Anticolinesterásicos HILÁRIO OLIVEIRA

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Anticolinesterásicos – HILÁRIO OLIVEIRA T29 
Fármacos estimulantes colinoceptores → estimulam receptores 
colinérgicos (muscarínicos e nicotínicos) → Fármacos que ativam 
diretamente esses receptores → alcaloides, ésteres de colina... 
Fármacos Anticolinesterásicos → medicamentos que bloqueiam a 
enzima acetilcolinesterase, que degrada a acetil-colina produzida em 
qualquer ponto que a mesma possa ser liberada, aumentando sua 
concentração na fenda sináptica; Presença maior de acetilcolina para 
ativar os receptores e gerar uma resposta (a acetilcolina é um 
agonista pleno e logo não necessariamente necessita ativar todos os 
receptores) 
O receptor nicotínico → tem nicotina como o seu ligante → é um 
canal iônico → curare tem o poder de bloquear esse receptor, 
impedindo despolarização por ele; 
O receptor muscarínico → tem como ligante a muscarina (alcaloide 
extraído de um fungo) → a atropina é um de seus principais 
antagonistas; 
Ambos os receptores são colinérgicos, mas com algumas diferenças 
de comportamento básico. 
Como a Ach é produzida: 
Mitocôndria disponibiliza Acetil-COA → tem seu acetil retirado pelo 
grupo colina-acetil-transferase, transferindo o acetil para a colina 
(COA descartada) → formada então a Ach → armazenada em 
vesículas → com a despolarização o neurônio, a ACh é fundida com a 
membrana plasmática, liberando o conteúdo na sinapse → Ach 
procura seu receptor na célula pós-sináptica, podendo ser 
muscarínico → ao finalizar seu papel, Ach se desliga do receptor e é 
metabolizada pela acetilcolinesterase em colina e acetato → acetato 
desgastado → colina é captada novamente para participação de um 
novo processo de produção da Ach. 
 
Muscarínicos 
→ é ativado pela ACh ou fármacos colinomiméticos (tem 
comportamento similar ao da ach) 
Subclasses: 
M1, M3, M5 → receptores de estimulação celular → são receptores 
acoplados à proteína G; → a proteína g nesse caso é estimulatória, 
que irá ativar a enzima FOSFOLIPASE C → produz segundos 
mensageiros (IP3 – aumenta liberação de cálcio no citoplasma através 
do retículo endoplasmático; e DAG – ativa enzimas, abre canais 
iônicos...). 
M2, M4 → receptores de inibição da excitação celular → são 
acoplados à proteína G; a proteína g acoplada é inibitória, inibindo a 
atividade da Adenil ciclase → diminuição de AMPc → diminuição da 
produção de segundos mensageiros → diminuição da ativação de 
PKA → diminuição da sinalização celular. 
Esses receptores muscarínicos são encontrados: 
No sistema nervoso autonômico e no central em órgãos efetores; 
Todos são metamotropicos → acoplados à proteína G. 
Nicotínicos 
São receptores iônotropicos → canais iônicos; 
Reconhecem a ach e fármacos colinomiméticos; 
Encontrados no sistema nervoso central, medula adrenal, gânglios 
autonômicos e junção neuromuscular; 
Nos momentos de sinapse entre neurônio pré e pós, os gânglios 
autônomos com inervações simpáticas ou parassimpáticas sempre 
tem receptores nicotínicos. 
Subunidades: 
2 unidades alfa → recebem o ligante (ach) 
Ach se liga → canal abre → entrada de sódio → despolarização da 
célula. 
Possui mais 3 subunidades. 
Subunidades: 
MM → canal iônico que permite a despolarização quando aberto; 
localizado na placa motora. 
MN → canal iônico que permite a despolarização quando aberto; 
localizado nos receptores ganglionares pós-sinápticos. 
 
Anticolinesterásicos indiretos: 
Anticolinesterásicos irão inibir a atividade da enzima 
acetilcolinesterase (muito ativa e intensa, cliva a acetilcolina livre e 
cliva também a que está ligada no receptor) → o fármaco, inibe AchE 
e como consequência, os níveis de Ach se elevam na fenda sináptica 
→ Maior presença de acetilcolina para ativar os receptores e gerar 
uma resposta (a acetilcolina é um agonista pleno e logo não 
necessariamente necessita ativa todos os receptores) → como 
consequência, vai exacerbar os efeitos colinérgicos (pode ser 
benéfica em algumas situações, mas dependendo do medicamento 
pode acontecer modulações indesejadas dependendo da via). Usados 
em situações de redução nos níveis ou efeitos da Ach Atuando em 2 
intensidades e apresentando um mecanismo parecido, mas com 
tempos de bloqueio diferente. No sítio de ligação da 
acetilcolinesterase, existe a presença de um sítio aniônico que vai se 
ligar ao quaternário de amônio e um sítio esterásico que vai se ligar 
ao metil éster. No grupo esterásico há presença de um -OH que cliva 
o grupo metil éster e forma um grupamento ácido, liberando o 
quaternário de amônio. Quebrando em Acetato + Colina. 
Anticolinesterásicos reversíveis: 
O grupamento éster fica ligado na acetilcolina, mas não é um 
processo tão rápido como acontece com a acetilcolina → Fármacos 
como Edrofônio (5-10min) e Carbamatos (fisiostigmina, neostigmina) 
são importantes para diagnosticar pacientes com deficiência de 
acetilcolina → Logo, ele vai diminuir a ação da acetilcolinesterase e 
vai aumentar a concentração de acetilcolina. 
Anticolinesterásicos irreversíveis: 
Como os Organofosforados (ecotiofato, paration) e Gases Bélicos 
(sarin, soman, tabun), apresenta uma ligação mais extensa e 
prolongada nos sítios esterásico, tendo uma ligação de muitas horas 
e pode colocar o paciente em risco. Não tem uso farmacológico e são 
de uso tóxico. A acetilcolinesterase cliva a fração aniônica do éster 
(isso de forma normal) mas os irreversíveis demoram muito. 
Propriedades Farmacológicas dos Fármacos Anti-
colinesterásicos: 
Bexiga Atônica: 
Paciente não consegue fazer esvaziamento da contração da bexiga, 
uma perda da contração da bexiga → Frequente depois de 
procedimentos cirúrgicos e no pós-parto, a presença da Bexiga 
Atônica e isso está relacionado com atividade da acetilcolina. 
A bexiga é um musculo liso com presença de receptores muscarínicos 
do tipo M3 (via excitatória, que no caso da bexiga vai gerar contração) 
→ se a atividade de acetilcolina está baixa no paciente, vai acontecer 
a ausência de contração → Acetilcolina está relacionada ao 
relaxamento dos esfíncter da uretra, ou seja, na ausência ela vai ficar 
contraída →para reverter essa retenção urinária é recomendado um 
fármaco anti-colinesterásico (como a Neoestigmina, que aumenta a 
concentração da acetilcolina fazendo o paciente urinar normalmente) 
→ O peristaltismo do trato digestório ele é modulado pela atividade 
da acetilcolina, com dificuldade de evacuação. Lembrando que esses 
fármacos podem modular outras vias. 
 
Miastenia Gravis: 
Doença autoimune em que se produz anticorpos anti-receptores 
nicotínicos musculares, destruindo esses receptores →Logo, haverá 
menos sítios de ligação para acetilcolina e logo uma menor 
possibilidade de gerar resposta contrátil → Mesmo sendo alguns 
ativados, não vais ser suficiente para gerar uma contração muscular. 
É algo gradual e que chega a um ponto em que a acetilcolina 
liberada não gera uma resposta contrátil suficiente para gerar 
contração, gerando uma contração fraca ou uma ausência de 
contração (grave) → Pode causar ptose palpebral (não abre os olhos 
de forma eficiente) e para diagnosticar essa doença autoimune, se 
faz o uso de Edrofônio (meia vida curta de 5-10min) e para tratar: 
Uso de Piridostigmina e Neostigmina (esses fármacos diferem no 
tempo) 
 
Glaucoma: 
O controle da pressão e da lubrificação do olho é feito por músculos 
ciliares que vão produzir o humor aquoso, sendo drenado no canal 
de Schlenn e logo no caso do Glaucoma, pode acontecer um 
descontrole do fluxo e ele fica retido, entrando no olho e causando 
danos no nervo ótico (aumento da pressão) → é necessário um 
fármaco para contrair os músculos ciliares, gerando uma miose 
(contração da íris) e a perda da retenção, causando uma melhora da 
pressão → Por meio da via tópica (colírio), o fármaco ecotiofato 
(meia-vida de 100h). Ele é usado em forma local, sendo necessário 
menor dose e menores riscos para entrar em outrasvias sistêmicas. 
 
Inseticidas; 
→Exposição a ação de fármacos anticolinérgicos de ação 
irreversíveis como os Organofosforados (controle de pragas e 
insetos). Eles podem ser absorvidos por via oral. 
→ No caso de intoxicação se deve usar um antagonista muscarínico, 
como Atropina e Pralidoxina (reduz a atividade da acetilcolina e 
bloqueia mecanismos colinérgicos). 
→No caso dos carbamatos, eles possuem uma ação reversível na 
enzima, conseguindo restaurar por meio da Pralidoxina. Esses tipos 
de medicamentos já foram usados em tratamento de piolhos, mas 
hoje em dia não se usa mais. 
Intoxicação por AchE/ Anticolinesterásicos 
Uso da Atropina (antagonista muscarínico) por intoxicação por 
organofosforados. E no caso de intoxicação por carbamatos, usa-se 
a Pralidoxina que tem como objetivo restaurar a ação da AchE; 
Com a exposição de Carbamatos ou Organofosforados, ocorre a 
inibição da enzima, e com o uso de um inibidor como a Neostigmina 
ocorre a liberação do bloqueia da enzima. No caso dos Organo é de 
difícil reversão. 
Quando o organofosforado fica muito tempo ligado a 
acetilcolinesterase ele acaba uma resposta eficiente, o 
envelhecimento. Sendo assim, essa enzima não é mais recuperável. 
Doença de Alzheimer 
Várias vias moduladas, sendo uma ineficiência nas vias colinérgicas 
da acetilcolina → assim, o uso de fármacos Anti-colinesterásicos irá 
melhorar a eficiência da acetilcolina no SNC. → Tacrina – 
Hepatotóxica, Donepesila, Rivastigmina, Galantamina e Metrifonato.