INTEGRAÇÃO METABÓLICA

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INTEGRAÇÃO METABÓLICA
· Quatro tecidos principais exercem função no metabolismo energético: FÍGADO; TECIDO ADIPOSO; MÚSCULO E ENCÉFALO.
· Cada tecido tem suas enzimas específicas, especializadas na produção, no uso e no estoque de combustíveis específicos.
· Os tecidos funcionam em forma de uma rede integrada (juntos).
· A comunicação entre tecidos é feita pelo sistema nervoso, disponibilidade de substratos e variação hormonal.
· A integração metabólica é controlada principalmente pelos hormônios: INSULINA e GLUCAGON.
· Esses hormônios são secretos em resposta aos níveis de substrato na corrente sanguínea.
· A ADRENALINA e a NORADRENALINA são secretadas em resposta á sinais neurais e tem função de apoio.
· AS alterações nos níveis circulantes desses hormônios permitem um estoque de energia (quando abundante) ou a disposição dessa energia estocada (quando necessária).
INSULINA
· Hormônio peptídico produzido nas células B (beta) das ilhotas de Langherans, um grupo de células que fazem parte da porção endócrina do pâncreas;
· As ilhotas compreendem cerca de 1 a 2% do total de células pancreáticas;
· A insulina é o hormônio mais importante na coordenação da utilização de combustíveis pelos tecidos.
· Tem efeitos metabólicos ANABÓLICOS, favorecendo sínteses, como a do glicogênio, dos triacilgliceróis (TAG) e de proteínas;
ESTRUTURA:
· Composta por 51 aminoácidos arranjados em duas cadeias polipeptídicas, A (21 AMINOÁCIDOS) e B;
· Essas cadeias A e B são unidas por duas pontes dissulfeto;
· A molécula de insulina, também possui uma ponte dissulfeto INTRAmolecular entre resíduos de aminoácidos da cadeia A;
SÍNTESE:
· A sua síntese envolve a produção de dois precursores inativos: PRÉ-PRÓ-INSULINA e PRÓ-INSULINA;
· Esses dois precursores são clivados seqüencialmente para a formação deste hormônio + o PEPTÍDEO C
· O PEPTÍDEO C é necessário para a organização correta da insulina;
· O PEPTÍDEO C tem a meia-vida no plasma maior que a insulina, então seu nível é um bom indicador de produção e secreção de insulina;
· A insulina é estocada nos grânulos citosólicos e que com o estímulo apropriado, são liberados por exocitose;
· A degradação de insulina ocorre principalmente pela enzima degradadora de insulina, presente no fígado e em menor parte nos rins;
· A insulina tem uma meia vida plasmática de 6 minutos, isso permite alterações rápidas nos níveis circulantes desse hormônio.
REGULAÇÃO E SECREÇÃO:
· É regulada por combustíveis e hormônios transportados pelo sangue;
1- SECREÇÃO AUMENTADA: 
Sua secreção pelas células B é coordenada com a secreção do GLUCAGON por células alfa pancreáticas; 
As quantidades liberadas dos dois hormônios acontecem de maneira que a quantidade de produção hepática da glicose é mantida igual à velocidade de utilização dessa glicose pelos tecidos periféricos (uma glicemia normal deve estar entre 70 e 140 mg/dL); 
A célula B responde á uma variedade de estímulos devido a sua função coordenadora; 
A secreção de insulina é aumentada principalmente por GLICOSE, AMINOÁCIDOS e HORMÔNIOS PEPTÍDICOS GASTROINTESTINAIS.
a. Glicose:
· Uma refeição rica em carboidratos leva ao aumento da glicemia, o que é um estímulo primário para a produção de insulina;
· As células B são os mais importantes sensores corporais de glicose;
· Como o fígado as células B contém transportadores GLUT-2 e expressam GLICOCINASE;
· Quando ocorrem níveis de glicose no sangue maiores que 45mg/dL, a glicocinase FOSFORILA a glicose em quantidades proporcionais à concentração de glicose;
· Essa proporcionalidade resulta da falta de inibição direta da glicocinase pelo seu produto GLICOSE-6-FOSFATO;
· A relação sigmoidal entre VELOCIDADE DA REAÇÃO x CONCENTRAÇÃO DO SUBSTRATO maximiza a capacidade de resposta da enzima às mudanças do nível de glicose sanguínea;
· O metabolismo da glicose-6-fosfato gera ATP, promovendo secreção de insulina.
b. Aminoácidos: 
· A ingestão protéica causa um aumento transitório nos níveis plasmáticos de aminoácidos, aumentando a secreção de insulina estimulada por glicose.
c. Hormônios peptídicos gastrintestinais:
· Os peptídeos intestinais (semelhantes ao Glucagon 1- GLP1) e polipeptídio inibitório gástrico (GIP), também chamado de peptídeo insulinotrópico dependente da glicose, AUMENTAM A SENSIBILIDADE DAS CÉLULAS B (BETA) À GLICOSE;
· São liberados pelo intestino delgado após a ingestão de alimentos;
· Promovem o aumento antecipado dos níveis de insulina, e por isso são classificados como INCRETINAS;
· Sua ação pode explicar o fado de que a mesma quantidade de glicose administrada por via oral induz uma secreção muito maior de insulina do que a administrada por via intravenosa (iv).
2- SECREÇÃO DIMINUIDA:
A síntese e liberação de insulina estão diminuídas quando existe escassez de combustíveis da dieta e durante períodos de estresse fisiológico (infecção, hipóxia e exercícios intensos, por exemplo), essa ação previne a HIPOGLICEMIA;
Esses efeitos são mediados principalmente pelas CATECOLAMINAS noradrenalina e adrenalina, que são produzidas pela tirosina no sistema nervoso simpático (SNS) e na medula suprarrenal, então são secretadas;
A secreção é controlada por sinais neurais;
As catecolaminas (adrenalina principalmente) possuem um efeito direto no metabolismo energético, o que causa uma mobilização rápida de combustíveis produtores de energia, incluindo a glicose hepática e os ácidos graxos;
Além disso, essas aminas biogênicas podem ter sua ação sobreposta à liberação normal de insulina estimulada pela glicose;
Em situações de emergência, o SNS substitui grande parte da influência controladora da concentração de glicose sobre a secreção de insulina pelas células B.
EFEITOS METABÓLICOS:
· A insulina promove o armazenamento de nutrientes como glicogênio e TAG, além da síntese de proteínas e inibe sua mobilização.
1- EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS:
Promove armazenamento;
São mais proenientes nos tecidos: FÍGADO, MÚSCULO e TECIDO ADIPOSO;
No fígado e músculo ocorre o aumento da síntese de glicogênio;
No músculo e tecido adiposo, a insulina aumenta a captação de glicose para o aumento de transportadores de glicose (GLUT-4) na membrana da célula;
No fígado a insulina provoca a diminuição de glicose por inibir a glicogenólise e a gliconeogênese.
2- EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DE LIPÍDIOS:
Um aumento da insulina causa rapidamente uma redução significativa na liberação de AG do tecido adiposo, por inibir a atividade da LIPASE SENSÍVEL A HORMÔNIO, enzima chave na degradação de TAG em adipócitos;
A insulina age promovendo a desfosforilação, assim, inativando a enzima;
A insulina aumenta o transporte e o metabolismo da glicose nos adipócitos, fornecendo GLICEROL-3-FOSFATO para a síntese de TAG;
No tecido adiposo, a insulina aumenta a expressão do gene lípase lipoproteica, que na circulação degrada TAGs presentes nos quilomícrons e nas lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), proporcionando, assim, AG para esterificação ao glicerol.
3- EFEITOS SOBRE A SÍNTESE PROTEICA:
Estimula a entrada de aminoácidos nas células e a síntese de proteínas (por meio da ativação covalente de fatores);
MECANISMO:
· A insulina liga-se a receptores específicos com alta afinidade na membrana celular da maioria dos tecidos, incluindo fígado, músculo e tecido adiposo, isso leva à uma cascata de reações, levando a um conjunto de ações biológicas diversas;
1- RECEPTOR DE INSULINA:
Sintetizado como um polipeptídio único, que é glicosado e clivado em subunidades alfa e beta;
Essas subunidades são reunidas em um tetrâmero por pontes dissulfeto; 
A unidade alfa extracelular, contém o sítio de ligação da insulina;
Um domínio hidrofóbico em cada ligação beta cruza a membrana plasmática;
O domínio citosólico da subunidade beta é uma tirosina-cinase, a qual é ativada pela insulina;
Como resultado, o receptor de insulina é classificado como tirosina-cinase.
2- TRANSDUÇÃO DE SINAL:
A ligação da insulina as unidades alfa do receptor da insulina induz alterações que irão atingir as subunidades beta, isso promove uma rápida autofosforilaçãode um resíduo específico de tirosina em cada subunidade beta;
A autofosforilação inicia uma cascata de respostas de sinalização celular, incluindo a fosforilação de uma família de proteínas (proteínas substratos do receptor de insulina-SRI);
São identificados pelo menos 4 SRI que apresentam estruturas similares, mas diferente distribuição tecidual;
As proteínas SRI fosforiladas interagem com outras moléculas sinalizadoras por meio de domínios específicos (denominadas SH2), ativando as vias que afetam a expressão gênica, o metabolismo e o crescimento celular;
As ações da insulina são encerradas pela desfosforilação do receptor.
3- EFEITOS DE MEMBRANA:
Na presença de insulina, o transporte de glicose aumenta em alguns tecidos (como músculo e tecido adiposo);
A insulina promove o deslocamento de transportadores de glicose sensíveis à insulina (GLUT-4) para a membrana celular a partir de um estoque localizado em vesículas intracelulares;
Alguns tecidos possuem sistemas insensíveis à insulina para o transporte de glicose ( por exemplo, hepatócitos, eritrócitos, e células do sistema nervoso, da mucosa intestinal e dos túbulos renais e da córnea não necessitam de insulina para a captação de glicose).
4- REGULAÇÃO DO RECEPTOR:
A ligação da insulina é seguida pela internalização do complexo hormônio-receptor;
Após chegar dentro das células, a insulina é degradada nos LISOSSOMOS;
Receptores podem ser degradados, mas em sua ,maioria são reciclados para a superfície celular;
Níveis elevados de insulina promovem a degradação dos receptores, diminuindo o número de receptores na superfície (regulação por dessensibilização).
5- EVOLUÇÃO TEMPORAL:
A ligação da insulina provoca uma ampla variedade de ações;
A resposta mais imediata é o aumento do transporte de glicose para os adipócitos e células dos músculos esquelético e cardíaco;
Essas ações promovidas pela insulina ocorrem de maneira rápida (alterações na atividade enzimática) e refletem alterações no estado de fosforilação de proteínas existentes;
Alterações refletem um aumento na expressão gênica, por meio do aumento da transcrição e da tradução.
GLUCAGON