samara Pires- MED25 precursor. Isso ocorre por meio da inibição do ácido diidrofólico-redutase, o qual não é transformado em tetra-hidrofolato nem em ácido fólico. - Administrado juntamente com a sulfa: trimetropim-sulfametazol. ● Sulfa (ação no metabolismo) - Ação da sulfa: é semelhante ao ácido para-aminobenzóico (PABA), o qual é essencial para a síntese de ácido fólico. Isso provoca a formação de análogos não funcionais do ácido fólico e impede o crescimento bacteriano. A sulfa é um quimioterápico de amplo espectro.
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