Introdução a imunologia

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Existem diversas células responsáveis por atuar nas 
respostas imunes, seja ela inata ou adaptativa. Quase 
todas elas derivam de células-tronco hematopoiéticas 
(CTHs), existentes na medula óssea, e se diferenciam a 
partir de linhagens ramificadas. 
Elas podem ser amplamente classificadas em células 
mieloides, que incluem os fagócitos e a maioria das 
células dendríticas, e células linfoides que englobam 
todos os linfócitos. 
As proteínas expressas nas superfícies das células 
(membrana), são utilizadas para distinguir populações de 
células no sistema imune. Elas são conhecidas como 
marcadores por identificar e discriminar populações 
celulares distintas, além de exercer diversas funções 
nos tipos celulares em que são expressos 
A nomenclatura de grupamento de diferenciação (CD) 
é o método utilizado para nomear as moléculas de 
superfície celular, têm estrutura definida e são 
reconhecidas por um grupo de anticorpos monoclonais 
Fagócitos 
Os fagócitos são células cuja função primária é ingerir 
e destruir microrganismos e remover tecidos 
danificados 
As respostas desses fagócitos em relação ao 
hospedeiro ocorrem seguindo uma sequência: 
1. Recrutamento das células para os sítios de 
infecção 
2. Reconhecimento e ativação por 
microrganismos através do processo de 
fagocitose 
3. Ingesta dos microrganismos através do 
processo de fagocitose 
4. Destruição dos microrganismos ingeridos 
Os fagócitos, então, se comunicam com outras células 
pelo contato direto ou pela secreção de citocinas para 
promover ou regular as respostas imunes 
Eles são divididos em neutrófilos e monócitos. Os dois 
são produzidos na medula óssea, circulam no sangue e 
são recrutados para os sítios inflamatórios, porém 
possuem características bastante distintas 
Os fagócitos, como um todo, são importantes para a 
imunidade inata e para a fase efetora de algumas 
respostas imunes adaptativas 
Neutrófilos 
Os neutrófilos, também chamados de leucócitos 
polimorfonucleares (PMNs), constituem uma população 
mais abundante de leucócitos circulantes e o principal 
tipo celular nas reações inflamatórias agudas. Possuem 
uma vida curta (1-2 dias) e utilizam rearranjos do 
citoesqueleto e montagem de enzimas para gerar 
resposta rápidas. Sua principal função é fagocitar 
microrganismos e produtos de células necróticas, e 
destruí-los nos fagolisossomos. 
O citoplasma dessas células possui 2 tipos de grânulos 
ligados à membrana. A maioria desses grânulos, 
chamados grânulos específicos, contém diversas 
enzimas como: lisozima, colagenase e elastase. O 
restante desses grânulos, chamados de azurofílicos, 
contém enzimas e outras substâncias microbicidas 
como as defensinas e catelicidinas. Importante ressaltar 
que as substâncias desses grânulos matam 
microrganismos extracelulares mas também danificam 
tecidos sadios. 
Os neutrófilos surgem de precursores que também 
originam fagócitos mononucleares e sua produção é 
estimulada pelo fator estimulador de colônia de 
granulócito (G-CSF) e pelo fator estimulador de colônia 
de granulócito-macrófago (GM-CSF) 
Os neutrófilos migram rapidamente para os sítios de 
infecção após a entrada de microrganismos. Após 
entrarem nos tecidos, os neutrófilos atuam apenas 
durante o seu tempo de vida e morrem 
Fagócitos mononucleares 
O sistema de fagócitos mononucleares inclui células 
circulantes chamadas monócitos que se transformam 
em macrófagos ao migrarem para os tecidos, podendo 
viver por longos períodos, ou seja, tendo uma resposta 
com duração mais prolongada (para isso, contam 
principalmente com a transição de novos genes), e 
macrófagos residentes teciduais, que são derivados 
principalmente de precursores hematopoiéticos 
durante a vida fetal 
Os macrófagos estão amplamente distribuídos em 
todos os órgãos e no tecido conectivo. 
Em adultos, as células da linhagem monócito-macrófago 
surgem a partir de células precursoras comprometidas 
existentes na medula-óssea dirigidas por uma citocina 
chamada fator estimulador de colônia de monócito (ou 
macrófago) (M-CSF). Esses precursores amadurecem 
em monócitos, os quais entram na circulação sanguínea 
e migram para os tecidos, especialmente durante as 
reações inflamatórias, onde amadurecem ainda mais em 
macrófagos 
Muitos tecidos são povoados por macrófagos 
residentes de vida longa, os quais derivam do saco 
vitelínico ou de precursores do fígado fetal (durante o 
desenvolvimento fetal). São transportadas para o 
sangue, sofrem diferenciação e assumem fenótipos 
especializados de acordo com o órgão. (ex: células 
microgliais – cérebro, células de Kupfer – fígado, 
macrófago alveolar – pulmão, macrófagos sinusoidais – 
baço) 
Subpopulações de monócitos. 
Os monócitos possuem citoplasma finamente granular 
contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos 
de citoesqueleto. Essa classe é heterogênea e dividida 
em subpopulações de acordo com os marcadores de 
superfície celular nelas existentes e por suas funções. 
Os monócitos mais numerosos são chamados de 
monócitos clássicos ou inflamatórios os quais produzem 
mediadores inflamatórios, são fagocíticos e rapidamente 
recrutados para sítios de infecção ou lesão tecidual. São 
células encontradas também no baço e podem ser 
recrutadas para a circulação em resposta a estímulos 
inflamatórios sistêmicos. São identificados pela alta 
expressão de CD14 na superfície celular, ausência de 
expressão CD16 e expressão do receptor de quimiocina 
CCR2 
O segundo tipo de monócito circulante é conhecido 
como monócito não clássico e é recrutado para os 
tecidos após a infecção ou lesão e pode contribuir para 
o reparo. Constituem uma minoria dos monócitos 
sanguíneos e são identificados por baixos níveis de 
CD14, altos níveis de CD16 e do receptor de quimiocina 
CX3CR1 
Funções dos macrófagos 
Os macrófagos desempenham funções importantes 
tanto na imunidade inata quanto na imunidade adaptativa. 
Uma das principais funções dos macrófagos na defesa 
do hospedeiro é ingerir microrganismos por meio do 
processo de fagocitose e, então, destruir os 
microrganismos ingeridos. Além desses 
microrganismos, os macrófagos também ingerem 
células necróticas resultadas da morte do tecido, seja 
ele por toxinas, traumatismo ou por interrupção de 
suprimento sanguíneo e englobam células apoptóticas 
antes que estas liberem o seu conteúdo, culminando 
em uma inflamação 
Esses macrófagos são ativados por substâncias 
microbianas e secretam diferentes citocinas que atuam 
sobre as células endoteliais do revestimento dos vasos 
sanguíneos, intensificando o recrutamento de mais 
monócitos e outros leucócitos do sangue para os sítios 
de infecção. Outras citocinas também vão atuar nos 
leucócitos e estimular sua migração para sítios teciduais 
de infecção ou dano. 
Outra função importante do macrófago é o reparo de 
tecidos lesados estimulando a angiogênese e a síntese 
de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Essa 
função também é mediada pelas citocinas. 
Os macrófagos não respondem aos microrganismos 
que estão por perto tão rapidamente quanto os 
neutrófilos, porém, sobrevivem por um tempo muito 
maior nos sítios de inflamação, além de poder sofrer 
divisão celular em um sítio inflamatório. Portanto, são 
eles as células efetoras dominantes nos estágios mais 
tardios da resposta imune inata, decorridos vários dias 
do início de uma infecção 
Receptores e ativação dos macrófagos 
Os macrófagos são ativados para desempenharem 
funções através do reconhecimento de muitos tipos 
diferentes de moléculas microbianas e de moléculas do 
hospedeiro produzidas em respostas a infecções e 
lesões. Eles podem ser ativados por receptores do tipo 
toll e pelas opsoninas que são substâncias que 
recobrem as partículas das células, marcando-as para 
serem fagocitadas. Exemplo de receptores de opsonina 
são: receptores de complemento e receptores de Fc 
de imunoglobulina G (IgG) 
Subpopulações de macrófagos 
Essesmacrófagos assumem características distintas 
dependendo do tipo de estimuladores a que são 
expostos. Algumas citocinas ativam esses macrófagos 
tornando-os mais eficientes no killing dos 
microrganismos, chamada de ativação clássica e essas 
células são chamadas de macrófagos M1. Outras 
citocinas ativam os macrófagos para que promovam o 
remodelamento e reparo tecidual, o que é chamado de 
ativação alternativa, e essas células são chamadas de 
macrófagos M2. 
Os macrófagos também podem assumir morfologias 
diferentes de acordo com estímulos que os ativam. 
Alguns desenvolvem citoplasma abundantes e podem 
ser chamados de células epitelioides outras podem se 
fundir para formar células gigantes multinucleadas, o 
que ocorre geralmente no caso de infecções 
microbianas. 
 
Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos 
São 3 tipos celulares responsáveis também por atuar 
na imunidade inata e adaptativa. Possuem grânulos 
citoplasmáticos contendo vários mediadores 
inflamatórios e antimicrobianos, os quais são liberados 
mediante ativação. Além disso, essas células conferem 
proteção contra helmintos e nas reações causadoras 
de doenças alérgicas 
Mastócitos 
Presentes no epitélio da pele e mucosas. Ao serem 
ativados liberam numerosos mediadores inflamatórios 
que conferem defesa contra infecções por parasitas ou 
produzem os sintomas das doenças alérgicas. 
O desenvolvimento desse mastócito é mediado por 
uma citocina chamada fator da célula-tronco (ou c-Kit-
ligante). 
Os mastócitos maduros não são encontrados na 
circulação sanguínea, porém, estão presentes nos 
tecidos, adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e 
nervos. Seu citoplasma contém numerosos grânulos 
ligados à membrana, repletos de mediadores 
inflamatórios pré-formados como a histamina. 
Vários estímulos podem ativar os mastócitos e fazê-los 
liberar os conteúdos dos grânulos citoplasmáticos no 
espaço extracelular, bem como sintetizar e liberar 
citocinas e outros mediadores inflamatórios. 
Eles expressam receptores na membrana plasmática 
com alta afinidade por um tipo de anticorpo 
determinado IgE e geralmente são recobertos por 
esses anticorpos. Quando os anticorpos presentes na 
superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são 
induzidos eventos sinalizadores que levam à ativação do 
mastócito 
Basófilos 
São granulócitos sanguíneos que amadurecem na 
medula óssea (sua linhagem é diferente da linhagem 
dos mastócitos) e circulam no sangue. 
Constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. 
Estão ausentes nos tecidos mas podem ser recrutados 
para alguns sítios inflamatórios. Além disso, também 
expressam receptores de IgE 
Eosinófilos 
São granulócitos que expressam grânulos 
citoplasmáticos os quais contém enzimas nocivas às 
paredes celulares de parasitas mas que também podem 
danificar as células do hospedeiro 
Eles circulam no sangue de onde podem ser recrutados 
para os tecidos. 
As citocinas GM-CSF, interleucina-3 (IL-3) e IL-5 são 
responsáveis por promover a maturação desses 
eosinófilos. Estão presentes nos tecidos periféricos 
(revestimento de mucosa do trato respiratório), 
gastrointestinal e geniturinário. Seu número pode 
aumentar por meio do recrutamento do sangue em 
um processo de inflamação. 
Células dendríticas 
São residentes nos tecidos e também circulantes. 
Atuam como sentinelas de infecção com intuito de 
iniciar uma resposta inata rápida 
Essas células expressam TLRs e outros receptores que 
reconhecem moléculas microbianas, e respondem aos 
microrganismos secretando citocinas que recrutam e 
ativam células inatas nos sítios de infecção 
As DCs são extremamente eficientes na captura de 
antígenos proteicos de microrganismos, degradação 
desses antígenos e exibição de partes desses 
antígenos para reconhecimento pelas células T 
Desenvolvimento das células dendríticas 
Possui longas projeções membranosas, são dotadas de 
capacidades fagocíticas e são amplamente distribuídas 
nos tecidos linfoides, epitélio de mucosa e parênquima 
de órgãos 
Surge de um precursor que também pode se 
diferenciar em monócitos. 
A maturação dessas células depende de uma citocina 
chamada Flt3-ligante que se liga ao receptor tirosina 
quinase Flt3 nas células precursoras. As células de 
langerhans se desenvolvem a partir de precursores 
embrionários no saco vitelínico ou fígado fetal, no início 
do desenvolvimento do organismo, ou seja, assumem 
a residência da pele antes mesmo de nascermos 
Expressam moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) de classe I e II, essenciais 
para a apresentação de antígeno às células T CD8+ e 
CD4+ 
Subpopulações de células dendríticas 
Existem duas populações principais de DCs: 
As DCs clássicas (ou DC convencionais) que é o 
principal tipo de DC envolvida na captura de antígenos 
proteicos de microrganismos que entram através do 
epitélio, bem como na apresentação de antígenos às 
células T. É a subpopulação mais numerosa em epitélios 
e órgão linfoides. A maioria dessas células derivam de 
precursores mieloides que migram da medula óssea 
para se diferenciarem localmente em DCs residentes 
em tecidos linfoides e não linfoides, de forma similar aos 
macrófagos teciduais. 
Elas podem ser divididas em duas subpopulações 
principais, sendo que todas as DCs clássicas expressam 
MHC de classe II e CD11c. A subpopulação mais 
numerosa distinguida pela alta expressão de BCDA-
1/CD1c e fator de transcrição IRF4, sendo mais potente 
na condução de respostas de células T CD4+ 
Outra subpopulação é identificada pela expressão de 
BDCA-3 e fator de transcrição IRF8, sendo 
especializadas na apresentação de antígenos às células 
T CD8+ e direciona sua diferenciação em CTLs. 
Algumas CDs clássicas encontradas nos tecidos podem 
ser derivadas de monócitos sanguíneos recrutados, 
especialmente em situações de inflamação 
A outra subpopulação é conhecida como DCs 
plasmacitoides os quais produzem a citocina antiviral 
interferon (IFN) tipo I em resposta aos vírus, e podem 
capturar microrganismos transmitidos pelo sangue e 
transportar seus antígenos para o baço para 
apresentação às células T. Originam-se dos mesmos 
precursores que dão origem às DCs clássicas, sendo 
encontradas no sangue e em pequenos números em 
órgãos linfoides 
Existem ainda as células dendríticas foliculares (FDCs), 
que não derivam de precursores hematopoiéticos. 
Estão envolvidas na ativação da célula B junto aos 
órgãos linfoides 
Linfócitos 
Os linfócitos são classes distintas com diferentes 
funções e produtos proteicos. 
Eles se desenvolvem a partir de células-tronco da 
medula óssea e amadurecem nos órgãos linfoides 
geradores: medula óssea para células B e timo para 
células T e circulam através do sangue para os órgãos 
linfoides secundários. (linfonodos, baço, tecidos linfoides 
regionais como o MALT) 
Os linfócitos B são as células produtoras de anticorpos 
que tem apenas sua maturação inicial na medula óssea. 
Já os linfócitos T são os mediadores da imunidade 
celular, que surgem a partir de células precursoras na 
medula óssea que migram e amadurecem no timo. 
Subpopulações dos linfócitos B 
As principais subpopulações de células B são células B 
foliculares, células B da zona marginal e células B-1., 
localizadas em posições anatômicas distintas junto aos 
órgãos linfoides e no sangue 
As células B foliculares originam a maioria dos anticorpos 
de alta afinidade e as células B de memória são 
responsáveis por proteger as pessoas contra infecções 
repetidas pelos mesmos microrganismos. 
As células B-1 e as células B da zona marginal constituem 
uma população menor de células e produzem uma 
quantidade limitada de anticorpos. 
As células B-1 são encontradas em tecidos de mucosa, 
cavidades peritoneal e pleural, já as células da zona 
marginal estão presentes principalmente no baço. 
Subpopulações de linfócitos T 
As duas subpopulações principais de células T são os 
linfócitos T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+, osquais 
expressam receptores antigênicos chamados 
receptores de célula T alfa beta, e atuam como 
mediadores da imunidade celular 
As células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que 
atuarão em outras células como outros linfócitos T, 
células B e macrófagos 
Os CTLs CD8+ reconhecem e matam células 
infectadas por vírus e outros microrganismos, e matam 
células cancerígenas 
As células T reguladoras CD4+ constituem uma 
terceira subpopulação de células T as quais expressam 
receptores alfa beta e são responsáveis por inibir as 
respostas imunes, ou seja, seria responsável pela 
manutenção da autotolerância) 
As células T natural killer (NKT), células T invariantes 
associadas à mucosa (MAIT) e células T gama-delta 
constituem 3 subpopulações numericamente menores 
as quais expressam TCRs com diversidade limitada, 
análoga aos anticorpos produzidos pelas células B-1. 
Populações de linfócitos distinguidas pela história de 
exposição aos antígenos 
Os linfócitos naive são células maduras que migram para 
os órgãos linfoides secundários onde são ativados por 
antígenos para então se proliferarem e se 
diferenciarem em células efetoras e células de memória. 
Eles podem ser encontrados na circulação e nos 
órgãos linfoides periféricos 
As células T naive emergem do timo e as células B 
imaturas emergem da medula óssea e migram para os 
órgãos linfoides secundários. Lá as células B completam 
sua maturação, caracterizando-as em células B naive. 
Os linfócitos naive, portanto, são células T ou B maduras 
que jamais encontraram um antígeno estranho 
As células B e T naive possuem pouca funcionalidade 
nesse momento. Posteriormente, elas são ativadas por 
antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores e1 de 
memória. 
Os linfócitos efetores e de memória, portanto, migram 
para os sítios de infecção em tecidos periféricos e os 
anticorpos secretados pelas células B efetoras nos 
órgãos linfoides entram no sangue e são distribuídas 
para os sítios de infecção 
Os linfócitos, agora ativados, são maiores e podem ser 
chamados de linfócitos grandes ou linfoblastos 
Linfócitos Naive 
A sobrevida dessas células requer sinais fornecidos por 
receptores antigênicos e citocinas, os quais expressam 
receptores para essas citocinas. Dentre elas estão: IL-
7, fator ativador de célula B (BAFF), que é essencial 
para as células T naive; e o fator de necrose tumoral 
(TNF), que é necessária à sobrevivência da célula B 
naive. 
No estado estável, o pool de linfócitos naive é mantido 
através do equilíbrio entre a morte espontânea e a 
produção de novas células nos órgãos linfoides 
geradores. Qualquer perda desses linfócitos, portanto, 
vai gerar uma resposta compensatória de proliferação 
pelas células remanescentes e um débito aumentado 
pelos órgãos geradores. Essa resposta imune é 
conhecida como proliferação homeostática. Essa 
compensação ocorre, inclusive, na transferência dessas 
células naive para um hospedeiro deficiente em 
linfócitos, que se proliferam até atingir o número de 
linfócitos encontrados em animais normais; um exemplo 
disso é o transplante de células-tronco hematopoiéticas 
Linfócitos efetores 
Após a proliferação dos linfócitos naive, algumas células 
se diferenciam em linfócitos efetores, os quais têm a 
capacidade de produzir moléculas capazes de eliminar 
antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem: 
células T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+, que ativam 
linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. 
Já os linfócitos B efetores são células secretoras de 
anticorpo, principalmente plasmócitos.. Os CTLs 
possuem grânulos citoplasmáticos repletos de 
proteínas que, quando liberadas, matam as células 
reconhecidas como células infectadas e células tumorais 
Linfócitos de memória 
As células de memória são geradas durante infecções 
mas podem sobreviver em um estado funcionalmente 
calmo ou de ciclagem lenta, durante meses ou anos 
após a eliminação do microrganismo. Essas células 
possuem proteínas de superfície as quais promovem 
sua migração para os sítios de infecção localizados em 
qualquer parte do corpo 
É interessante ressaltar que a frequência de células de 
memória aumenta com a idade porque os indivíduos 
são continuamente expostos a microrganismos 
ambientais. 
Os linfócitos B de memória podem expressar certas 
classes de Ig de membrana, como IgG, IgE ou IgA 
enquanto as células B naive expressam apenas IgM e 
IgD. A expressão de CD27 é um marcador de células 
B de memória. 
Células Natural Killer e células linfoides inatas secretoras 
de citocinas 
Possuem como principais funções conferir defesa inicial 
contra patógenos infecciosos, reconhecer as células dos 
hospedeiros estressadas e lesadas e ajudar a eliminá-
las, e influenciar a natureza da resposta imune 
adaptativa subsequente. 
As células natural killer (CK) têm funções citotóxicas, 
circulam no sangue e estão presentes em vários 
tecidos linfoides. 
A células linfoides inatas (ILCs) são secretoras de 
citocinas. Elas são raras no sangue e estão presentes 
sobretudo nos tecidos, principalmente naqueles de 
mucosa como pulmão e os intestinos. O progenitor 
linfoide comum na medula óssea que origina os linfócitos 
T e B também origina um precursor comum de células 
NK e ILCs secretoras de citocinas. 
Os órgãos linfoides geradores são os sítios onde os 
linfócitos expressam pela primeira vez os receptores 
antigênicos e alcançam a maturidade. A medula óssea e 
o timo são os componentes dessa classe, responsáveis 
por fornecer fatores de crescimento aos linfócitos 
Os órgãos linfoides secundários são os locais onde as 
respostas dos linfócitos a antígenos estranhos são 
iniciadas e desenvolvidas. Os linfonodos, o baço e 
componentes do sistema imune da mucosa são os 
componentes dessa classe 
Medula óssea 
É o sítio de geração de células sanguíneas circulantes, 
incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, bem 
como o sítio de maturação da célula B. 
A hematopoiese ocorre inicialmente durante o 
desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas junto ao 
saco vitelínico, mudando para o fígado entre o 3º e 4º 
mês de gestação até finalmente seguir para a medula 
óssea. 
Ao nascimento, ela ocorre nos ossos longos mudando 
para os ossos chatos ao longo da vida., mais 
especificamente na medula óssea vermelha encontrada 
nas trabéculas de ossos de ossos longos.. 
A proliferação e maturação de células precursoras na 
medula óssea são estimuladas por citocinas chamadas 
de fatores estimuladores de colônia 
Quando a medula óssea é lesada, há uma demanda 
excepcional pela produção de novas células sanguíneas 
através do fígado e do baço 
As CTHs são multipotentes, ou seja, uma única célula 
dessa pode gerar todos os diferentes tipos de células 
maduras, e autorrenováveis. As hemácias, granulócitos, 
monócitos, células dendríticas, mastócitos, plaquetas, 
linfócitos B e T e ILCs se originam de uma célula tronco 
hematopoiética. As CTHs são identificadas pela 
presença de marcador de superfície CD34 e c-Kit e 
pela ausência de marcadores linhagem-específicos 
expressos nas células maduras 
Elas originam dois tipos de células: uma que gera células 
linfoides (T, B e ILC) e algumas células mieloides e outra 
que produz mais células mieloides, eritrócitos e 
plaquetas (hemácias maduras, plaquetas, neutrófilos, 
eosinófilos, basófilos e monócitos). 
A maioria das DCs surge de um ramo da linhagem 
monocíticos progenitores de mastócitos imaturos 
surgem a partir de um precursor granulócito/monócito 
comum, deixa a medula óssea, e amadurecem em 
mastócitos nos tecidos periféricos. 
A medula óssea também contém numerosos 
plasmócitos secretores de anticorpo de vida longa. 
Essas células são geradas em órgãos linfoides 
periféricos como consequência da estimulação de 
células B por antígenos e células T auxiliares e então 
migram para a medula óssea. Pode haver lá também, 
linfócitos T de memória de vida longa 
Timo 
É o local de maturação dacélula T 
Ele involui após a puberdade tornando-se indetectável 
nos adultos. 
O córtex tem uma densa quantidade de células 
imaturas. É onde se inicia o processo de maturação, 
enquanto a medula possui uma maior quantidade de 
células T naive maduras, além de conter DCs e 
macrófagos 
As células epiteliais corticais produzem IL-7, necessária 
ao desenvolvimento inicial da célula T 
Linfonodo 
São órgãos linfoides secundários que tem acesso aos 
antígenos encontrados nos epitélios originários da 
maioria dos tecidos que são drenados pela linfa.. ou seja, 
estão situados ao longo dos canais linfáticos. 
As citocinas chamadas quimiocinas são responsáveis 
por determinar onde as células B e T irão residir nos 
linfonodos 
Baço 
As principais funções do baço são remover das 
circulação as células sanguíneas envelhecidas e 
danificadas como as partículas imunocomplexos e 
microrganismos opsonizados, além de iniciar respostas 
imunes adaptativas a antígenos transportados pelo 
sangue 
Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em 
vertebrados em resposta à exposição a estruturas 
estranhas conhecidas como antígenos, e são os 
mediadores da imunidade humoral contra todas as 
classes de microrganismos. As substâncias que 
estimulam a produção de anticorpos ou são 
reconhecidas por eles são denominadas antígenos 
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da 
linhagem de linfócitos B e existem em duas 
formas: anticorpos ligados à membrana na superfície 
dos linfócitos B que atuam como receptores 
antigênicos, e anticorpos secretados que atuam na 
proteção contra microrganismos 
O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos 
ligados à membrana nas células B naive ativa esses 
linfócitos e inicia a resposta imune humoral. As células B 
ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam 
anticorpos com a mesma especificidade do receptor 
antigênico. As formas secretadas dos anticorpos estão 
presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas 
secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. 
A imunidade inata (também chamada de imunidade 
natural ou imunidade nativa) é essencial para a defesa 
contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após 
a infecção, antes que as respostas imunes adaptativas 
tenham se desenvolvido. Essa imunidade é mediada por 
mecanismos que já existem antes da ocorrência de 
uma infeção e que facilitam rápidas respostas contra 
microrganismos invasores. 
A resposta imune inata combate microrganismos por 
meio de duas reações principais: pelo recrutamento de 
fagócitos e outros leucócitos que destroem os 
microrganismos, no processo chamado 
inflamação; e pelo bloqueio da replicação viral ou pelo 
killing de células infectadas por vírus, sem a necessidade 
de uma reação inflamatória. 
O sistema imune inato reconhece estruturas 
moleculares produzidas por patógenos microbianos 
conhecidas como padrões moleculares associados ao 
patógeno (PAMPs). Diferentes microrganismos podem 
expressar diferentes PAMPs. Esses padrões podem ser 
carboidratos, proteínas, lipídios da parede celular, ácidos 
nucleicos. Existem PAMPs característicos de um 
determinado grupo de agentes infecciosos, os quais 
darão a informação para o sistema imune inato de qual 
patógeno está ameaçando a homeostase do organismo 
naquele determinado momento. Portanto, a presença 
de um determinado carboidrato, por exemplo, pode 
definir qual tipo de patógeno está presente no 
organismo 
O sistema imune inato também reconhece moléculas 
endógenas que são produzidas ou liberadas por 
células danificadas ou que estão morrendo. Essas 
substâncias são chamadas padrões moleculares 
associados ao dano (DAMPs). Os DAMPs podem ser 
produzidos como resultado de dano celular causado por 
infecções, mas também podem indicar lesão estéril 
causada por uma dentre inúmeras possibilidades, como 
toxinas químicas, queimaduras, traumatismo ou perda 
do suprimento sanguíneo. 
É importante ressaltar que esses padrões moleculares 
não são liberados pelas células em processo de morte 
por apoptose. Em alguns casos, moléculas endógenas 
produzidas por células sadias são liberadas quando 
ocorre dano celular e, então, estimulam respostas 
inatas. Essas moléculas são um subconjunto de DAMPs 
e muitas vezes recebem o nome de alarminas 
Os principais componentes do sistema imune inato são 
as superfícies epiteliais, que bloqueiam a entrada dos 
microrganismos; as células-sentinela teciduais, incluindo 
macrófagos, células dendríticas e mastócitos, os quais 
detectam microrganismos que conseguem romper os 
epitélios e iniciam as respostas do hospedeiro; as células 
brancas do sangue (leucócitos), incluindo neutrófilos, 
macrófagos derivados de monócitos, células natural 
killer e outras células, que entram nos tecidos vindas do 
sangue e eliminam os microrganismos que invadiram os 
epitélios, além de se livrarem das células danificadas do 
hospedeiro; e diversos tipos de proteínas plasmáticas, 
as quais combatem os microrganismos que entraram 
na circulação. 
O sistema imune inato possui algumas características 
gerais importantes como: 
1. Mantém defesas físicas e químicas nas barreiras 
epiteliais, como a pele e o revestimento dos tratos 
gastrintestinal e respiratório, os quais bloqueiam a 
entrada microbiana. É de extrema importância pois os 
microrganismos só conseguem colonizar os tecidos 
quando são capazes de atravessar os epitélios. Se essas 
barreiras forem danificadas então, os microrganismos 
conseguem penetrá-las, e é necessário então uma linha 
de defesa mais articulada 
2. A imunidade inata elimina células danificadas e inicia o 
processo de reparo tecidual 
A lesão que deflagra essas respostas inatas geralmente 
ocorre como resultado de infecção gerada pelo 
combate ao patógeno ou não 
3. As respostas imunes inatas estimulam respostas 
imunes adaptativas e influenciam a 
natureza dessas respostas, para torná-las efetivas 
contra diferentes tipos de 
microrganismos. Ou seja, ela fornece os sinais de perigo 
que alertam o sistema imune adaptativo 
para responder. 
4. Os dois tipos principais de reações protetoras do 
sistema imune inato são a inflamação e a 
defesa antiviral. A inflamação é o processo pelo qual 
leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são 
levados aos sítios de infecção nos tecidos e são 
ativados para destruir e eliminar os agentes agressores 
e é a principal reação a células danificadas ou mortas, 
aos acúmulos de substâncias anormais nas células e 
tecidos. 
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores 
celulares, presentes em diferentes locais nas células, e 
moléculas solúveis presentes no sangue e nas 
secreções de mucosas, para reconhecer PAMPs e 
DAMPs.
Moléculas de reconhecimento são expressas pelas 
células do sistema imune inato e os re0ceptores 
celulares de padrões moleculares associados ao 
patógeno e ao dano também são denominados 
receptores de reconhecimento de padrão. Esses 
receptores são expressos na superfície, em vesículas 
fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares. Quando 
esses receptores de reconhecimento de padrão célula-
associados se ligam aos PAMPs e DAMPs, eles ativam 
vias de transdução de sinal que promovem as funções 
antimicrobianas e pró inflamatórias das células que 
expressaram essa informação. Há também muitas 
proteínas presentes no sangue e nos fluidos 
extracelulares que reconhecem PAMPs e são 
responsáveis por facilitar a depuração de 
microrganismos e ativar mecanismos de killing 
extracelular 
Receptores de reconhecimento de padrão associado a 
célula e sensores de imunidade inata 
Os receptores de reconhecimento de padrão estão 
ligados a vias de transdução de sinal intracelulares que 
ativam várias respostas celulares, incluindo a produção 
de moléculas promotoras de inflamação e moléculas 
que destroem microrganismos. 
Receptores do tipo Toll 
Os receptores do tipo Toll, reconhecidos também pela 
sigla TLRs, constituem umafamília de 9 receptores 
(TLR1 a TRL9) de reconhecimento de padrão 
expressos em muitos tipos celulares, que reconhecem 
produtos de vários microrganismos e moléculas 
expressas ou liberadas por células estressadas e em 
processo de morte. 
Quanto a sua constituição, elas são glicoproteínas 
integrais de membrana do tipo I que contêm repetições 
ricas em leucina flanqueadas por motivos ricos em 
cisteína característicos em suas regiões extracelulares 
que estão envolvidos na ligação ao ligante, e com um 
domínio receptor Toll/IL-1. 
Os TLRs de mamíferos estão envolvidos nas respostas 
de moléculas expressas por microrganismos 
Alguns exemplos de produtos bacterianos que se ligam 
aos TLRs são os constituintes da 
parede celular bacteriana LPS e ácido lipoteicoico e a 
flagelina, uma subunidade proteica componente dos 
flagelos de bactérias móveis. 
Alguns ácidos nucleicos que são ligantes de 
TLR como RNA de fita dupla (dsDNA), que constituem 
os genomas de alguns vírus e que são gerados 
também durante o ciclo de vida deles, RNA de fita 
simples e dinucleotídeos CpG não metilados, que são 
bastante comuns em procariontes. 
Os TLRs também estão envolvidos nas respostas a 
moléculas endógenas cuja expressão ou 
localização indica dano celular. São exemplos de 
moléculas do hospedeiro que engajam TLRs, as 
proteínas de choque térmico (HSPs), que são 
chaperonas induzidas em resposta a vários estresses 
celulares, e a proteína de alta mobilidade do grupo box 
1 (HMGB1,) que é uma proteína de ligação ao DNA 
envolvida na transcrição e no reparo desse DNA. 
Interessante que essas duas proteínas são intracelulares 
mas podem se tornar extracelulares ao serem liberadas 
por moléculas lesionadas ou que estão morrendo, 
justamente para sinalizar os receptores que estamos 
falando. Quando estão no meio extracelular, essas 
proteínas ativam a sinalização de TLR2 e TLR4 em 
DCs, macrófagos e outros tipos celulares. 
A base estrutural das especificidades do TLR reside nos 
múltiplos módulos extracelulares ricos em 
leucina desses receptores, que se ligam diretamente 
aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se 
ligam aos PAMPs 
O LPS se liga primeiro à proteína solúvel de 
ligação ao LPS no sangue ou no fluido extracelular, e 
esse complexo serve para facilitar a distribuição do 
LPS à superfície da célula respondedora. Uma proteína 
extracelular chamada MD2 se liga ao componente 
lipídeo A do LPS e forma um complexo que então 
interage com o TLR4 e inicia a sinalização. Outra 
proteína chamada CD14 também é requerida para uma 
sinalização LPS-induzida eficiente. CD14 é expressa na 
maioria das células (exceto nas células 
endoteliais), na forma de uma proteína solúvel ou como 
uma proteína de membrana ligada ao 
glicofosfatidilinositol. Ambas, CD14 e MD2, também 
podem se associar a outros TLRs. Sendo assim, 
diferentes combinações de moléculas acessórias nos 
complexos TLR podem servir para ampliar a gama 
de produtos microbianos capazes de induzir respostas 
imunes inatas. 
Os TLRs são encontrados na superfície celular e em 
membranas intracelulares, sendo assim capazes 
de reconhecer microrganismos em diferentes 
localizações celulares. Em contraste, os TLRs 3, 7, 8 e 
9 são expressos principalmente dentro das células, no 
retículo endoplasmático e nas membranas 
endossômicas, onde detectam vários ácidos nucleicos 
microbianos diferentes.. 
Entre estes, estão o RNA de fita dupla, que se liga ao 
TLR3; o RNA de fita simples, que se liga ao TLR7 e 
TLR8; e os motivos CpG não metilados no DNA, que 
se ligam ao TLR9. Os RNAs de fita simples e de fita 
dupla não são exclusivos de microrganismos, mas sua 
localização nos endossomos tende a refletir a origem 
microbiana. Isso se deve ao fato de o RNA da célula 
hospedeira normalmente estar ausente nos 
endossomos, enquanto o RNA microbiano pode 
terminar nos endossomos de neutrófilos, macrófagos 
ou DCs quando os microrganismos são fagocitados por 
estas células. A digestão enzimática dos microrganismos 
junto aos endossomos resulta na liberação de seus 
ácidos nucleicos, os quais então podem se ligar aos 
TLRs presentes na membrana endossômica. Assim, os 
TLRs endossômicos podem distinguir entre os ácidos 
nucleicos das células normais e os ácidos nucleicos 
microbianos com base na localização celular dessas 
moléculas. Uma proteína presente no retículo 
endoplasmático chamada UNC-93B é requerida para a 
localização endossômica e 
funcionamento adequado dos TLRs 3, 7, 8 e 9. A 
deficiência genética de UNC-93B leva à suscetibilidade 
a certas infecções virais. 
O reconhecimento de ligantes microbianos pelo TLR 
resulta na ativação de diversas vias de 
sinalização e, por fim, de fatores de transcrição, 
induzindo a expressão de genes cujos produtos são 
importantes para as respostas inflamatória e antiviral As 
vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante 
ao TLR, levando à dimerização das proteínas de TLR. 
É previsto que a dimerização do TLR 
induzida pelo ligante aproxima os domínios TIR das 
caudas citoplasmáticas de cada proteína entre si. A 
isso se segue o recrutamento de proteínas adaptadoras 
contendo domínio TIR, que facilita o 
recrutamento e ativação de várias proteínas quinases, 
levando à ativação de diferentes fatores de 
transcrição. Os principais fatores de transcrição ativados 
pelas vias de sinalização de TLR são o fator 
nuclear κB (NFκB), a proteína de ativação 1 (AP-1), o 
fator regulador de interferon 3 (IRF3) e IRF7. NFκB 
e AP-1 estimulam a expressão de genes codificadores 
de muitas moléculas requeridas para as respostas 
inflamatórias, inclusive citocinas 
Receptores Citosólicos para Padrões Moleculares 
Associados ao Patógeno e Padrões Moleculares 
Associados ao Dano 
Os microrganismos podem produzir toxinas que criam 
poros nas membranas plasmáticas celulares do 
hospedeiro, inclusive nas membranas endossômicas, 
através dos quais as moléculas microbianas 
conseguem entrar no citosol. Esses poros também 
podem resultar em alterações na concentração de 
moléculas endógenas, como íons, no citoplasma, as 
quais constituem sinais confiáveis de infecção e 
dano, e são detectadas por receptores citosólicos. 
Os receptores do tipo NOD (NLRs, do inglês, NOD-like 
receptors) constituem uma família de mais de 
20 proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais 
reconhecem PAMPs e DAMPs, além de 
recrutarem outras proteínas para formar complexos de 
sinalização promotores de inflamação. Os NLRs 
típicos incluem um domínio de repetição rico em 
leucina C-terminal que percebe a presença do ligante; 
um domínio NOD central, requerido para a ligação de 
um com outro e para formação de oligômeros; e um 
domínio efetor N-terminal, que recruta outras proteínas 
para formar complexos de sinalização. Existem três 
subfamílias NLR que atuam como receptores imunes 
inatos, cada uma das quais usando um domínio efetor 
diferente para iniciar a sinalização. São elas: NLRB, que 
usa o domínio efetor BIR, NLRC, que usa CARDs e 
NLRP, que usa domínios pirina 
NOD1 e NOD2 são membros da subfamília NLRC, 
expressos no citosol de vários tipos celulares, 
incluindo células epiteliais de mucosa e fagócitos, e 
respondem a peptidoglicanas da parede celular 
bacteriana. 
NOD2 é altamente expresso nas células de Paneth 
intestinais, no intestino delgado, onde estimula a 
expressão de substâncias antimicrobianas chamadas 
defensinas em resposta aos patógenos. 
NOD1 reconhece um tripeptídeo glicosilado chamado 
DAP (ácido diaminopimélico) derivado 
principalmente de peptidoglicana de bactérias Gram-
negativas enquanto NOD2 reconhece uma 
molécula distinta chamada MDP derivada de 
peptidoglicanas de bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas.