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BIOSSINALIZAÇÃO Características gerais da transdução de sinal Essa conversão de informação em alteração química, a transdução de sinal, é uma propriedade universal das células vivas. Especificidade: a molécula sinalizadora se encaixa no sítio de ligação do receptor complementar; outros sinais não se encaixam (um receptor para cada sinal). Amplificação: quando enzimas ativam enzimas, o número de moléculas afetadas aumenta geometricamente na cascata enzimática. Modularidade: célula pode trocar de receptor, passando a receber um outro sinal, sem que a estrutura intracelular que faz esse sinal chegar ao núcleo seja modificada. Dessensibilização/Adaptação: Se houver muito de um determinado sinal, a célula pode ficar menos sensível a esse sinal, ela reduz esse sinal e responde pouco. Integração: mesma célula e vários receptores diferentes. Ex: tem um receptor de adrenalina e um de insulina, aí a célula integra esses dois receptores e gera uma resposta única para cada combinação. Resposta localizada: quando a enzima que destrói uma mensagem intracelular está agrupada com o produtor da mensagem, a mensagem é degradada antes que possa se difundir a pontos distantes, de forma que a resposta é breve e fica apenas no local. Alguns sinais aos quais as células respondem Antígenos Luz Glicoproteínas/oligossacarídeos da superfície celular Sinais de desenvolvimento Componentes da matriz extracelular Fatores de crescimento Hormônios Hipoxia Toque mecânico Micróbios, insetos patógenos Neurotransmissores Nutrientes, odores Feromônios, sabores QUATRO TIPOS BÁSICOS DE TRANSDUTORES DE SINAIS Receptores associados a proteínas G que ativam indiretamente (por meio de proteínas de ligação ao GTP, ou proteínas G) enzimas que geram segundos mensageiros intracelulares. Esse tipo de receptor é ilustrado pelo sistema receptor β-adrenérgico, que detecta adrenalina. A visão, a olfação e a gustação são sistemas sensoriais que também agem por meio de receptores acoplados a proteínas G. A interação do ligante externo ao receptor (R) ativa uma proteína intracelular ligadora de GTP (G), que regula uma enzima (Enz) que gera um segundo mensageiro (X). Enzimas receptoras na membrana plasmática têm a atividade enzimática no lado citoplasmático que é disparada quando o ligante se liga no lado extracelular. Os receptores com atividade de tirosina-cinase, por exemplo, catalisam a fosforilação de resíduos de Tyr em proteínas-alvo específicas. O receptor de insulina é um exemplo, e o receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR, do inglês, epidermal growth factor receptor) é outro. Os receptores guanilato-ciclase também caem nessa classe geral. A interação do ligante ativa a atividade tirosina-cinase por autofosforilação. Canais iônicos com portões na membrana plasmática, que abrem e fecham (por isso o termo “por-tões”) em resposta à interação de ligantes químicos ou alterações no potencial transmembrana. Esses são os transdutores de sinal mais simples. Abre-se e fecha-se em resposta à concentração do ligante sinalizador ou potencial de membrana. Receptores nucleares interagem com ligantes específicos (como o hormônio estrogênio) e alteram a taxa em que genes específicos são transcritos e traduzidos em proteínas celulares. Como os hormônios esteroides funcionam por meio de mecanismos intimamente relacionados à regulação da expressão gênica, eles serão considerados apenas brevemente neste capítulo. A ligação do hormônio permite ao receptor regular a expressão de genes específicos. RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNAS G E SEGUNDOS MENSAGEIROS Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) são receptores que agem por meio de algum membro da família das proteínas que ligam nucleotídeos de guanosina, ou proteína G. Três componentes essenciais definem a transdução da sinalização via GPCR: um receptor na membrana plasmática com sete segmentos helicoidais transmembrana, uma proteína G que se alterna entre as formas ativa (ligada a GTP) e inativa (ligada a GDP) e uma enzima efetora (ou canal iônico) na membrana plasmática que é regulada pela proteína G ativada. da. Um sinal extracelular, como um hormônio, fator de crescimento ou neurotransmissor, é o “primeiro” mensageiro que ativa um receptor do lado externo da célula. Quando o receptor é ativado, a proteína G que está associada ao receptor troca o GDP que tem ligado por um GTP do citosol. A proteína G, então, dissocia-se do receptor ativado e liga-se à enzima efetora presente nas proximidades que alteram suas atividades. A enzima efetora provoca, então, uma mudança na concentração citosólica de um metabólito de baixo peso molecular ou íon inorgânico que age como segundo mensageiro para ativar ou inibir um ou mais alvos na sequência da via, geralmente alguma proteína-cinase. O genoma humano codifica para pouco mais de 800 GPCRs. receptores acoplados a proteínas G estão implicados em muitas doenças humanas frequentes, incluindo alergias, depressão, cegueira, diabetes e várias deficiências cardiovasculares, com sérias consequências para a saúde. O SISTEMA DOS RECEPTORES β-adrenérgicos AGE POR MEIO DO SEGUNDO MENSAGEIRO cAMP A ação da adrenalina é iniciada quando o hormônio se liga ao seu receptor proteico na membrana plasmática de uma célula sensível à adrenalina. Os receptores adrenérgicos (“adrenérgico” refere-se à adrenalina, o outro nome da epinefrina), α1, α2, β1 e β2 são definidos pelas diferenças nas afinidades e nas respostas a um grupo de agonistas e antagonistas. Agonistas: são moléculas (ligantes naturais ou análogos estruturais) que se ligam a um receptor e produzem os efeitos do ligante natural. Antagonistas: são análogos que se ligam ao receptor sem disparar o efeito normal e, assim, bloqueiam os efeitos dos agonistas, inclusive do ligante natural. Em alguns casos, a afinidade do receptor por agonistas ou antagonistas sintéticos é maior do que pelo agonista natural.Ex: remédio para diminuir os efeitos da ansiedade e adrenalina. focada nos receptores β-adrenérgicos do músculo, do fígado e do tecido adiposo. Esses receptores controlam alterações no metabolismo energético, conforme descrito no Capítulo 23, inclusive o aumento na degradação de glicogênio e gordura. Os receptores adrenérgicos dos subtipos β1 e β2 agem por meio do mesmo mecanismo, de modo que, nessa discussão, o termo “β- adrenérgico” aplica--se aos dois tipos. Todos os GPCR, o receptor β-adrenérgico é uma proteína integral de membrana com sete regiões hidrofóbicas helicoidais com 20 a 28 resíduos de aminoácidos, que atravessam a membrana plasmática sete vezes, originando, assim, o nome alternativo para os GPCR: receptores hepta-helicoidais. RESUMO DO ESQUEMA 1 A adrenalina liga-se ao seu receptor específico. 2 O complexo receptor--hormônio causa a substituição do GDP ligado à Gsα por GTP, ativando a Gsα. 3 Gsα ativada separa-se de Gs(BETA GAMA) e move-se para junto à adenilil-ciclase, ativando-a. Muitas subunidades de Gsα podem ser ativadas por um receptor ocupado. 4 A adenilil--ciclase catalisa a formação de cAMP 5 O cAMP ativa a PKA. 6 A fosforilação de proteínas celulares pela PKA causa a resposta celular à adrenalina. 7 O cAMP é degradado, revertendo a ativação da PKA. Algumas enzimas e outras proteínas reguladas por fosforilação dependente de cAMP (por PKA) A cascata da adrenalina. A adrenalina desencadeia uma série de reações nos hepatócitos, onde catalisadores ativam catalisadores, resultando em uma grande amplificação do sinal hormonal original. Os números de moléculas mostrados simplesmente ilustram a amplificação e são, quase certamente, meras estimativas.RESUMO 2 Receptores associados a proteínas G e segundos mensageiros ■ Os receptores associados a proteínas G (GPCR) possuem em comum um arranjo estrutural com sete hélices transmembrana e agem por meio de proteínas G heterotriméricas. Na ligação do ligante, a GPCR catalisa a troca de GDP por GTP na proteína G, causando a dissociação da subunidade Gα; Gα, então, estimula ou inibe a atividade de uma enzima efetora, o que leva a alterações nas concentrações locais do produto (um segundo mensageiro). ■ O receptor β-adrenérgico ativa uma proteína G estimuladora, Gs, ativando a adenilil-ciclase e elevando a concentração do segundo mensageiro cAMP. O cAMP estimula a fosforilação de enzimas-alvo importantes por meio da proteína-cinase dependente de cAMP, alterando as atividades dessas proteínas. ■ As cascatas enzimáticas, nas quais uma única molécula de hormônio ativa um catalisador, que ativa outro catalisador, e assim por diante, resultam em uma grande amplificação do sinal, o que é característico dos sistemas de receptores de hormônios. ■ A concentração de cAMP é, ao final, reduzida pela cAMP-fosfodiesterase, e a proteína Gs se autodesliga por hidrolisar o GTP ligado a GDP, agindo como um comutador binário autolimitante. ■ Enquanto o sinalizador adrenalina permanecer, a pro-teína-cinase específica para o receptor β- adrenérgico e a β-arrestina dessensibilizam temporariamente o receptor, o que o faz ir para vesículas intracelulares. ■ Alguns receptores estimulam a adenilil-ciclase por meio de Gs; outros a inibem por meio de Gi. Portanto, a [cAMP] celular reflete o efeito integrado de dois (ou mais) sinais. ■ Proteínas adaptadoras não catalisadoras, como as AKAP, aproximam as proteínas envolvidas em processos de sinalização, aumentando a eficiência das interações e, em alguns casos, confinando o processo a uma localização subcelular específica. ■ Alguns GPCR atuam por meio de uma fosfolipase C da membrana plasmática que cliva PIP2 cerol e IP3. Pela abertura de canais de Ca21 culo endoplasmático, o IP3 eleva a [Ca2+ O diacilglicerol e o Ca2+ em diacilglino retí-] intracelular. agem em conjunto para ativar a proteína-cinase C, a qual fosforila proteínas celulares específicas e, assim, modula as respectivas atividades. A [Ca2+] também regula (frequentemente via calmodulina) muitas outras enzimas e proteínas envolvidas em secreção, rearranjos do citoesqueleto ou contrações.
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