Inflamação e reparo

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A inflamação é uma resposta protetora que envolve 
células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e 
outros mediadores. É destinada a eliminar a causa inicial 
da lesão celular, as células e tecidos necróticos que 
resultaram da lesão original e iniciar o processo de 
reparo. Ela também é responsável por movimentar os 
eventos que curam e reparam os sítios de lesão. Sem 
inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e 
as feridas jamais cicatrizariam. 
Entretanto, mesmo que a inflamação auxilie na 
remoção das infecções e outros estímulos nocivos e 
inicie o reparo, a reação inflamatória e o processo 
subsequente de reparo podem causar danos 
consideráveis. Isso porque os componentes da reação 
inflamatória que destroem e eliminam os micróbios e 
tecidos mortos também são capazes de lesar os 
tecidos normais. 
Normalmente, as moléculas e as células de defesa do 
hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas, 
circulam no sangue, e o objetivo da reação inflamatória 
é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual. 
Essa inflamação pode ser aguda ou crônica. 
A inflamação aguda é de início rápido e de curta 
duração, com duração de poucos minutos a poucos 
dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido, 
proteínas plasmáticas e acúmulo de leucócitos, 
predominantemente neutrófilos 
A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, é de 
duração mais longa (dias a anos) e é caracterizada pelo 
influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação 
vascular associada e fibrose (cicatrização). 
A inflamação, portanto, é induzida por mediadores 
químicos produzidos pelas células do hospedeiro em 
resposta a um estímulo nocivo. Quando um micróbio 
penetra no tecido ou o tecido é lesado, a presença de 
infecção ou lesão é percebida por células residentes, 
principalmente macrófagos, mas também por célula 
dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas 
células secretam moléculas (citocinas e outros 
mediadores) que induzem e regulam a resposta 
inflamatória. As células e mediadores são ativados 
apenas em resposta à lesão e, como têm vida curta, 
são degradados ou tornam-se inativos quando o agente 
agressor é eliminado. Alguns desses mediadores agem 
nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e 
promovem a saída do plasma e o recrutamento dos 
leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo 
está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e 
tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. É essa 
ativação dos leucócitos que pode trazer lesões ao 
tecido do hospedeiro. 
A inflamação é normalmente controlada e autolimitada 
As manifestações externas da inflamação, chamadas de 
sinais cardinais, são: aquecimento, rubor (vermelhidão), 
tumor (inchaço), dor e perda de função. Essas 
manifestações da inflamação são consequência das 
alterações vasculares e do recrutamento e ativação dos 
leucócitos. Além disso, vários mecanismos anti-
inflamatórios são ativados. Se o agente nocivo não for 
rapidamente eliminado, o resultado pode ser a 
inflamação crônica, que pode ter sérias consequências 
patológicas. 
As etapas da resposta inflamatória podem ser 
lembradas como os cinco erres: 
1. reconhecimento do agente lesivo 
2. recrutamento dos leucócitos 
3. remoção do agente 
4. regulação (controle) da resposta 
5. resolução (reparo). 
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva 
leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da 
lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores 
e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos 
necróticos. 
A inflamação aguda possui dois componentes principais: 
1. Alterações vasculares: alterações do calibre vascular 
que resultam em aumento do fluxo sanguíneo 
(vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que 
permitem que as proteínas plasmáticas deixem a 
circulação (aumento da permeabilidade vascular). 
2. Eventos celulares: emigração dos leucócitos da 
microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão 
(recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos 
para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos 
na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos 
polimorfonucleares) 
As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por 
vários estímulos: 
1. Infecções: por bactérias, vírus, fungos e parasitas 
estão entre as causas clinicamente importantes mais 
comuns da inflamação. 
2. Trauma: corte e penetração e vários agentes 
químicos e físicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou 
frio profundo; irradiação; toxicidade de algumas 
substâncias químicas ambientais) 
3. Necrose tecidual: de qualquer causa incluindo 
isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão 
química ou física. 
4. Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos 
de cristais). 
5. Reações imunológicas ou hipersensibilidade contra 
substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. 
Como esses estímulos para as respostas inflamatórias 
não podem ser eliminados ou evitados, as reações 
tendem a ser persistentes, frequentemente 
apresentando características de inflamação crônica 
Existem duas classes principais de receptores capazes 
de reconhecer a presença de agentes infecciosos: 
1. Receptores do tipo Toll (TLRs): O reconhecimento 
por esses receptores ativa fatores de transcrição que 
estimulam a produção de uma série de proteínas de 
membrana e secretadas como mediadores da 
inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas 
que promovem ativação dos linfócitos e respostas 
imunológicas mais potentes 
2. Inflamossomo: é um complexo citoplasmático 
multiproteico que reconhece produtos das células 
mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem 
como cristais e alguns produtos microbianos. A ativação 
do inflamossomo resulta na ativação de uma enzima 
chamada caspase 1, que cliva as formas precursoras da 
citocina inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em sua forma 
biologicamente ativa. Essa IL-1 é um importante 
mediador no recrutamento de leucócitos na resposta 
inflamatória aguda, onde os leucócitos fagocitam e 
destroem as células mortas. A gota (doença articular) é 
causada pela deposição de cristais de urato, os quais 
são ingeridos por fagócitos e ativam o inflamossomo, 
resultando na produção de IL-1 e inflamação aguda. Os 
antagonistas da IL-1 constituem um tratamento eficaz 
nos casos de gota resistentes à terapia anti-inflamatória 
convencional. Estudos recentes mostraram que cristais 
de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o 
inflamossomo, sugerindo que a IL-1 exerce um papel 
nas doenças comuns, como a aterosclerose (associada 
ao depósito de cristais de colesterol nas paredes 
vasculares) e obesidade associada a diabetes tipo 2. 
Esses achados permitem a possibilidade de tratamento 
dessas doenças bloqueando-se a IL-1. 
 
 
Alterações vasculares 
As principais reações vasculares da inflamação aguda 
são o aumento do fluxo sanguíneo resultante da 
vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, 
ambos destinados a trazer células sanguíneas e 
proteínas para os sítios de infecção ou lesão 
As reações vasculares induzidas por essas interações 
logo se seguem e dominam a fase inicial da resposta. 
Alterações no Fluxo e Calibre Vasculares 
As alterações nos vasos sanguíneos iniciam-se 
rapidamente após lesão ou infecção, mas 
desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo 
da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original. 
1. Após vasoconstrição transitória (que dura apenas 
segundos) ocorre vasodilatação das arteríolas, 
resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura 
dos leitos capilares. Essa expansão vascular é a causa 
da vermelhidão (eritema) e calor observados, 
caracteristicamente, na inflamação aguda 
2. Como a microcirculação torna-se mais permeável, o 
líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos 
tecidos extravasculares. A perda de líquido faz com que 
as hemácias fiquem mais concentradas, aumentando, 
assim, a viscosidade do sangue e diminuindoa 
velocidade da circulação. Esse processo é chamado de 
estase 
3. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos 
(principalmente os neutrófilos) começam a se acumular 
ao longo da superfície endotelial vascular, um processo 
chamado marginação e essa é a primeira etapa da 
jornada dos leucócitos através da parede vascular para 
dentro do tecido intersticial 
Aumento da Permeabilidade Vascular 
O processo de estase leva ao aumento da pressão 
osmótica do líquido intersticial, levando a maior efluxo 
de água do sangue para os tecidos. O acúmulo de 
líquido rico em proteínas resultante disso é chamado 
exsudato. O acúmulo desse líquido nos espaços 
extravasculares é chamado de edema; o líquido pode 
ser transudato ou exsudato. Esse transudato seria o 
acúmulo de líquido intersticial, causados pelo aumento 
da pressão hidrostática.. A diferença entre eles é que 
os exsudatos são típicos da inflamação, ao passo que 
os transudatos se acumulam em várias condições não 
inflamatórias 
Mecanismos que podem contribuir para o aumento da 
permeabilidade vascular: 
1. Contração da célula endotelial: formando lacunas 
intercelulares nas vênulas pós-capilares. A contração da 
célula endotelial ocorre rapidamente após a ligação da 
histamina, bradicinina, leucotrienos e muitos outros 
mediadores químicos aos receptores específicos e 
geralmente é de curta duração (15-30 minutos). Uma 
retração mais lenta e prolongada das células endoteliais, 
resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser 
induzida por citocinas, como fator de necrose tumoral 
(TNF) e interleucina 1 (IL-1). Essa reação pode se 
desenvolver em 4-6 horas após o estímulo inicial e 
perdurar por 24 horas ou mais 
2. Lesão endotelial: resultando em extravasamento 
vascular, causando necrose e desprendimento da célula 
endotelial. A lesão direta às células endoteliais é vista 
geralmente após lesões graves (p. ex., queimaduras e 
algumas infecções). As células endoteliais também 
podem ser lesadas como consequência do acúmulo de 
leucócitos ao longo da parede do vaso. Os leucócitos 
ativados liberam muitos mediadores tóxicos que podem 
causar lesão ou desprendimento endotelial. 
3. Aumento da transcitose de proteínas através de 
canais formados pela fusão de vesículas intracelulares 
aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente 
após a exposição a certos mediadores, como o fator 
de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
4. Extravasamento de novos vasos sanguíneos: o 
reparo do tecido envolve a formação de novos vasos 
(angiogênese). Esses brotamentos vasculares 
permanecem permeáveis até que as células endoteliais 
em proliferação se diferenciem suficientemente para 
formar junções intercelulares. As novas células 
endoteliais expressam aumento de receptores para 
mediadores vasoativos, e alguns dos fatores que 
induzem a angiogênese diretamente (p. ex., VEGF) 
induzem diretamente o aumento da permeabilidade 
vascular. 
Embora esses mecanismos de permeabilidade vascular 
sejam separáveis, todos podem participar da resposta 
a um estímulo 
Recrutamento e ativação dos leucócitos 
Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem 
bactérias e outros micróbios, e eliminam os tecidos 
necróticos e substâncias estranhas. O preço pago pelo 
potencial defensivo dos leucócitos é que, uma vez 
ativados, podem induzir lesão tecidual e prolongar a 
inflamação, já que os produtos dos leucócitos que 
destroem micróbios podem também lesar os tecidos 
normais do hospedeiro. Os mecanismos de defesa do 
hospedeiro incluem vigilância e equilíbrio que 
assegurem que os leucócitos sejam recrutados e 
ativados apenas quando necessário 
 
Recrutamento dos Leucócitos 
Normalmente, os leucócitos fluem rapidamente no 
sangue e, na inflamação, eles têm de ser parados e 
levados ao local da lesão tecidual que seriam sítios 
tipicamente extravasculares. A sequência de eventos no 
recrutamento dos leucócitos da luz vascular para o 
espaço extravascular consiste em (1) marginação e 
rolagem ao longo da parede do vaso; (2) aderência 
firme ao endotélio; (3) transmigração entre as células 
endoteliais e (4) migração para os tecidos intersticiais, 
em direção a um estímulo quimiotático 
1. Marginação e rolamento: Como o sangue flui dos 
capilares para as vênulas pós-capilares, as células 
circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a 
parede do vaso. Os leucócitos então são empurrados 
para fora da coluna axial, possibilitando uma 
oportunidade melhor de interagir com as células 
endoteliais de revestimento, especialmente quando 
ocorre a estase. Esse processo de acúmulo de 
leucócitos na periferia dos vasos é chamado de 
marginação. 
Se as células endoteliais são ativadas por citocinas e 
outros mediadores produzidos localmente, elas 
expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos 
aderem firmemente. Subsequentemente, os leucócitos 
destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo-
se em um processo chamado de rolamento. 
2. Adesão: Os leucócitos em rolagem são capazes de 
sentiras mudanças no endotélio e iniciam a próxima 
etapa na reação dos leucócitos, que é uma firma 
adesão às superfícies endoteliais. Essa adesão é 
mediada pelas integrinas expressas nas superfícies 
celulares dos leucócitos e que interagem com seus 
ligantes nas células endoteliais 
As integrinas são glicoproteínas heterodiméricas 
transmembrana que medeiam a adesão dos leucócitos 
ao endotélio e a várias células da matriz extracelular. As 
integrinas são expressas, normalmente, nas membranas 
plasmáticas dos leucócitos, em estado de baixa 
afinidade, ou seja, não aderem a seus ligantes 
apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas 
quimiocinas. Essas quimiocinas são quimioatraentes 
secretados por várias células nos locais de inflamação e 
estão expressas na superfície do endotélio. Quando os 
leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as 
células são ativadas e suas integrinas sofrem mudanças 
conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um 
estado de alta afinidade. Ao mesmo tempo, outras 
citocinas como o TNF e a IL-1 (secretadas também nos 
locais da lesão e infecção), ativam as células endoteliais 
para aumentar sua expressão de ligantes para 
integrinas. Esses ligantes incluem a ICAM-1 (molécula 1 
de adesão intercelular), a qual se liga às integrinas LFA-
1 (CD11a/CD18), antígeno macrófago 1 (isto é, Mac-1 
CD11b/CD18) e VCAM-1 (molécula 1 de adesão vascular), 
que se liga à integrina VLA-4 
O engajamento de integrinas pelos seus ligantes leva 
sinais aos leucócitos que resultam em alterações do 
citoesqueleto que regulam a firme adesão ao substrato. 
O resultado final do aumento de afinidade das integrinas 
estimuladas por citocinas e o aumento de expressão 
dos ligantes de integrina é a adesão estável dos 
leucócitos às células endoteliais, nos locais da inflamação. 
3. Transmigração: Após a aderência na superfície 
endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, 
espremendo-se entre as células ao nível das junções 
intercelulares. Esse movimento dos leucócitos é 
chamado de diapedese. A migração dos leucócitos é 
orientada pelas quimiocinas, produzidas 
nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a 
movimentação 
dos leucócitos em direção a seus gradientes químicos. 
Além disso, a PECAM-1 (molécula de aderência 
plaquetária, também chamada CD31), uma molécula de 
adesão celular expressa em leucócitos e células 
endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários 
para os leucócitos atravessarem o endotélio. Após a 
passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam 
colagenases que degradam focalmente a membrana 
basal dos vasos, atravessando-a 
Quimiotaxia: Após o extravasamento, os leucócitos 
migram em direção ao local da lesão ou infecção 
chamado de quimiotaxia. Substâncias exógenas e 
endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos 
para os leucócitos e incluem: 
• Produtos bacterianos, particularmente os 
peptídeos com terminal N-formil-metionil.• Citocinas, especialmente as pertencentes à 
família das quimiocinas. 
• Componentes do sistema complemento, em 
particular o C5. 
• Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo 
do ácidoaraquidônico (AA), particularmente o 
leucotrieno B4 (LTB4). 
Esses mediadores são produzidos em resposta a 
lesões, infecções e durante as reações imunológicas. As 
moléculas quimiotáticas se ligam a receptores 
específicos na superfície celular, os quais iniciam a 
montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, 
necessários para a movimentação. Os leucócitos se 
movem projetando pseudópodes que se ancoram na 
MEC e puxam a célula na direção da projeção. 
O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da 
resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na 
maioria das formas de inflamações agudas, os 
neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, 
durante as primeiras 6-24 horas, sendo substituídos por 
monócitos em 24-48 horas. Vários fatores são 
responsáveis por essa abundância inicial de neutrófilos. 
Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos no 
sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e 
aderem mais firmemente às moléculas de adesão que 
são rapidamente induzidas nas células endoteliais, como 
a P-selectina e a E-selectina. Além disso, após a entrada 
nos tecidos, os neutrófilos são de vida breve — 
morrem por apoptose e desaparecem dentro de 24-
48 horas ---, enquanto os monócitos sobrevivem mais 
tempo. 
Porém, há exceções a esse padrão de infiltração celular. 
Em certas infecções, (p. ex., aquelas causadas por 
microrganismos Pseudomonas) o infiltrado celular é 
dominado pelo recrutamento contínuo de neutrófilos, 
por vários dias; nas infecções virais, os linfócitos são as 
primeiras células a chegarem; em algumas reações de 
hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser o principal 
tipo celular 
Ativação dos leucócitos 
Os leucócitos expressam em suas superfícies 
diferentes classes de receptores que percebem a 
presença de micróbios, células mortas e substâncias 
estranhas. O engajamento desses receptores induz 
uma série de respostas nos leucócitos que são parte 
das suas funções normais de defesa chamadas de 
ativação leucocitária. Essa ativação leucocitária inclui: 
• Fagocitose de partículas. 
• Destruição intracelular de micróbios e células 
mortas fagocitados, por substâncias produzidas nos 
fagossomos, incluindo espécies reativas do oxigênio e 
do nitrogênio e enzimas lisossômicas. 
• Liberação de substâncias que destroem 
micróbios extracelulares e células mortas, em grande 
parte as mesmas substâncias produzidas dentro das 
vesículas fagocíticas. 
• Produção de mediadores como as citocinas 
que amplificam a reação inflamatória, por recrutamento 
e ativação de mais leucócitos 
Os leucócitos se ligam e ingerem a maioria dos 
microrganismos e células mortas através de receptores 
de superfície específicos, os quais reconhecem os 
componentes dos micróbios e das células mortas ou 
reconhecem as proteínas do hospedeiro, chamadas 
opsoninas, que revestem os micróbios e os tornam 
alvos para a fagocitose (um processo conhecido como 
opsonização). As principais opsoninas são os anticorpos 
da classe imunoglobulina G (IgG) que se ligam às 
superfícies do antígeno microbiano; os produtos de 
degradação da proteína C3 do complemento; e as 
lectinas de ligação a carboidratos chamadas colectinas, 
que se ligam aos grupamentos de açúcares. da parede 
celular dos microrganismos. Essas opsoninas ou estão 
presentes no sangue, prontas para revestir os 
micróbios, ou são produzidas em resposta aos 
micróbios. Os leucócitos expressam receptores para 
opsoninas que facilitam a rápida fagocitose dos 
micróbios revestidos. Esses receptores incluem o 
receptor Fc para IgG (chamado FcgRI), receptores 
paraos fragmentos 1 e 3 do complemento (CR1 e CR3) 
e receptores de C1q para as colectinas. A ligação de 
partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento e 
induz a ativação celular que aumenta a degradação 
dos micróbios ingeridos.. No engolfamento, os 
pseudópodes se estendem em torno do objeto, 
formando um vacúolo fagocítico. Então, a membrana 
do vacúolo se funde com a membrana de um grânulo 
lisossômico, resultando em liberação do conteúdo do 
grânulo dentro do fagolisossoma. Etapas da fagocitose: 
Destruição e Degradação dos Microrganismos 
Fagocitados: A finalidade da fagocitose de 
microrganismos é a destruição e a degradação das 
partículas ingeridas. As etapas-chave nessa reação são 
a produção de substâncias microbicidas dentro dos 
lisossomas e a fusão dos lisossomas com os 
fagossomas, expondo as partículas ingeridas aos 
mecanismos destruidores dos leucócitos. As substâncias 
microbicidas mais importantes são as espécies reativas 
do oxigênio (ERO) e as enzimas lisossômicas. Ocorre 
então, todos os processos necessários para síntese de 
ERO. As quantidades produzidas de H2O2 são 
geralmente insuficientes para destruir a maioria das 
bactérias (embora a formação de superóxido e do 
radical hidroxila o seja). No entanto, os lisossomas dos 
neutrófilos (chamados de grânulos azurófilos) contêm a 
enzima mieloperoxidase (MPO), que, na presença de 
um haloide como o Cl−, converte H2O2 em HOCl• 
(radical hipocloroso). O HOCl• é um potente oxidante e 
agente antimicrobiano (o NaOCl é o ingrediente ativo 
nos alvejantes) que destrói bactérias por halogenação 
ou por oxidação de proteínas e lipídios. 
Secreção de Substâncias Microbicidas: Os mecanismos 
microbicidas dos fagócitos estão contidos no interior 
dos fagolisossomas para proteger os leucócitos de 
danos a si próprios. Os leucócitos também secretam 
ativamente componentes granulares, incluindo enzimas, 
como a elastase, que destrói e digere micróbios 
extracelulares e tecidos mortos, bem como peptídeos 
antimicrobicidas. 
Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs): Essas 
“armadilhas” representam redes fibrilares extracelulares, 
produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos 
infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e 
mediadores inflamatórios (como quimiocinas, citocinas, 
proteínas do complemento e ERO). As NETs contêm 
uma trama de cromatina nuclear preenchida com 
proteínas granulares, como peptídeos antimicrobicidas 
e enzimas. As armadilhas fornecem alta concentração 
de substâncias antimicrobicidas nos locais da infecção 
e impedem a disseminação dos micróbios prendendo-
os nas fibrilas. No processo, os núcleos dos neutrófilos 
são perdidos, levando à sua morte. 
Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos 
As substâncias secretadas pelos leucócitos são causas 
de lesão em células e tecidos porque: 
1. Como parte da reação normal de defesa contra 
microrganismos infecciosos. Em algumas infecções, 
difíceis de erradicar, como a tuberculose e certas 
doenças virais, a resposta do hospedeiro contribui mais 
para a patologia do que o próprio microrganismo 
2. Como tentativa normal de remoção de tecidos 
lesados e mortos (p. ex., após infarto do miocárdio). A 
inflamação pode se prolongar e exacerbar as 
consequências injuriosas do infarto, especialmente sob 
reperfusão 
3. Quando a resposta inflamatória é impropriamente 
dirigida contra os tecidos do hospedeiro, como em 
certas doenças autoimunes ou quando o hospedeiro 
reage excessivamente contra substâncias ambientais 
não tóxicas, como as doenças alérgicas que induzem a 
asma 
Em todas essas situações, os mecanismos pelos quais 
os leucócitos lesam os tecidos normais são os mesmos 
que estão envolvidos na defesa antimicrobiana, pois 
uma vez sendo ativados os mecanismos efetivos dos 
leucócitos não distinguem entre o agente ofensivo e o 
hospedeiro. De fato, se não controlados ou dirigidos 
impropriamente contra os tecidos do hospedeiro, os 
próprios linfócitos tornam-se os principais agressores. A 
lesão tecidual dependente de leucócito fundamenta 
muitas doenças humanas agudas e crônicas. 
Os leucócitos ativados, especialmente os macrófagos, 
também secretammuitas citocinas, que estimulam 
inflamação adicional e possuem importantes efeitos 
sistêmicos 
Resultados da Inflamação aguda 
A inflamação aguda possui um dos três resultados: 
Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é 
limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma 
destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se 
regenerar, o resultado normal é a restauração a uma 
normalidade estrutural e funcional. 
A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda 
se o agente nocivo não é removido. Em alguns 
exemplos, os sinais de inflamação crônica podem estar 
presentes desde o início da lesão o (p. ex., em infecções 
virais ou respostas imunes a antígenos próprios). 
Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua 
continuidade, bem como da capacidade de 
regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica 
pode ser sucedida pela restauração da estrutura e 
função normal ou resultar em cicatrização. 
Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após 
destruição tecidual substancial (como na formação de 
abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que 
não se regeneram e são substituídos por tecido 
conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorrem depósitos 
extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a 
lesão ou como consequência de inflamação crônica, o 
resultado é a fibrose, que pode comprometer 
significativamente a função. 
Mediadores químicos e reguladores da inflamação 
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas 
células no local da inflamação ou circular no plasma 
(sintetizados pelo fígado), como precursores inativos 
que são ativados no local da inflamação 
• Os mediadores derivados de células 
normalmente estão sequestrados em grânulos 
intracelulares e são rapidamente secretados 
sob ativação celular (p. ex., a histamina nos 
mastócitos) ou são sintetizados originalmente 
em resposta a um estímulo (p. ex., 
prostaglandinas e citocinas produzidas por 
leucócitos e outras células). Os mediadores 
derivados do plasma (proteínas do 
complemento, cininas) sofrem clivagem 
proteolítica para adquirir suas atividades 
biológicas. 
• A maioria dos mediadores induz seus efeitos 
através da ligação a receptores específicos nas 
células-alvo. Os mediadores podem atuar 
apenas em um ou em alguns alvos ou ter 
ações mais amplas, com efeitos diferentes, 
dependendo do tipo celular que afetam. Outros 
mediadores (p. ex., proteases lisossômicas e 
ERO) possuem atividades tóxicas e/ou 
enzimáticas diretas que não requerem ligação 
a receptores específicos. 
• As ações da maioria dos mediadores são 
estreitamente reguladas e de curta duração. 
Uma vez ativados e liberados das células, os 
mediadores se decompõem rapidamente (p. 
ex., os metabólitos do ácido araquidônico) ou 
são inativados por enzimas (p. ex., a cininase 
inativa a bradicinina) ou são removidos (p. ex., 
antioxidantes removem metabólitos tóxicos do 
oxigênio) ou são completamente inibidos 
(proteínas inibidoras do complemento). 
Mediadores Derivados de Células 
No local da inflamação, os macrófagos teciduais, os 
mastócitos e as células endoteliais, bem como os 
leucócitos recrutados do sangue para o local, são 
capazes de produzir diferentes mediadores da 
inflamação 
Aminas Vasoativas 
As duas aminas vasoativas, histamina e serotonina, são 
armazenadas nos mastócitos e em outras células como 
moléculas pré-formadas e estão entre os primeiros 
mediadores a serem liberados nas reações inflamatórias 
agudas. 
• A histamina é produzida por muitos tipos 
celulares, particularmente pelos mastócitos 
adjacentes aos vasos, e pelos basófilos e 
plaquetas sanguíneos. A histamina pré-formada 
é liberada dos grânulos dos mastócitos, em 
resposta a vários estímulos: (1) lesão física 
como trauma ou calor; (2) reações imunes 
envolvendo a ligação de anticorpos IgE aos 
receptores Fc dos mastócitos; (3) fragmentos 
do complemento, C3a e C5a, denominados 
anafilatoxinas; (4) proteínas de liberação da 
histamina derivadas dos leucócitos; (5) 
neuropeptídios (p. ex., substância P) e (6) certas 
citocinas (p. ex., IL-1 e IL-8). Em seres humanos, 
a histamina causa dilatação das arteríolas e é o 
principal mediador da fase imediata de aumento 
da permeabilidade vascular, produzindo a 
contração do endotélio venular e as lacunas 
interendoteliais. Logo após a sua liberação, a 
histamina é inativada pela histaminase. 
• A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um 
mediador vasoativo pré-formado, encontrado 
primariamente nos grânulos das plaquetas e 
liberado durante a agregação plaquetária. Ela 
induz a vasoconstrição durante a coagulação. 
É produzida principalmente em alguns 
neurônios e células enterocromafins, é um 
neurotransmissor e regula a motilidade 
intestinal. 
Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA): 
Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas 
Os produtos derivados do metabolismo do AA 
influenciam uma variedade de processos biológicos, 
incluindo a inflamação e a hemostasia. Os metabólitos 
do AA também chamados eicosanoides podem mediar 
praticamente cada etapa da inflamação; sua síntese é 
aumentada nos locais da resposta inflamatória, e os 
agentes que inibem sua síntese diminuem também a 
inflamação. Esses mediadores derivados do AA atuam 
localmente no local de geração e, então, decompõem-
se espontaneamente ou são destruídos 
enzimaticamente. Leucócitos, mastócitos, células 
endoteliais e plaquetas são as principais fontes de 
metabólitos do AA na inflamação 
O AA é um ácido graxo primariamente derivado do 
ácido linoleico da alimentação e presente no organismo 
na sua forma esterificada como componente dos 
fosfolipídios da membrana celular. É liberado desses 
fosfolipídios através da ativação de fosfolipases celulares 
por estímulos mecânicos, químicos e físicos ou por 
mediadores inflamatórios como o C5a. O metabolismo 
do AA ocorre ao longo de duas principais vias 
enzimáticas: a cicloxigenase estimula a síntese de 
prostaglandinas e tromboxanos, e a lipoxigenase é 
responsável pela produção de leucotrienos e lipoxinas 
Prostaglandinas e tromboxanos: os produtos da via da 
cicloxigenase incluem as prostaglandinas E2 (PGE2), 
PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) e tromboxano A2 
(TXA2). A PGD2 é o principal metabólito da via da 
cicloxigenase nos mastócitos. Em conjunto com PGE2 
e PGF2a, causa vasodilatação e potencializa a formação 
de edema. 
As PGs também estão envolvidas na patogenia da dor 
e febre na inflamação; a PGE2 aumenta a sensibilidade 
à dor a uma variedade de outros estímulos e interage 
com citocinas para causar febre 
As plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase, 
portanto, o TXA2, que é um potente agente de 
agregação plaquetária e vasoconstritor, é a principal PG 
produzida nessas células 
Leucotrienos: os leucotrienos são produzidos pela ação 
da 5-lipoxigenase, principal enzima metabolizante do 
AA, predominante nos neutrófilos. O LTC4 e seus 
metabólitos subsequentes, LTD4 e LTE4, são 
produzidos principalmente nos mastócitos e causam 
vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da 
permeabilidade vascular 
Lipoxinas: Quando os leucócitos entram nos tecidos, 
gradualmente mudam seus principais produtos do AA 
derivados da lipoxigenase de leucotrienos para 
mediadores anti-inflamatórios chamados lipoxinas, as 
quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos neutrófilos 
ao endotélio, funcionando, portanto, como antagonistas 
endógenos dos leucotrienos 
Drogas Anti-inflamatórias que Bloqueiam a Produção de 
Prostaglandina: O papel central dos eicosanoides nos 
processos inflamatórios é dado pela utilidade clínica dos 
agentes que bloqueiam sua síntese. A aspirina e a 
maioria das drogas anti-inflamatórias não hormonais 
(AINEs), como o ibuprofeno, inibem a atividade da 
cicloxigenase e, portanto, todas as sínteses de PG (daí 
sua eficácia no tratamento da dor e da febre) 
Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios 
potentes, atuam em parte inibindo a atividade da 
fosfolipase A2, inibindo, assim,a liberação de AA dos 
lipídios de membrana. 
Fator de Ativação Plaquetária 
O fator de ativação plaquetária (PAF) é outro mediador 
derivado dos fosfolipídios, com amplo espectro de 
efeitos inflamatórios. Ele é gerado a partir dos 
fosfolipídios das membranas de neutrófilos, monócitos, 
basófilos, células endoteliais e plaquetas (e outras 
células), pela ação da fosfolipase A2. O PAF atua 
diretamente sobre as células-alvo através de um 
receptor específico acoplado à proteína G. Além de 
estimular as plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e 
broncoconstrição, e é 100-1.000 vezes mais potente que 
a histamina em induzir vasodilatação e aumento da 
permeabilidade vascular. 
O PAF pode suscitar a maioria das reações da 
inflamação, incluindo o aumento da aderência dos 
leucócitos, a quimiotaxia, a desgranulação e o surto 
oxidativo 
Citocinas 
As citocinas são polipeptídios produzidos por muitos 
tipos celulares, que funcionam como mediadores da 
inflamação e das respostas imunes. Algumas citocinas 
estimulam precursores na medula óssea a produzirem 
mais leucócitos, substituindo, assim, os que foram 
consumidos durante a inflamação e respostas imunes. 
As principais citocinas na inflamação aguda são o TNF 
e IL-1, IL-6, bem como um grupo de citocinas 
quimioatraentes chamadas quimiocinas Uma citocina 
chamada IL-17, produzida por linfócitos T e outras 
células, exerce papel importante no recrutamento de 
neutrófilos e está envolvida na defesa do hospedeiro 
contra infecções e doenças inflamatórias. 
Fator de Necrose Tumoral e Interleucina 1.: O TNF e a 
IL-1 são produzidos por macrófagos ativados, 
mastócitos, células endoteliais e alguns outros tipos 
celulares Sua secreção é estimulada por produtos 
microbianos, como endotoxinas bacterianas, 
imunocomplexos e produtos dos linfócitos T gerados 
durante respostas imunes. O principal papel dessas 
citocinas na inflamação é a ativação endotelial. O TNF 
e a IL-1 estimulam a expressão de moléculas de adesão 
nas células endoteliais, resultando em aumento do 
recrutamento, aderência dos leucócitos e aumento da 
produção de citocinas adicionais (principalmente 
quimiocinas) e eicosanoides. A IL-1 ativa os fibroblastos, 
resultando em aumento da proliferação e da produção 
de MEC. Embora o TNF e a IL-1 sejam secretados no 
local da inflamação, pelos macrófagos e outras células, 
podem entrar na circulação e atuar em locais distantes, 
induzindo a reação de fase aguda sistêmica que é 
sempre associada a infecção e doenças inflamatórias. 
Os componentes dessa reação incluem febre, letargia, 
síntese hepática de várias proteínas de fase aguda 
(também estimuladas pela IL-6), devastação metabólica 
(caquexia), liberação de neutrófilos para a circulação e 
liberação do hormônio adrenocorticotrófico e queda da 
pressão sanguínea 
Quimiocinas: As quimiocinas atuam como 
quimioatraentes para diferentes grupos de linfócitos. As 
duas principais funções das quimiocinas são o 
recrutamento dos leucócitos na inflamação e na 
organização anatômica normal das células nos tecidos 
linfoides e outros tecidos. 
As quimiocinas são classificadas em quatro grupos, de 
acordo com o arranjo dos resíduos de cisteína 
altamente conservados. Os dois principais grupos são as 
quimiocinas CXC e CC: 
As quimiocinas CXC possuem um aminoácido 
separando as cisteínas conservadas e atuam 
primariamente nos neutrófilos. A IL-8 é típica desse 
grupo; é produzida por macrófagos ativados, células 
endoteliais, mastócitos e fibroblastos, principalmente em 
resposta a produtos microbianos e outras citocinas 
como IL-1 e TNF. 
As quimiocinas CC possuem os resíduos de cisteína 
adjacentes e incluem a proteína 1 quimioatraente de 
monócitos (MCP-1), a proteína inflamatória de 
macrófagos 1a (MIP-1a), ambas quimiotáticas 
predominantemente para monócitos, a RANTES (de 
regulated on activation normal T expressed and 
secreted — quimiotática para células T CD4+ de 
memória e monócitos) e a eotaxina (quimiotática para 
eosinófilos) 
Espécies Reativas do Oxigênio 
As ERO são sintetizadas através da via NADPH-oxidase 
(oxidase dos fagócitos) e são liberadas dos neutrófilos e 
macrófagos ativados por bactérias, imunocomplexos, 
citocinas e uma variedade de estímulos inflamatórios. 
Quando as ERO são produzidas dentro dos lisossomas, 
funcionam destruindo os micróbios fagocitados e as 
células necróticas. Quando secretadas em níveis baixos, 
as ERO podem aumentar a expressão das moléculas 
de adesão, citocinas e quimiocinas, amplificando, assim, 
a cascata de mediadores inflamatórios. Em níveis mais 
altos, esses mediadores são responsáveis pela lesão 
tecidual através de vários mecanismos 
Mediadores Derivados de Proteínas Plasmáticas 
O sistema complemento consiste em proteínas 
plasmáticas que exercem um papel importante na 
defesa (imunidade) do hospedeiro e na inflamação. Sob 
ativação, as diferentes proteínas do complemento 
revestem (opsonizam) as partículas para fagocitose e 
destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, 
aumentando a permeabilidade vascular e a quimiotaxia 
dos leucócitos. A ativação do complemento finalmente 
gera o complexo de ataque à membrana (MAC) que 
forma canais nas membranas dos micróbios invasores. 
Os fatores derivados do complemento que são 
produzidos ao longo da via influenciam uma variedade 
de fenômenos na inflamação aguda: 
Efeitos vasculares. C3a e C5a aumentam a 
permeabilidade vascular e causam vasodilatação, 
induzindo os mastócitos a liberar histamina. Esses 
produtos do complemento são chamados também de 
anafilatoxinas porque suas ações mimetizam aquelas 
dos mastócitos, que constituem os principais 
causadores celulares das reações alérgicas acentuadas 
chamadas de anafiláticas. O C5a também ativa, em 
neutrófilos e macrófagos, a via da lipoxigenase do 
metabolismo do AA, causando a liberação de mais 
mediadores inflamatórios 
Ativação, adesão e quimiotaxia dos leucócitos. O C5a e, 
em menor grau, C3a e C4a, ativa os leucócitos, 
aumentando sua adesão ao endotélio, e é um potente 
agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, 
eosinófilos e basófilos. 
Fagocitose. O C3b e seu produto proteolítico inativo 
iC3b, quando fixados à superfície bacteriana, atuam 
como opsoninas, favorecendo a fagocitose por 
neutrófilos e macrófagos, os quais expressam 
receptores para esses produtos do complemento. 
O MAC, feito de múltiplas cópias do componente final, 
C9, destrói algumas bactérias, criando poros que 
rompem o equilíbrio osmótico. 
A ativação do complemento é estreitamente 
controlada por proteínas reguladoras circulantes e 
associadas às células. A presença desses inibidores nas 
membranas celulares do hospedeiro protege as células 
normais da lesão indevida durante as reações contra os 
micróbios. 
A inflamação crônica é a inflamação de duração 
prolongada (semanas a meses ou anos) na qual 
inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por 
fibrose ocorrem simultaneamente. 
• Infiltração de células mononucleares, incluindo 
macrófagos, linfócitos e plasmócitos. 
• Destruição tecidual, francamente induzida pelos 
produtos das células inflamatórias. 
• Reparo, envolvendo proliferação de novos 
vasos (angiogênese) e fibrose. 
A inflamação aguda pode progredir para inflamação 
crônica. Essa transição ocorre quando a resposta aguda 
não pode ser resolvida ou devido à persistência do 
agente lesivo ou por causa da interferência com o 
processo normal de cura 
Infecções persistentes por microrganismos difíceis de 
erradicar, tendendo ao estabelecimento de infecções 
persistentes e a suscitar resposta imune mediada por 
linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia 
Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de 
hipersensibilidade). As reações imunes desenvolvem-se 
contra os próprios tecidos do indivíduo, resultando nas 
doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos 
suscitam uma reação imune autoperpetuadora que 
resulta em lesãoe inflamação tecidual crônica 
As respostas imunes contra as substâncias ambientais 
são a causa das doenças alérgicas, como a asma 
brônquica. As doenças imunomediadas podem mostrar 
padrões morfológicos mistos de inflamação aguda e 
crônica porque são caracterizadas por episódios 
repetidos de inflamação. Como os antígenos 
desencadeadores não podem ser eliminados, essas 
doenças tendem a ser crônicas e intratáveis. 
Exposição prolongada a agentes potencialmente 
tóxicos. Os exemplos incluem materiais exógenos não 
degradáveis, como a sílica particulada que, quando 
inalada, pode induzir uma resposta inflamatória crônica 
nos pulmões e agentes endógenos, como os cristais de 
colesterol, que podem contribuir para a aterosclerose 
Células e Mediadores da Inflamação Crônica 
Macrófagos 
Os monócitos se originam de precursores na medula 
óssea e circulam no sangue por cerca de um dia. Sob 
a influência das moléculas de adesão e das quimiocinas, 
eles começam a migrar para o local da lesão dentro de 
24-48 horas após o início da inflamação aguda. Quando 
os monócitos alcançam o tecido extravascular, sofrem 
transformação em macrófagos maiores, de meia-vida 
mais longa e capacidade maior para fagocitose do que 
os monócitos sanguíneos. 
Os macrófagos são ativados por diversos estímulos 
para realizarem diversas funções, dentre elas existem 
duas principais vias de ativação de macrófagos, a 
clássica e a alternativa: 
A ativação clássica dos macrófagos é induzida por 
produtos microbianos como endotoxinas, pelos sinais 
derivados da célula T, principalmente a citocina IFN-g, e 
por substâncias estranhas que incluem cristais e material 
particulado. Os macrófagos classicamente ativados 
produzem enzimas lisossômicas, NO e ERO, todas 
aumentando sua habilidade em destruir organismos 
fagocitados e secretando citocinas que estimulam a 
inflamação 
A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por 
citocinas diferentes do IFN-g, como IL-4 e IL-13, 
produzidas pelos linfócitos T e outras células, incluindo 
mastócitos e eosinófilos. Os macrófagos 
alternativamente ativados não são ativamente 
microbicidas; ao contrário, seu principal papel é no 
reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento 
que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e 
estimulam a síntese de colágeno. Em resposta à maioria 
dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente 
ativados pela via clássica, destinados a destruir os 
agentes agressores, e isso é seguido pela ativação 
alternativa, que inicia o reparo do tecido 
 
Depois que o estímulo inicial é eliminado e a reação 
inflamatória cessa, os macrófagos morrem ou tomam o 
caminho dos linfáticos. Entretanto, em áreas de 
inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos 
devido ao recrutamento contínuo a partir da circulação 
sanguínea e proliferação local. 
 
 
 
Linfócitos 
Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios 
usando as moléculas de adesão e quimiocinas que 
recrutam outros leucócitos. Nos tecidos, os linfócitos B 
podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam 
anticorpos, e os linfócitos T CD4+ são ativados para 
secretar citocinas. 
Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos T 
CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza 
da reação inflamatória. Existem três subgrupos de 
células T auxiliadoras CD4+ que secretam grupos 
diferentes de citocinas e suscitam diferentes tipos de 
inflamação: 
• As células TH1 produzem a citocina IFN-gama 
que ativa macrófagos na via clássica. 
• As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que 
recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela 
via alternativa de ativação de macrófagos. 
• As células TH17 secretam IL-17 e outras 
citocinas que induzem a secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e 
monócitos para a reação. 
 
Linfócitos e macrófagos interagem de modo 
bidirecional, e essas interações têm um papel 
importante na inflamação crônica. Os macrófagos 
apresentam os antígenos às células T, expressam 
moléculas de membrana (chamadas coestimuladoras) e 
produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as 
respostas da célula T. Os linfócitos T ativados, por sua 
vez, produzem citocinas, descritas anteriormente, que 
recrutam e ativam macrófagos e depois promovem 
mais apresentação do antígeno e mais secreção de 
citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares 
que abastece e mantém a inflamação crônica 
Eosinófilos 
Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos 
locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias 
ou como parte de reações imunes mediadas por IgE, 
tipicamente associadas com as alergias. Os grânulos de 
eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma 
proteína catiônica altamente carregada que é tóxica 
para parasitas, mas também causa necrose epitelial. 
Mastócitos 
Em indivíduos atópicos (indivíduos propensos a reações 
alérgicas), os mastócitos estão “armados” com o 
anticorpo IgE específico para certos antígenos 
ambientais. Quando esses antígenos são encontrados, 
os mastócitos revestidos pela IgE são induzidos a liberar 
histamina e metabólitos do AA que suscitam as 
alterações vasculares iniciais da inflamação aguda. 
 
Embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica 
da inflamação aguda, muitas formas de inflamação 
crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados 
neutrofílicos, como resultado da persistência das 
bactérias e células necróticas ou dos mediadores 
produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, 
algumas vezes, são chamadas de “aguda em crônica” 
Inflamação Granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é um padrão distintivo de 
inflamação crônica, caracterizada por agregados de 
macrófagos ativados com linfócitos. Os granulomas 
podem se formar de três modos: 
• Nas respostas persistentes de células T a 
certos microrganismos nos quais as citocinas derivadas 
de célula T são responsáveis pela ativação crônica do 
macrófago. 
• Os granulomas podem também se 
desenvolver em algumasdoenças inflamatórias 
imunomediadas, principalmente na doença de Crohn 
• Os granulomas também são vistos em uma 
doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose, 
e podem se desenvolver em resposta a corpos 
estranhos relativamente inertes (p. ex., sutura ou farpa), 
formando os conhecidos granulomas de corpos 
estranhos. 
 
Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” 
o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de 
defesa. Entretanto, a formação do granuloma nem 
sempre leva à eliminação do agente causal, o qual 
frequentemente é resistente a destruição ou 
degradação e, em algumas doenças, como a 
tuberculose, a inflamação granulomatosa, com fibrose 
subsequente, pode ser a principal causa da disfunção 
do órgão. 
Efeitos sistêmicos da inflamação 
Os efeitos sistêmicos da inflamação são coletivamente 
chamados de reação da fase aguda ou síndrome da 
resposta inflamatória sistêmica. As citocinas TNF, IL-1 e 
IL-6 são os mediadores mais importantes da reação da 
fase aguda. Essas citocinas são produzidas pelos 
leucócitos (e outros tipos celulares) em resposta à 
infecção ou em reações imunes, sendo liberadas na 
circulação 
A resposta da fase aguda consiste em várias alterações 
clínicas e patológicas: 
• A febre, caracterizada por elevação da 
temperatura corporal, é uma das manifestações mais 
proeminentes na resposta da fase aguda. A febre é 
produzida em resposta a substâncias chamadas 
pirogênios, que atuam estimulando a síntese de 
prostaglandina nas células vasculares e perivasculares 
do hipotálamo. Os produtos bacterianos estimulam os 
leucócitos a liberarem citocinas como IL-1 e TNF 
(chamados pirogênios endógenos) que aumentam os 
níveis de cicloxigenases que convertem o AA em 
prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, 
especialmente PGE2, estimulam a produção de 
neurotransmissores, os quais funcionam para reajustar 
a temperatura em nível mais alto. Os AINEs,incluindo a 
aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase, 
bloqueando assim a síntese de prostaglandina. 
• Níveis plasmáticos elevados de proteínas da 
fase aguda. Essas proteínas plasmáticas são sintetizadas 
principalmente no fígado e, na inflamação aguda, suas 
concentrações podem aumentar 100 vezes como parte 
da resposta ao estímulo inflamatório. 
Dessas proteínas, as três mais conhecidas são a 
proteína C reativa (CRP), o fibrinogênio e a proteína 
amiloide A sérica (SAA). A síntese dessas moléculas 
pelo hepatócito é estimulada por citocinas, 
especialmente IL-6. Muitas proteínas da fase aguda, 
como CRP e SAA, se ligam às paredes celulares 
microbianas e podem atuar como opsoninas e fixar o 
complemento, promovendo, então, a eliminação dos 
micróbios. 
Os níveis séricos elevados de CRP são usados agora 
como marcador para risco aumentado de infarto do 
miocárdio ou acidente vascular cerebral, em pacientes 
com doença vascular aterosclerótica. 
• A leucocitose é uma característica comum das 
reações inflamatórias, especialmente aquelas induzidas 
por infecções bacterianas. A contagem de leucócitos, 
nesse caso, costuma subir bastante. A leucocitose 
ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de 
células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea 
(causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e está 
associada a uma elevação do número de neutrófilos no 
sangue. Uma infecção prolongada também estimula a 
produção de fatores estimuladores de colônia (CSFs), 
levando a aumento da saída de leucócitos da medula 
óssea para compensar a perda dessas células na reação 
inflamatória. A maioria das infecções bacterianas induz a 
um aumento da contagem de neutrófilos chamado de 
neutrofilia. Infecções virais, como mononucleose 
infecciosa, caxumba e sarampo, estão associadas ao 
aumento do número de linfócitos (linfocitose). Asma 
brônquica, febre do feno e infestações parasitárias 
envolvem aumento do número absoluto de eosinófilos, 
criando uma eosinofilia. Certas infecções (febre tifoide 
e infecções causadas por alguns vírus, riquétsias e 
certos protozoários) estão paradoxalmente associadas 
a um número reduzido de leucócitos circulantes 
(leucopenia), provavelmente devido ao sequestro de 
linfócitos nos linfonodos, induzido por citocinas.. 
• Em infecções bacterianas graves (sepse), a 
grande quantidade de produtos bacterianos no sangue 
ou no tecido extravascular estimula a produção de 
enorme quantidade de várias citocinas, notavelmente 
TNF, IL-12 e IL-1. Altos níveis de TNF causam 
coagulação intravascular disseminada (CID) e distúrbios 
metabólicos, incluindo acidose e choque hipotensivo 
 
Mesmo antes do término da reação inflamatória, o 
corpo inicia o processo de curar a lesão e restaurar a 
estrutura e a função normal. Esse processo é chamado 
de reparo, e envolve proliferação e diferenciação de 
vários tipos celulares e depósito de tecido conjuntivo. 
Os defeitos de reparo tecidual têm sérias 
consequências. De modo oposto, o depósito excessivo 
de tecido conjuntivo (fibrose) é também causa de 
anormalidades significativas. 
Visão geral do reparo tecidual 
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões 
tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de 
um organismo. A resposta inflamatória a micróbios e 
tecidos lesados não serve apenas para eliminar esses 
perigos, mas também inicia o processo de reparo. O 
reparo, muitas vezes chamado de cura, se refere à 
restauração da arquitetura e função do tecido após a 
lesão. Ocorre por dois tipos de reações: regeneração 
do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição 
de tecido conjuntivo 
• Regeneração. Alguns tecidos são capazes de 
substituir células lesadas e retornar ao estado normal; 
esse processo é chamado de regeneração. A 
regeneração ocorre por proliferação de células 
residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de 
divisão e por substituição de células-tronco teciduais. 
Constitui a resposta típica a lesão em epitélios que se 
dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e 
em alguns órgãos, principalmente no fígado. 
• Formação de cicatriz. Se os tecidos lesados 
são incapazes de regeneração ou se as estruturas de 
suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo 
ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um 
processo que resulta em formação de cicatriz. Embora 
a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células 
perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade 
estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil 
nas suas funções. O termo fibrose é mais 
frequentemente usado para descrever a extensa 
deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, 
fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação 
crônica, ou no miocárdio após extensa necrose 
isquêmica (infarto). 
Controle da Proliferação Celular 
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do 
tecido. Eles incluem as células restantes do tecido lesado 
(que tentam restaurar a estrutura normal), as células 
endoteliais (para criar novos vasos que fornecem 
nutrientes necessários ao processo de reparo) e 
fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz 
para preencher os defeitos que não podem ser 
corrigidos por regeneração). A proliferação desses 
tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores 
de crescimento. A produção de fatores de crescimento 
polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem 
em resposta a esses fatores constituem determinantes 
importantes na adequação do processo de reparo. 
Capacidades Proliferativas dos Tecidos 
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é 
criticamente influenciada por sua capacidade 
proliferativa intrínseca 
• Tecidos lábeis (dividem-se continuamente). As 
células desses tecidos são continuamente perdidas e 
substituídas pela maturação de células-tronco e por 
proliferação das células maduras. As células lábeis 
incluem as hematopoiéticas na medula óssea e a maioria 
dos epitélios de superfície, como o epitélio estratificado 
escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo uterino 
e vários epitélios de revestimento. Esses tecidos se 
regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de 
células-tronco é preservado. 
• Tecidos estáveis. As células desses tecidos são 
quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa 
atividade replicativa. Entretanto, essas células são 
capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de 
massa tecidual. As células estáveis constituem o 
parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, 
rim e pâncreas. Nesse grupo estão também as células 
endoteliais, os fibroblastos e as células musculares 
lisas; a proliferação dessas células é particularmente 
importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, 
os tecidos estáveis possuem capacidade limitada de 
regeneração após a lesão 
• Tecidos permanentes. As células desses 
tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e 
não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos 
neurônios e as células musculares cardíacas pertence a 
essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao 
coração é irreversível porque os neurônios e os 
miócitos cardíacos não se regeneram, resultando em 
cicatriz. Contudo, ocorrem replicação e diferenciação 
limitada da célula-tronco em algumas áreas do cérebro 
adulto e existe alguma evidência de que a célula-tronco 
cardíaca possa proliferar após necrose do miocárdio. 
Todavia, qualquer que seja a capacidade proliferativa 
que exista nesses tecidos, ela é insuficiente para 
regenerar o tecido lesado. O músculo esquelético é 
classificado como tecido permanente, porém células 
satélites, aderidas à bainha endomisial, fornecem alguma 
capacidade regenerativa a esse tecido. Nos tecidos 
permanentes, o reparo é tipicamente dominado por 
formação de cicatriz.