Mecanismos de imunoevasão

Prévia do material em texto

O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um 
indivíduo envolve interações complexas entre os 
microrganismos e o hospedeiro. Os eventos chave 
durante a infecção incluem: 
1. A entrada dos microrganismos 
2. Invasão e colonização de tecidos do hospedeiro 
3. Evasão da imunidade do hospedeiro 
4. Lesão tecidual ou comprometimento funcional 
Os microrganismos são responsáveis por produzir 
doença ao destruírem as células do hospedeiro ou por 
liberarem toxinas capazes de causar dano tecidual de 
desorganização funcional em células e tecidos, 
próximos ou distantes, que não foram infectados. 
Além disso, esses microrganismos frequentemente 
causam doença por estimularem respostas imunes que 
lesam tanto os tecidos infectados como os tecidos 
normais 
Bactérias extracelulares 
As bactérias extracelulares são aquelas capazes de se 
replicar fora das células hospedeiras, por exemplo: no 
sangue, nos tecidos conectivos e nos espaços teciduais, 
como nas vias aéreas e no trato gastrintestinal. Muitas 
espécies diferentes de bactérias extracelulares são 
patogênicas, e a doença é causada por meio de dois 
mecanismos principais: 
1. Essas bactérias induzem inflamação que resulta em 
destruição tecidual no sítio de infecção. 
2. Essas bactérias produzem toxinas que produzem 
diversos efeitos patológicos. 
As toxinas são classificadas como endotoxinas, que são 
componentes das paredes celulares bacterianas, e 
exotoxinas, que são secretadas pelas bactérias. Porém, 
a única toxina comumente chamada endotoxina é o 
lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias Gram-negativas, 
que funciona como um ligante do TLR4 e potente 
ativador de macrófagos, células dendríticas e células 
endoteliais. 
Muitas toxinas são citotóxicas e outras causam doença 
por vários mecanismos, exemplo: a toxina diftérica, que 
bloqueia a síntese proteica nas células infectadas; a 
toxina colérica interfere no transporte de íons e água; 
a toxina tetânica inibe a transmissão neuromuscular; e 
a toxina do antraz interrompe diversas vias de 
sinalização bioquímica importantes nas células infectadas 
Algumas toxinas ainda interferem nas funções celulares 
normais sem matar as células e outras estimulam a 
produção de citocinas causadoras de doença. 
Imunidade inata a bactérias extracelulares 
Os principais mecanismos de imunidade inata a bactérias 
extracelulares são a ativação do complemento, a 
fagocitose e a resposta inflamatória. 
• Ativação do complemento: Os peptidoglicanos 
presentes nas paredes celulares de bactérias Gram-
positivas e o LPS encontrado em bactérias Gram-
negativas ativam o complemento pela via alternativa 
As bactérias que expressam manose (um tipo de 
açúcar) em sua superfície podem se ligar à lectina 
ligante de manose, a qual ativa o complemento pela via 
da lectina. 
Um resultado da ativação do complemento é a 
opsonização e a aumentada fagocitose das bactérias. 
Somado a isso, o complexo de ataque à membrana 
(MAC) gerado pela ativação do complemento lisa as 
bactérias, em especial as espécies de Neisseria que são 
particularmente suscetíveis à lise devido a suas finas 
paredes celulares; e os subprodutos desse 
complemento estimulam respostas inflamatórias via 
recrutamento e ativação de leucócitos. 
• Ativação de fagócitos e inflamação: Os produtos 
microbianos ativam receptores do tipo Toll, que são 
responsáveis por estimular as atividades microbicidas 
dos fagócitos, além de diversos sensores presentes em 
fagócitos e outras células. 
Os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) usam 
receptores de superfície, incluindo receptores de 
manose e receptores scavenger para reconhecer 
bactérias extracelulares, e esses receptores atuam 
promovendo principalmente a fagocitose dos 
microrganismos, receptores Fc para reconhecer 
bactérias opsonizadas com anticorpos e receptores de 
complemento pra reconhecer bactérias opsonizadas 
com proteínas do complemento, sendo esses dois 
últimos receptores responsáveis por promover tanto 
fagocitose, como ativação de fagócitos. Em adição, as 
células dendríticas e os fagócitos ativados pelos 
microrganismos secretam citocinas que induzir o 
processo de inflamação, ou seja, têm-se uma grande 
infiltração de leucócitos para os sítios de infecção. Esses 
leucócitos recrutados, portanto, ingerem e destroem as 
bactérias. A maioria das bactérias extracelulares são 
suscetíveis ao killing pelos fagócitos, já que esses 
microrganismos não se adaptaram à sobrevivência no 
interior das células. 
• As células linfoides inatas (ILCs) também podem atuar 
na defesa inicial contra estes microrganismos. As ILCs 
do grupo 3 (ILC3s) podem ser ativadas pelas citocinas 
produzidas em resposta aos microrganismos e ao dano 
celular, secretando interleucina-17 (IL-17), IL-22 e fator 
estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos 
(GM-CSF). Essas citocinas intensificam a função de 
barreira epitelial e recrutam neutrófilos para os sítios de 
infecção extracelular, em especial com bactérias e 
fungos. 
Imunidade adaptativa a bactérias extracelulares 
As respostas de anticorpo contra bactérias 
extracelulares são dirigidas contra os antígenos da 
parede celular e as toxinas, que podem ser 
polissacarídeos ou proteínas. Os polissacarídeos são 
antígenos T independentes, ou seja, eles induzem 
respostas de anticorpo sem as ativar células T Dessa 
forma, a imunidade humoral é o principal mecanismo de 
defesa contra as bactérias encapsuladas ricas em 
polissacarídeos. Para esses microrganismos, incluindo 
Streptococcus pneumoniae, espécies de Neisseria e 
outros, o baço exerce papel importante tanto na 
produção de anticorpos como na eliminação fagocítica 
de bactérias opsonizadas. 
Já os antígenos proteicos, presentes ou secretados 
pela maioria das bactérias, induzem anticorpos mais 
potentes já que estão diretamente ligados a imunidade 
mediada por células. 
As respostas Th17 induzidas por esses microrganismos 
recrutam neutrófilos e monócitos, promovendo assim 
inflamação local em sítios de infecção bacteriana 
Os mecanismos efetores usados pelos anticorpos para 
combater as infecções incluem neutralização, a qual é 
mediada pelos isotipos de alta afinidade IgG, IgM e IgA, 
com o IgA atuando principalmente nos lúmens de 
órgãos revestidos por mucosa, opsonização e 
fagocitose, que é mediada pelas subclasses IgG1 e IgG3 
da IgG, e ativação do complemento pela via clássica 
que é iniciada pela IgM, IgG1 e IgG3. 
Efeitos Lesivos das Respostas Imunes a Bactérias 
Extracelulares 
As principais consequências lesivas das respostas do 
hospedeiro às bactérias extracelulares são inflamação e 
sepse. 
Inflamação: as mesmas reações dos neutrófilos e 
macrófagos que atuam erradicando a infecção também 
causam dano tecidual pela produção local de espécies 
reativas do oxigênio e enzimas lisossômicas. 
As citocinas secretadas pelos leucócitos em resposta 
aos produtos bacterianos também estimulam a 
produção de proteínas de fase aguda e acarretam as 
manifestações sistêmicas da infecção 
Sepse: a sepse é uma consequência patológica de 
infecção grave causada por algumas bactérias Gram-
negativas e Gram-positivas (bem como alguns fungos), 
em que microrganismos ou produtos microbianos estão 
presentes no sangue. Isso causa distúrbios sistêmicos 
de perfusão tecidual, coagulação, metabolismo e 
função orgânica. A fase inicial da sepse bacteriana é 
causada pelas citocinas produzidas pelos macrófagos 
ativados por componentes da parede celular bacteriana, 
incluindo LPS e peptidoglicanos. O fator de necrose 
tumoral (TNF), IL-6 e IL-1 são as principais citocinas 
mediadoras da sepse, porém IFN-γ e IL-12 também 
podem contribuir. Essa secreção intensa de citocinas 
caracteriza a tempestade de citocinas 
Há evidências, inclusive, de que na sepse induzida por 
LPS, a ativação da via não canônica do inflamassomo é 
essencial para o desenvolvimento da doença. Acontece 
que, a ativação do inflamassomo também causa uma 
forma inflamatóriade morte celular programada de 
macrófagos e DCs chamada piroptose. Uma das 
principais características da piroptose é a clivagem 
caspase-mediada de uma proteína chamada 
gasdermina D que leva à formação de poros na 
membrana. Portanto, se tem como consequência a 
perda da integridade da membrana plasmática, inchaço 
das células e, ainda, liberação de mediadores 
inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8. 
Essa piroptose pode ser induzida pela ativação de 
inflamassomos canônicos que usam caspase-1, a 
ativação que eu citei na semana passada, e 
inflamassomo não canônico que usa uma caspase 
diferente, caspase-4 ou caspase-5. Esse LPS bacteriano 
no citosol se liga diretamente a uma dessas caspases 
(4 ou 5), levando à ativação do inflamassomo e, 
posteriormente, à piroptose. A amplificação da 
inflamação promovida pela piroptose intensifica uma 
“limpeza” bacteriana, mas também pode contribuir para 
o choque séptico pela reação sistêmica a todas essas 
citocinas Esse choque séptico seria a forma mais grave 
e frequentemente fatal de sepse, caracterizada pelo 
colapso circulatório (choque) e coagulação intravascular 
disseminada. 
Superantígenos: São toxinas que assim como os 
antígenos típicos reconhecidos pelas células T, elas 
ligam-se aos TCRs e a moléculas do complexo principal 
de histocompatibilidade de classe II. Porém, são capazes 
de ativar um número muito maior de clones de células 
T do que aquele induzido pelos antígenos peptídicos 
convencionais com subsequente produção de grandes 
quantidades de citocinas que também podem causar 
uma síndrome inflamatória sistêmica. 
Acontece da seguinte forma: 
Antígenos de célula T microbianos convencionais, 
compostos por um peptídeo ligado à fenda de ligação 
de peptídeo de uma molécula de MHC, são 
reconhecidos por uma fração muito pequena de células 
T, e apenas essas células T são ativadas para se 
tornarem células T efetoras que protegem contra o 
microrganismo 
Um superantígeno se liga a moléculas de MHC de 
classe II fora da fenda de ligação ao peptídeo, ou seja, 
ele se liga à uma região variável de muitas cadeias de 
TCR β diferentes, que fogem daquela especificidade 
peptídica do TCR.. 
Então, diferentes superantígenos se ligam a TCRs de 
diferentes famílias Vβ. Como muitas células T 
expressam uma cadeia de TCR β de uma família Vβ 
particular, os superantígenos podem ativar um amplo 
número de células T. 
Imunoevasão por bactérias extracelulares 
A virulência das bactérias extracelulares foi associada a 
alguns mecanismos que permitem aos microrganismos 
resistir à imunidade inata. Bactérias com cápsulas ricas 
em polissacarídeos resistem à fagocitose e são, 
portanto, mais virulentas do que as cepas homólogas 
desprovidas de cápsula. 
As cápsulas de muitas bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas contêm resíduos de ácido siálico que inibem 
a ativação do complemento pela via alternativa 
Um mecanismo usado pelas bactérias para evadir a 
imunidade humoral é a variação dos antígenos de 
superfície. As fímbrias são estruturas responsáveis pela 
adesão bacteriana às células hospedeiras. O principal 
antígeno das fímbrias é uma proteína chamada pilina 
Os genes de pilina podem sofrer uma extensiva 
conversão gênica que permite à progênie de um único 
organismo produzir até 10 a 6º moléculas de pilina 
antigenicamente distintas com intuito de selecionar as 
fímbrias mais aderentes às células do hospedeiro, 
entretanto, essa habilidade de alterar antígenos ajuda as 
bactérias a evadirem o ataque por anticorpos pilina-
específicos, tornando-as mais virulentas 
Alterações na produção de glicosidases levam a 
alterações químicas no LPS de superfície e em outros 
polissacarídeos, permitindo, assim, que as bactérias 
evadam as respostas imunes humorais contra estes 
antígenos. 
As bactérias também liberam antígenos de superfície 
em blebs de membrana que seriam bolas que se 
descolam da superfície de membrana e podem desviar 
os anticorpos afastando-os dos próprios 
microrganismos. 
Imunidade a Bactérias Intracelulares 
Uma característica das bactérias intracelulares 
facultativas é sua habilidade de sobreviver e até replicar 
dentro dos fagócitos. Como esses microrganismos 
conseguem encontrar um nicho onde se tornam 
inacessíveis aos anticorpos circulantes, sua eliminação 
requer os mecanismos de imunidade mediada por 
células. As bactérias intracelulares facultativas podem 
viver dentro ou fora das células, enquanto os 
organismos intracelulares obrigatórios podem viver e se 
replicar apenas no interior das células 
Imunidade Inata a Bactérias Intracelulares 
Os produtos dessas bactérias são reconhecidos por 
TLRs e proteínas citoplasmáticas da família de 
receptores do tipo NOD resultando na ativação de 
fagócitos. Esses fagócitos, inicialmente neutrófilos e 
depois macrófagos, ingerem e tentam destruir esses 
microrganismos, porém as bactérias intracelulares 
patogênicas são resistentes à degradação no interior 
dos fagócitos.. O DNA bacteriano no citosol, então, 
estimula respostas de interferon do tipo I através da via 
STING, sendo esse STING uma proteína adaptadora 
transmembrana localizada no retículo endoplasmático 
As bactérias intracelulares induzem a expressão de 
ligantes ativadores de células NK nas células infectadas 
e também estimulam a produção, por células 
dendríticas e macrófagos, de IL-12 e IL-15, que são 
citocinas ativadoras de células NK. As células NK, 
portanto, produzem IFN-γ que ativa macrófagos e 
promove o killing das bactérias fagocitadas, conferindo 
uma defesa inicial a esses microrganismos, antes do 
desenvolvimento da imunidade adaptativa. Porém, no 
caso de bactérias intracelulares, para erradicação do 
microrganismo envolvido, é necessária a imunidade 
adaptativa mediada por células. 
As ILCs do tipo I também defendem contra bactérias 
intracelulares. Essas células não citotóxicas que 
expressam T-bet, que é um fator de transcrição, 
respondem à IL-12, IL-15 e IL-18 produzida por outras 
células durante a resposta inata a bactérias e, então, 
secretam IFN-γ e TNF que ativam macrófagos e 
ajudam a eliminar os patógenos intracelulares. Como as 
ILCs residem nos tecidos, podem conferir a defesa 
inicial contra infecções nesses locais. 
Imunidade Adaptativa a Bactérias Intracelulares 
A principal resposta imune protetora contra bactérias 
intracelulares é o recrutamento e ativação de fagócitos 
mediados pela célula T. 
Acontece assim: 
As células T CD4+ se diferenciam em efetores Th1 sob 
influência de IL-12, produzida por macrófagos e células 
dendríticas. As células T expressam ligante de CD40 e 
secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam 
macrófagos para a produção de várias substâncias 
microbicidas, incluindo óxido nítrico, enzimas 
lisossômicas e espécies reativas do oxigênio.. 
As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células 
T CD8+ se antígenos bacterianos forem transportados 
dos fagossomos para o citosol ou se as bactérias 
escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma 
de células infectadas. Acontece que no citosol, os 
microrganismos deixam de ser suscetíveis aos 
mecanismos microbicidas e, para a erradicação da 
infecção, as células infectadas devem ser eliminadas 
pelos CTLs. Ou seja, os dois mecanismos efetores da 
imunidade celular atuam de modo cooperativo na 
defesa contra bactérias intracelulares 
Essas citocinas junto ao IFN-γ, exercem papéis 
importantes na defesa contra bactérias intracelulares, 
como Mycobacterium tuberculosis. 
O TNF, produzido por macrófagos ativados e outras 
células, recrutam e ativam fagócitos mononucleares 
para combater as micobactérias; é por isso que 
pacientes com artrite reumatoide e outras doenças 
imunes tratados com antagonistas de TNF se tornam 
suscetíveis a infecções por micobactérias. 
 
A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos 
microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão 
tecidual. Como evoluíram para resistirao killing no 
interior dos fagócitos, as bactérias intracelulares 
frequentemente persistem por longos períodos dentro 
do organismo do hospedeiro e causam ativação crônica 
das células T e dos macrófagos, e isso pode resultar na 
formação de granulomas circundando os 
microrganismos. É por isso que a marca de uma 
infecção intracelular é a inflamação granulomatosa, que 
acompanha os granulomas necrotizantes e a fibrose, 
importante sinal, inclusive, da tuberculose. Essa lesão 
pode resultar em reações de hipersensibilidade tardia 
(DTH), usada como marcador de infecção 
As diferenças entre os indivíduos quanto aos padrões 
de respostas de células T a microrganismos 
intracelulares são determinantes importantes da 
progressão da doença e do desfecho clínico. Um 
exemplo disso é a lepra. Existem duas formas polares 
de lepra: as formas lepromatosa e tuberculoide. Na lepra 
lepromatosa, os pacientes exibem altos títulos de 
anticorpo específico, porém respostas celulares fracas 
aos antígenos de M. leprae. As micobactérias proliferam 
nos macrófagos e crescimento bacteriano seguido da 
ativação persistente (porém inadequada) dos 
macrófagos resultam em lesões destrutivas na pele e 
no tecido. 
Do contrário, pacientes com lepra tuberculoide têm 
imunidade celular forte, porém níveis baixos de 
anticorpos. Granulomas se formam ao redor dos nervos 
e produzem defeitos em nervos sensoriais periféricos, 
lesões cutâneas traumáticas secundárias, porém com 
menos destruição tecidual e escassez de bactérias nas 
lesões. 
Uma possível razão para as diferenças entre essas duas 
formas da doença causadas pelo mesmo organismo 
pode ser a existência de diferentes padrões de 
diferenciação de célula T e produção de citocina nos 
indivíduos. Alguns estudos indicam que pacientes com 
a forma tuberculoide da doença produzem IFN-γ e IL-
2 nas lesões (indicativo de ativação de célula Th1), 
enquanto pacientes com lepra lepromatosa produzem 
menos IFN-γ e podem exibir imunidade celular fraca e 
falha em controlar a disseminação bacteriana 
Imunoevasão por bactérias intracelulares 
As bactérias intracelulares desenvolveram várias 
estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos. 
Entre estas, estão a inibição da fusão do fagolisossomo 
ou o escape para o citosol, que permite se esconder 
dos mecanismos microbicidas dos lisossomos; e 
também a remoção ou inativação direta das 
substâncias microbicidas, como as espécies reativas do 
oxigênio. Essa resistência à eliminação fagócito-mediada 
também é a razão pela qual esse tipo de bactéria tende 
a causar infecções crônicas que podem durar anos. 
 
As infecções fúngicas, também chamadas micoses, 
estão mais associadas a indivíduos imunodeficientes. Elas 
podem ser classificadas de 2 maneiras: 
Endêmicas: são causadas por fungos presentes no 
ambiente cujos esporos entram nos seres humanos 
Oportunísticas: porque os agentes causais provocam 
doença branda ou não causam doença em indivíduos 
sadios, mas podem infectar e causar doença grave em 
indivíduos imunodeficientes 
Diferentes fungos infectam seres humanos e podem 
viver nos tecidos extracelulares e no interior dos 
fagócitos. Portanto, as respostas imunes a esses 
microrganismos muitas vezes são combinações das 
respostas a microrganismos extra e intracelulares 
Imunidade Inata e Adaptativa aos Fungos 
Os principais mediadores da imunidade inata contra os 
fungos são os neutrófilos, macrófagos e ILCs. 
Macrófagos e células dendríticas percebem os 
organismos fúngicos através dos TLRs e receptores do 
tipo lectina, chamados dectinas, que reconhecem β-
glucanas na superfície dos fungos. Esses macrófagos e 
células dendríticas liberam citocinas que recrutam e 
ativam neutrófilos diretamente ou via ativação de ILCs 
residentes teciduais. Os neutrófilos liberam substâncias 
fungicidas, como as espécies reativas de oxigênio e as 
enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para o 
killing intracelular. 
Alguns fungos intracelulares podem ser eliminados da 
mesma forma que acontece com as bactérias 
intracelulares, enquanto outros podem ser controlados 
em parte por células ILC1 que expressam T-bet. 
Alguns fungos extracelulares podem ativar respostas de 
ILC3 e outros deflagram fortes respostas Th17, que são 
dirigidas, em parte, pela ativação de células dendríticas 
pela ligação de glicanas fúngicas à dectina-1. As células 
dendríticas ativadas por meio desse receptor de lectina 
produzem citocinas Th17-indutoras, como IL-1, IL-6 e IL-
23. As células Th17 estimulam inflamação, enquanto os 
neutrófilos recrutados e monócitos destroem os fungos. 
As respostas Th1 são protetoras nas infecções fúngicas 
intracelulares, porém essas respostas podem deflagrar 
uma inflamação granulomatosa que é uma causa 
importante de lesão tecidual no hospedeiro nessas 
infecções 
Os vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios 
que usam componentes do ácido nucleico e a 
maquinaria de síntese proteica do hospedeiro para se 
replicar. Os vírus podem causar lesão tecidual e doença 
por diversos mecanismos, além de causar infecções 
latentes. A replicação viral interfere na síntese proteica 
e na função celular normal, leva à lesão e, por fim, à 
morte da célula infectada. Esse resultado é um tipo de 
efeito citopático dos vírus, e a infecção é dita lítica 
porque a célula infectada é lisada. 
.As respostas imunes inata e adaptativa aos vírus, 
portanto, são destinadas a bloquear a infecção e a 
eliminar células infectadas 
Imunidade Inata aos Vírus 
A principal forma pela qual o sistema imune inato 
bloqueia as infecções virais é a indução da expressão 
de interferons do tipo I, cuja ação mais importante é 
inibir a replicação viral. 
Esses interferons do tipo I secretados pelas células 
atuam em outras células prevenindo a disseminação da 
infecção viral. Dentre os interferons do tipo I, os mais 
importantes na defesa antiviral são o IFN-α e o IFN-β. 
Os estímulos mais potentes para a síntese de interferon 
do tipo I são os ácidos nucleicos virais. Os receptores 
do tipo RIG e os sensores de DNA presentes no citosol 
e os TLRs presentes nas vesículas endossômicas, 
reconhecem ácidos nucleicos virais e iniciam as vias de 
sinalização que ativam a família IRF de fatores de 
transcrição, os quais induzem expressão do gene de 
interferon do tipo I 
O receptor para interferons do tipo I, IFNAR1 e IFNAR2, 
são expressos em todas as células nucleadas. Esse 
receptor sinaliza para ativar os fatores de transcrição 
STAT1, STAT2 e IRF9, que induzem expressão de 
vários genes diferentes cujos produtos proteicos 
contribuem para a defesa antiviral de vários modos: 
• Os interferons do tipo I, ativam a transcrição de vários 
genes que conferem às células uma resistência à 
infecção viral denominada estado antiviral. Os genes 
induzidos pelo interferon do tipo I incluem os da 
serina/treonina proteína quinase ativada por RNA de 
dupla fita (PKR), que bloqueia eventos de transcrição e 
tradução viral. A ação antiviral do interferon do tipo I é 
primariamente uma ação parácrina, no sentido de que 
uma célula viralmente infectada secreta interferon para 
atuar e proteger as células vizinhas ainda não infectadas. 
Não é que os efeitos do interferon do tipo I sejam 
específicos para a expressão gênica viral, acontece que 
o bloqueio da disseminação da infecção se dá devido a 
toxicidade dessas citocinas às células do hospedeiro que 
estão nas proximidades das células infectadas. As células 
não infectadas que sofreram ação do IFN expressam 
enzimas que bloqueiam a replicação viral 
O interferon secretado por uma célula infectada 
também pode agir de maneira autócrina, inibindo a 
replicação viral na própria célula que o secreta. 
• Os interferons do tipo I causam o sequestro de 
linfócitos nos linfonodos, maximizando assim 
aoportunidade de encontrar com os antígenos 
microbianos. O mecanismo para esse efeito dos 
interferons do tipo I é a indução de uma moléculanos 
linfócitos chamada CD69, que forma um complexo e 
diminui a expressão do receptor de esfingosina 1-fosfato 
(S1P), o S1PR1. Porém, a saída do linfócito dos tecidos 
linfoides depende da ligação de S1P ao S1PR1. Portanto, o 
S1PR1 reduzido inibe esta saída e mantém os linfócitos 
nos órgãos linfoides. 
• Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade 
das células NK e CTLs CD8+, além de promoverem a 
diferenciação de células T naive na subpopulação Th1 
de células T auxiliares.. Esses efeitos dos interferons do 
tipo I intensificam as imunidades inata e adaptativa 
contra infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas 
bactérias. 
• Os interferons do tipo I regulam positivamente a 
expressão de moléculas de MHC de classe I e, desse 
modo, aumentam a probabilidade de as células 
viralmente infectadas virem a ser reconhecidas e 
mortas pelos CTLs CD8+. Os CTLs CD8+ vírus-
específicos reconhecem peptídeos derivados de 
proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe I 
na superfície de células infectadas. Portanto, 
aumentando a quantidade de MHC de classe I 
sintetizado por uma célula viralmente infectada, os 
interferons do tipo I aumentarão o número de 
complexos peptídeo viral-MHC de classe I expostos na 
superfície celular que os CTLs poderão detectar e 
responder. O resultado final é o killing aumentado de 
células infectadas por vírus e a erradicação das 
infecções virais. 
A proteção contra vírus é devido, em parte, à ativação 
de vias de morte apoptótica intrínsecas nas células 
infectadas e à sensibilidade aumentada aos indutores 
extrínsecos de apoptose. As proteínas virais sintetizadas 
nas células infectadas podem ser dobradas de forma 
incorreta, e seu acúmulo deflagra uma resposta a 
proteínas não dobradas que pode culminar na apoptose 
das células infectadas, caso o acúmulo de proteína 
incorretamente dobrada não possa ser corrigido. 
As células NK também matam células infectadas por 
vírus caracterizando um importante mecanismo que 
antecede o desenvolvimento da imunidade adaptativa. 
A expressão de MHC de classe I frequentemente é 
“desligada” nas células infectadas por vírus, como um 
mecanismo para escapar dos CTLs. Isso permite que 
as células NK matem as células infectadas, uma vez que 
a ausência de classe I libera as células NK de um estado 
normal de inibição. A infecção viral também pode 
estimular a expressão de ligantes de célula NK nas 
células infectadas. 
Imunidade Adaptativa aos Vírus 
A imunidade adaptativa contra infecções virais é 
mediada por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação e 
a entrada do vírus nas células hospedeiras, e por CTLs, 
que eliminam a infecção destruindo as células infectadas 
Anticorpos: 
Os anticorpos são efetivos contra os vírus somente 
durante o estágio extracelular das vidas desses 
microrganismos, que seria antes de infectarem as 
células hospedeiras, quando são liberados das células 
infectadas por brotamento viral ou com a morte das 
células infectadas 
Os anticorpos antivirais se ligam ao envelope viral ou 
aos antígenos do capsídeo e atuam principalmente 
como anticorpos neutralizadores, para prevenir a 
fixação e entrada dos vírus nas células hospedeiras. 
Assim, os anticorpos previnem tanto a infecção inicial 
como a disseminação célula à célula. 
Os anticorpos secretados, especialmente do isotipo IgA, 
são importantes para neutralizar os vírus juntos aos 
tratos respiratório e intestinal. A imunização oral contra 
o poliovírus, por exemplo, responsável pela doença 
poliomielite, funciona induzindo a imunidade de mucosa 
Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar 
partículas virais e promover sua eliminação pelos 
fagócitos. A ativação do complemento também pode 
participar na imunidade viral mediada por anticorpo, 
principalmente pela promoção de fagocitose e pela lise 
direta dos vírus contendo envelopes lipídicos 
Os anticorpos neutralizantes bloqueiam a infecção viral 
das células e a disseminação viral célula à célula, 
entretanto, depois que os vírus entram e passam a se 
replicar no meio intracelular, tornam-se inacessíveis aos 
anticorpos. Portanto, a imunidade humoral induzida por 
infecção prévia ou vacinação é capaz de conferir 
proteção aos indivíduos a partir da infecção viral, mas 
por si só não consegue erradicar uma infecção 
estabelecida. 
A imunidade humoral também costuma ser específica 
para o tipo sorológico do vírus, ou seja, não confere 
resistência aos outros sorotipos do vírus 
CTLs: 
A eliminação de vírus residentes nas células é mediada 
por CTLs que matam as células infectadas. A maioria 
dos CTLs vírus-específicos são células T CD8+ que 
reconhecem peptídeos virais citosólicos apresentados 
por moléculas de MHC classe I. Se a célula infectada for 
uma célula tecidual e não uma célula apresentadora de 
antígeno, a célula infectada pode ser fagocitada pela 
célula dendrítica que processa os antígenos virais e os 
apresenta às células T CD8+ naive. A diferenciação 
integral dos CTLs CD8+ muitas vezes requer citocinas 
produzidas por células auxiliares CD4+ ou 
coestimuladores expressos em células infectadas 
Depois disso, as células T CD8+ sofrem uma intensa 
proliferação durante a infecção viral, e a maioria das 
células que proliferaram são específicas para alguns 
peptídeos virais e outras células T ativadas se 
diferenciam em CTLs efetores capazes de destruir 
qualquer célula nucleada infectada. Essas células CTLs 
promovem principalmente o killing das células 
infectadas mas também podem eliminá-las por outros 
mecanismos como a ativação de nucleases nas células 
infectadas, as quais degradam os genomas virais, e 
também à secreção de citocinas, como o IFN-γ, que 
ativa fagócitos, promovendo algum tipo de atividade 
antiviral. 
Nas infecções latentes, o DNA viral persiste nas células 
hospedeiras, porém o vírus não se replica nem mata 
as células infectadas. Essa latência seria um estado de 
equilíbrio entre infecção e resposta imune. 
Os CTLs que são gerados em resposta ao vírus 
podem controlar a infecção, mas são incapazes de 
erradicá-la. Como resultado, os vírus persistem nas 
células infectadas, às vezes, por toda a vida do indivíduo 
e qualquer deficiência na resposta imune do hospedeiro 
pode culminar em falha no controle dessa infecção, 
desencadeando diversos efeitos citopáticos como: a lise 
das células infectadas ou a proliferação descontrolada 
dessas células 
Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser 
causada por CTLs. Um exemplo disso é o vírus da 
hepatite B. Indivíduos imunodeficientes podem ser 
portadoras do vírus, inclusive com a capacidade de 
transmiti-lo para outros indivíduos, porém não 
desenvolvem a doença pois o vírus tem a capacidade 
de se instalar na célula sem deflagrar efeitos citopáticos, 
Por ser imunodeficiente, o portador não desencadeia 
respostas imunológicas CTLs vírus-específica, ou seja, 
as células infectadas também não sofrem ação da 
imunidade celular, podendo conviver normalmente com 
a doença. 
Do contrário, indivíduos imunologicamente saudáveis 
produzem grande números de CTLs restritos ao MHC 
de classe I vírus específico para o vírus da hepatite, 
além de várias células T CD8+ que matam as células 
infectadas culminando na lesão de vários tecidos, no 
caso da hepatite, principalmente, o tecido hepático. 
O envolvimento das respostas imunes a infecções virais 
na produção de doença pode se dar de outros modos. 
Uma consequência da infecção persistente por alguns 
vírus, como na hepatite B, é a formação de 
imunocomplexos circulantes compostos por antígenos 
virais e anticorpos específicos. Esses complexos são 
depositados em vasos sanguíneos e levam à vasculite 
sistêmica. Além disso, algumas proteínas virais contêm 
sequências de aminoácidos que também estão 
presentes em certos autoantígenos e devido a esse 
mimetismo molecular, a imunidade antiviral pode levar a 
respostas imunes contra esses autoantígenos. 
Imunoevasãopor vírus 
Os vírus desenvolveram numerosos mecanismos para 
evadir a imunidade do hospedeiro. 
• Os vírus podem alterar seus antígenos e, portanto, 
deixarem de ser alvos das respostas imunes.: Os 
principais mecanismos de variação antigênica são as 
mutações pontuais e o rearranjo dos genomas de RNA 
Os genomas virais sofrem mutações nos genes 
codificadores dessas proteínas de superfície, e a 
variação resultante é chamada deriva antigênica. 
Os genomas de RNA segmentado de várias cepas de 
vírus que normalmente habitam diferentes espécies de 
hospedeiro podem se recombinar nas células 
hospedeiras, e esses vírus recombinados podem diferir 
de forma bastante drástica das cepas prevalentes. Essa 
recombinação de genes virais resulta em alterações 
significativas na estrutura antigênica, chamadas variação 
antigênica, que cria vírus distintos Devido à essa 
variação antigênica, um vírus pode se tornar resistente 
à imunidade gerada na população por infecções prévias 
As pandemias de influenza ocorridas em 1918, 1957 e 
1968 foram devidas às diferentes cepas do vírus, e a 
pandemia de H1N1 de 2009 foi causada por uma cepa 
em que as fitas do genoma de RNA foram 
recombinadas entre cepas endêmicas em porcos, 
frangos e seres humanos 
Existem tantos sorotipos de rinovírus que a vacinação 
contra o resfriado comum pode não ser uma estratégia 
preventiva adequada. O HIV-1, causador da Aids, também 
é capaz de uma tremenda variação antigênica devido a 
uma elevada taxa de erros na transcrição reversa de 
seu genoma de RNA durante a reprodução viral. Nessas 
situações, a vacinação profilática pode ter de ser dirigida 
contra proteínas virais invariantes. 
• Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos 
proteicos citosólicos associada ao MHC de classe I. Os 
vírus produzem várias proteínas que bloqueiam 
diferentes etapas no processamento, transporte e 
apresentação do antígeno 
Essa inibição da apresentação antigênica bloqueia a 
montagem e expressão de moléculas de MHC de 
classe I e, consequentemente, a exibição de peptídeos 
virais. Como resultado disso, as células infectadas por 
esses vírus não podem ser reconhecidas nem mortas 
por CTLs CD8+ 
Como já discutido, as células NK são ativadas por células 
infectadas, principalmente na ausência de moléculas de 
MCH de classe I. Alguns vírus podem produzir proteínas 
que atuam como ligantes de receptores de inibição das 
células NK e, assim, inibem também a ativação dessas 
células 
• Alguns vírus produzem moléculas que inibem a 
resposta imune: Os poxvírus, por exemplo, codificam 
moléculas que são secretadas por células infectadas e 
se ligam a várias citocinas, incluindo IFN-γ, TNF, IL-1, IL-
18 e quimiocinas. As proteínas ligantes de citocinas 
podem atuar como antagonistas competitivos das 
citocinas 
Outros vírus produzem uma citocina homóloga à outras 
citocinas. No caso do vírus Epstein- Barr, ele produz 
uma citocina homóloga a IL-10 que inibe a ativação de 
macrófagos e células dendríticas, tendo assim, a 
capacidade de suprimir a imunidade mediada por células 
e por esse motivo, muitas vezes são chamadas de 
moléculas virais imunossupressoras 
• Os vírus podem infectar e destruir ou inativar células 
imunocompetentes. O exemplo evidente é o HIV, que 
sobrevive infectando e eliminando as células T CD4+, 
principais indutoras das respostas imunes a antígenos 
proteicos. 
Os parasitas incluem protozoários unicelulares, vermes 
multicelulares complexos (helmintos) e ectoparasitas (p. 
ex.: carrapatos e ácaros). A maioria dos parasitas passa 
por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre 
em seres humanos (ou outros vertebrados) e parte em 
hospedeiros intermediários, como moscas, carrapatos e 
caracóis. Os seres humanos geralmente são infectados 
pelas picadas dos hospedeiros intermediários infectados 
ou a partir do compartilhamento de um hábitat 
particular com um hospedeiro intermediário. 
Muitas infecções parasitárias são crônicas, por causa de 
uma imunidade inata fraca e da habilidade dos parasitas 
de evadir ou resistir à eliminação pelas respostas 
imunes adaptativas. Além disso, muitos fármacos 
antiparasitários não são efetivos no killing dos 
organismos. 
Imunidade inata aos parasitas 
A principal resposta imune inata aos protozoários é a 
fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes 
ao killing fagocítico e podem até mesmo se replicar no 
interior dos macrófagos. 
Alguns protozoários expressam moléculas de superfície 
reconhecidas por TLRs e ativam fagócitos, que é o caso 
do protozoário responsável por causar a malária e a 
toxoplasmose que contém todos os glicolipídeos que 
podem ativar TLR2 e TLR4. 
Os eosinófilos contribuem para a resposta inata aos 
helmintos liberando os conteúdos dos grânulos que são 
capazes de destruir os tegumentos dos vermes. 
Os fagócitos também podem atacar parasitas helmintos 
e secretar substâncias microbicidas para matar 
organismos. Entretanto, muitos helmintos têm 
tegumentos espessos que os tornam resistentes aos 
mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, além 
de serem também muito grandes para serem ingeridos 
por estes fagócitos 
Imunidade adaptativa aos Parasitas 
Diferentes parasitas induzem respostas imunes 
adaptativas distintas pois protozoários e helmintos 
distintos variam enormemente quanto às propriedades 
estruturais e bioquímicas, ciclos de vida e mecanismos 
patogênicos. Alguns protozoários evoluíram para 
sobreviver dentro das células hospedeiras, por isso a 
imunidade protetora contra estes organismos é 
mediada por mecanismos similares àqueles que 
eliminam bactérias e vírus intracelulares. 
Em contraste, metazoários como os helmintos 
sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação 
muitas vezes depende de tipos especiais de respostas 
de anticorpo. 
O principal mecanismo de defesa contra os 
protozoários que sobrevivem nos macrófagos é a 
imunidade celular. Os linfócitos T CD4+ naive podem se 
diferenciar em células Th1, as quais produzem IFN-γ e 
ativam fagócitos para a destruição de microrganismos 
ingeridos. Os linfócitos T CD4+ também podem se 
diferenciar em células Th2 que produzem IL-4, IL-10 e 
IL-13 e inibem a ativação clássica de macrófagos, 
disseminando ainda mais a infecção 
Existem protozoários que se replicam dentro de várias 
células hospedeiras e as lisam, estimulando respostas 
específicas de anticorpo e CTL, similarmente aos vírus 
citopáticos. Um exemplo desse tipo de organismo é o 
parasita da malária, que reside principalmente nas 
hemácias e em hepatócitos durante seu ciclo de vida 
Os helmintos estimulam a diferenciação de células T 
CD4+ naive na subpopulação Th2 de células efetoras 
que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção 
de IgE, que se liga ao receptor Fcɛ de eosinófilos e 
mastócitos, e a IL-5 ativa eosinófilos. A IgE cobre os 
parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados 
para liberar os conteúdos de seus grânulos, os quais 
destroem os helmintos. Essas ações combinadas de 
mastócitos e eosinófilos também contribuem para a 
expulsão dos parasitas do intestino. Porém, a expulsão 
de alguns nematódeos intestinais pode ser decorrente 
de mecanismos Th2-dependentes que não requerem 
IgE, como o peristaltismo aumentado. 
As respostas imunes adaptativas a parasitas também 
podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas 
e seus produtos induzem respostas granulomatosas 
com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma 
mansoni, por exemplo, são depositados no fígado e 
estimulam células T CD4 + que, por sua vez, ativam 
macrófagos e induzem reações DTH, que são reações 
de hipersensibilidade do tipo tardio e estão associadas 
justamente à essa ativação de células T. Essas reações 
DTH resultam na formação de granulomas ao redor 
dos ovos. Esse tipo de granulomas Th2-induzidos serve 
para conter os ovos do esquistossoma, porém a fibrose 
intensa associada a esta resposta imune celular crônica 
levaà cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso 
no fígado e hipertensão portal. 
Imunoevasão por Parasitas 
Diferentes parasitas desenvolveram meios 
notavelmente efetivos de resistir à imunidade: 
• Os parasitas alteram seus antígenos de superfície 
durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados: 
Há duas formas de variação antigênica bem definidas. A 
primeira é uma alteração estágio específica na 
expressão antigênica, de modo que os estágios 
teciduais maduros dos parasitas produzem antígenos 
diferentes daqueles dos estágios infectivos e a segunda 
e mais comum é a variação contínua dos principais 
antígenos de superfície, vistos em tripanossomas 
africanos. Essa variação antigênica contínua é em 
virtude das alterações na expressão dos genes 
codificadores do principal antígeno de superfície, ou 
seja, no momento em que o hospedeiro produz 
anticorpos contra o parasita, um organismo 
antigenicamente diferente já está crescido. Inclusive, 
mais de 100 ondas de parasitemia desse tipo podem 
ocorrer em uma única infecção. 
• Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos 
imunes efetores durante o período em que residem 
nos hospedeiros vertebrados. 
• Os parasitas protozoários podem se ocultar do 
sistema imune, seja vivendo dentro das células 
hospedeiras, seja desenvolvendo cistos resistentes aos 
efetores imunes. 
Alguns parasitas helmintos residem nos lúmens 
intestinais onde ficam abrigados dos mecanismos 
efetores imunes celulares. 
Outros parasitas podem soltar suas coberturas 
antigênicas, de modo espontâneo ou após a ligação a 
anticorpos específicos. Essa descamação dos antígenos 
torna os parasitas resistentes a ataques subsequentes 
mediados por anticorpo 
• Os parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro 
por múltiplos mecanismos. Na filariose linfática, por 
exemplo, a infecção dos linfonodos com subsequente 
desorganização arquitetônica pode contribuir para 
uma imunidade deficiente. Alguns parasitas, como 
Leishmania, estimulam o desenvolvimento de células T 
reguladoras que suprimem a resposta imune o 
suficiente para permitir a persistência dos parasitas