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30 HISTOLOGIA DO INTESTINO DELGADO Intestino delgado (ID) é o componente mais longo do TGI, mede mais de 6 m e é dividido anatomicamente em: - Duodeno (cerca de 25cm de comprimento) é a porção inicial do ID, além de ser a mais curta e a mais laga do ID. Tem início no piloro do estomago e termina na junção duodenojejunal. - Jejuno (cerca de 2,5 m de comprimento) inicia-se na junção duodenojejunal e constitui os 2/5 superiores do ID. Modifica gradualmente suas características morfológicas até ser reconhecido como íleo. 31 - Íleo (cerca de 3,5 m de comprimento) é a continuação do jejuno e constitui os 3/5 inferiores do ID. Termina na junção ileocecal (junção do íleo distal com o ceco). 32 O ID é o principal local para a digestão do alimento e a absorção dos produtos da digestão. A continuação do processo de digestão é realizada pelo quimo proveniente do estômago, que entra no duodeno, onde as enzimas do pâncreas e a bile do fígado também são liberadas. As enzimas, particularmente as dissacaridases e as dipeptidases, também estão localizadas no glicocálice das microvilosidades dos enterócitos, as células absortivas do intestino. Essas enzimas contribuem para o processo digestivo, completando a decomposição da maioria dos açúcares e proteínas em monossacarídios e aminoácidos, respectivamente, que então são absorvidos. A água e os eletrólitos que chegam ao ID com o quimo e as secreções pancreática e hepática também são reabsorvidos nele, particularmente da porção distal. A área de superfície absortiva do ID é amplificada por especializações teciduais e celulares da submucosa e da mucosa: - Pregas circulares (valvas de Kerckring): pregas transversais permanentes que contêm um eixo de submucosa. Cada prega circular tem disposição circular e estende-se por cerca da 1/2 a 2/3 do caminho ao redor da circunferência do lúmen. As pregas se iniciam em torno de 5 a 6 cm depois do piloro. São mais numerosas na parte distal do duodeno e no início do jejuno, seu tamanho e frequência diminuem na altura da porção medial do íleo - Vilosidades são projeções digitiformes e semelhantes a folhas da mucosa, que se estendem dentro do lúmen por 0,5 a 1,5 mm, a partir da superfície mucosa. Essas vilosidades intestinais cobrem por completo a superfície do intestino delgado, conferindo- lhe aparência aveludada quando visto a olho nu. - Microvilosidades dos enterócitos são as principais estruturas responsáveis pela amplificação da superfície luminal. Cada célula contém milhares de microvilosidades densamente compactadas. São visíveis ao microscópio óptico e conferem à região apical da célula uma aparência estriada, denominada borda estriada. As vilosidades são projeções da mucosa, consistem em um eixo de tecido conjuntivo frouxo recoberto por epitélio simples colunar. O eixo da vilosidade é uma extensão da lâmina própria, que contém numerosos fibroblastos, células musculares lisas, linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, macrófagos e uma rede de capilares sanguíneos fenestrados, localizados logo abaixo da lâmina basal epitelial. Além disso, a lâmina própria da vilosidade contém um capilar linfático central em fundo cego, o ducto galactóforo. As células musculares lisas derivadas da muscular da mucosa estendem-se para o interior da vilosidade e acompanham o ducto galactóforo, elas podem ser responsáveis pela contração das vilosidades que se encurtam intermitentemente. Essa contração força a linfa do ducto galactóforo para dentro da rede de vasos linfáticos que circunda a muscular da mucosa. As glândulas intestinais ou criptas de Lieberkühn são estruturas tubulares simples, que se estendem da muscular da mucosa através da espessura da lâmina própria, em que se abrem na base das vilosidades intestinais. As glândulas são compostas de um epitélio simples colunar, que é contínuo com o epitélio das vilosidades. 33 Vilosidade intestinal. A superfícieda vilosidade é recoberta por células epiteliais colunares, principalmente enterócitos com uma borda estriada. São também evidentes as células caliciformes, que podem ser facilmente identificadas pela existência do cálice mucoso apical. A lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo muito celularizado está localizada abaixo do epitélio. A lâmina própria contém grande nº de células esféricas, principalmente linfócitos. Além disso, podem ser identificadas células musculares lisas. Um capilar linfático, ducto galactóforo, ocupa o centro da vilosidade. Quando o ducto galactóforo está dilatado, conforme observado nesta amostra, ele é facilmente identificado Assim como no estômago, a lâmina própria circunda as glândulas intestinais e contém numerosas células do sistema imune (linfócitos, plasmócitos, mastócitos, macrófagos e eosinófilos), particularmente nas vilosidades. Além de conter numerosos nódulos de tecido linfático, que atuam como um importante componente do GALT. Os nódulos são particularmente grandes e numerosos no íleo, em que se localizam preferencialmente no lado oposto ao mesentério. Esses agregados nodulares são conhecidos como nódulos agregados ou placas de Peyer. Em amostras macroscópicas, aparecem como agregados de manchas brancas. A muscular da mucosa consiste em 2 camadas finas de células musculares lisas: a camada circular interna e a camada longitudinal externa. Projeções citoplasmáticas de células musculares lisas estendem-se da muscular da mucosa para o interior da lâmina própria das vilosidades. Células do epitélio intestinal são encontradas tanto nas glândulas intestinais quanto na superfície das vilosidades, e são classificadas nos seguintes tipos: - Enterócitos, cuja principal função é a absorção; - Células caliciformes são glândulas unicelulares secretoras de mucina - Células de Paneth principal função é manter a imunidade inata da mucosa por meio da secreção de substâncias antimicrobianas - Células enteroendócrinas produzem vários hormônios parácrinos e endócrinos - Células M (células das micropregas) são as células especializadas localizadas no epitélio que cobre os nódulos linfáticos na lâmina própria. Enterócitos são células colunares altas com núcleos basais. As microvilosidades aumentam a área de superfície apical em até 600 vezes; na microscopia óptica, são reconhecidas por uma borda estriada na superfície luminal. Cada microvilosidade tem um eixo vertical de microfilamentos de actina ancorados na sua extremidade pela proteína vilina, esses microfilamentos também estão ancorados à membrana plasmática dela por moléculas de miosina I. Os microfilamentos de actina estendem-se para o citoplasma apical, em que se inserem na trama terminal, uma rede de microfilamentos contráteis orientados horizontalmente. Esses filamentos formam uma rede no citoplasma mais apical, que se fixa em uma placa intracelular densa associada à zônula de adesão. A contração da trama terminal amplia os espaços entre as microvilosidades, propiciando a exposição de maior área de superfície para a absorção. Além disso, a retração da trama terminal pode ajudar no “fechamento” dos orifícios que permanecem no folheto epitelial pela esfoliação das células envelhecidas. Os enterócitos estão ligados entre si e às células caliciformes, células enteroendócrinas e outras células do epitélio por complexos juncionais. As zônulas de oclusão entre o lúmen intestinal e o compartimento de tecido conjuntivo do corpo possibilitam a retenção seletiva de substâncias absorvidas pelos enterócitos. Conforme assinalado na seção sobre junções oclusivas, a capacidade de vedação dessas junções pode variar. Em zônulas de oclusão relativamente impermeáveis (no íleo e no cólon) é necessário um transporte ativo para mover os solutos através da barreira, por exemplo as bombas de sódio (Na+/K+ATPase), localizadas na membrana plasmática lateral, reduzem transitoriamente a concentração citoplasmática de Na+, transportando o através dessa membrana para dentro do espaço extracelularabaixo da zônula de oclusão; criando alta concentração intercelular de Na+, que Fotomicrografia das placas de Peyer; mostra corte longitudinal através da parede do íleo humano. Observe os nódulos linfáticosextensos localizados na mucosa e o corte de uma prega circular que se projeta dentro do lúmen do íleo. Os nódulos linfáticos da placa de Peyer estão localizados principalmente dentro da lâmina própria, embora muitos se estendam até a submucosa. São cobertos pelo epitélio intestinal, que contém enterócitos, células caliciformes ocasionais e células M especializadas transportadoras de antígeno. 34 promove a saída de água da célula para o espaço intercelular. Dessa maneira, a concentração de água e de Na+ dentro da célula é reduzida. Nessa condição e enquanto a bomba de sódio continuar funcionando, a água e o Na + entram na célula através de sua superfície apical, e saem pela membrana plasmática lateral. Em continuação, a osmolaridade aumentada no espaço intercelular drena a água para dentro desse espaço, estabelecendo uma pressão hidrostática que impulsiona o Na + e a água através da lâmina basal para dentro do tecido conjuntivo. Nos epitélios ou zônulas de oclusão mais permeáveis (no duodeno e no jejuno) uma bomba de sódio também cria uma baixa concentração intracelular de Na+. No entanto, quando o conteúdo do duodeno e do jejuno torna-se hipotônico, ocorre absorção considerável de água e Na+ e outros solutos pequenos para dentro dos espaços intercelulares, diretamente através das zônulas de oclusão dos enterócitos. Esse mecanismo de absorção é designado como dragagem do solvente. Outros mecanismos de transporte também aumentam as concentrações de substâncias específicas, como açúcares, aa e outros solutos no espaço intercelular. Em seguida, essas substâncias difundem-se ou fluem ao longo de seus gradientes de concentração dentro do espaço intercelular de onde atravessam a lâmina basal epitelial e entram nos capilares fenestrados da lâmina própria localizada logo abaixo do epitélio. Compostos muito grandes para entrar nos vasos sanguíneos (partículas de lipoproteínas) entram no ducto galactóforo. A superfície celular lateral dos enterócitos exibe prolongamentos citoplasmáticos (pregas) achatados complexos, que se interdigitam com aqueles das células adjacentes. Essas pregas aumentam a área de superfície lateral da célula, aumentando, assim, a quantidade de membrana plasmática contendo enzimas de transporte. Durante a absorção ativa, particularmente de solutos, água e lipídios, essas pregas laterais se afastam, aumentando o compartimento intercelular. A pressão hidrostática aumentada em consequência dos solutos e solventes acumulados provoca um fluxo direcional através da lâmina basal para dentro da lâmina própria Além das especializações da membrana associadas à absorção e ao transporte, o citoplasma dos enterócitos também é especializado para desempenhar essas funções. As mitocôndrias alongadas que fornecem a energia necessária para o transporte estão concentradas no citoplasma apical, entre a trama terminal e o núcleo. No citoplasma apical, sob a trama terminal, são encontrados túbulos e cisternas do retículo endoplasmático liso (REL), que realiza a absorção de ácidos graxos e glicerol e ressíntese de gordura neutra. A função secretora dos enterócitos, principalmente a síntese de enzimas glicoproteicas que serão inseridas na membrana plasmática apical, é representada morfologicamente por pilhas alinhadas de cisternas de Golgi na região supranuclear e pela existência de ribossomos livres e RER lateralmente ao complexo de Golgi. Pequenas vesículas secretoras contendo glicoproteínas destinadas à superfície celular estão localizadas no citoplasma apical, logo abaixo da trama terminal, e ao longo da membrana plasmática lateral. Contudo, são necessários métodos histoquímicos e autorradiográficos para distinguir essas vesículas secretoras das vesículas endocitóticas ou dos pequenos lisossomos. O intestino delgado também secreta água e eletrólitos. Essa atividade ocorre principalmente nas células localizadas nas glândulas intestinais. Acredita-se que a secreção que ocorre nessas glândulas ajude no processo de digestão e de absorção, mantendo um estado líquido apropriado do quimo intestinal. Em condições normais, a absorção de líquido pelos enterócitos das vilosidades é equilibrada pela secreção de líquido pelos enterócitos da glândula. No epitélio intestinal, as células caliciformes também produzem muco. No intestino delgado, o seu nº aumenta a partir do duodeno até a parte terminal do íleo. Além disso, devido à perda do mucinogênio hidrossolúvel durante a preparação de cortes de rotina corados pela H&E, a parte da célula que geralmente contém os grânulos de mucinogênio aparece vazia. A análise ao MET revela um grande acúmulo de grânulos de mucinogênio no citoplasma apical, que distende o ápice da célula e distorce o formato das células vizinhas. O grande acúmulo de grânulos de mucinogênio no ápice da célula torna a porção basal da célula semelhante a uma haste fina. Essa porção basal é intensamente basófila nas preparações histológicas, em consequência da existência do núcleo heterocromático associado à extensão do RER e de ribossomos livres. As mitocôndrias também se concentram no citoplasma basal. Esse formato característico em cálice deu a essa célula a denominação de célula caliciforme. Um extenso arranjo de cisternas de Golgi achatadas, localizado na porção basal da célula, envolve os grânulos de mucinogênios recém-formados. As microvilosidades finas das células caliciformes circundam a porção apicolateral dos grânulos de mucinogênio. As microvilosidades são mais evidentes nas células caliciformes imaturas situadas na porção profunda da glândula intestinal. As células de Paneth são encontradas nas bases das glândulas intestinais (em certas ocasiões, são encontradas no cólon; a quantidade dessas células pode aumentar em determinadas condições patológicas). Seu citoplasma da porção basal é basófilo. A região supranuclear é ocupada pelo complexo de Golgi e grandes vesículas secretoras apicais intensamente acidofílicas e refringentes. Essas vesículas facilitam sua identificação em cortes histológicos de rotina, elas contêm a enzima antibacteriana lisozima (digere as paredes celulares de certos grupos de bactérias), αdefensinas, outras glicoproteínas, uma proteína rica em arginina (provavelmente responsável pela acidofilia intensa) e zinco. As αdefensinas são homólogas dos peptídios que atuam como mediadores nos linfócitos T CD8 + citotóxicos; a sua ação antibacteriana e a capacidade de fagocitar certas bactérias e protozoários sugerem que as células de Paneth participam na regulação da flora bacteriana do intestino delgado. As células enteroendócrinas do intestino delgado assemelham-se as do estômago. As “células fechadas” estão concentradas na porção inferior da glândula intestinal, enquanto as “células abertas” podem ser encontradas em todos os níveis das vilosidades. A ativação dos receptores do paladar encontrados na membrana celular apical das “células abertas” ativa a cascata de sinalização da proteína G, resultando na liberação de peptídios que regulam uma variedade de funções GI. Incluem a regulação da secreção pancreática, a indução da digestão e absorção e o controle da homeostasia energética pela ação sobre vias neurais do eixo cérebro-intestinotecido adiposo. Quase todos os mesmos hormônios peptídicos identificados nesse tipo celular no estômago podem ser demonstrados nas células enteroendócrinas do intestino; a colecistocinina (CCK), a secretina, o polipeptídio inibidor gástrico (GIP) e a motilina são os reguladores mais ativos da fisiologia GI, que são liberados nessa porção do intestino. A CCK e a secretina aumentam a atividade do pâncreas e da vesícula biliar e inibem a função secretora e a motilidade gástricas. O GIP estimula a liberação de insulina no pâncreas, enquanto a motilina iniciaa motilidade gástrica e intestinal. Embora outros peptídios produzidos pelas células enteroendócrinas tenham sido isolados, eles não são considerados hormônios e, portanto, são denominados hormônios candidatos. Elas também produzem pelo menos 2 hormônios –somatostatina e estatina – que atuam como hormônios parácrinos (exercem um efeito local, mas que não circulam na corrente sanguínea). Além disso, vários peptídios são secretados pelas células nervosas localizadas na submucosa e na muscular externa. Esses peptídios, denominados hormônios neurócrinos, são representados pelo VIP, pela bombesina e pelas encefalinas. 35 As células intermediárias constituem a maior parte das células encontradas dentro do nicho de células-tronco intestinais que está localizado na 1/2 inferior da glândula intestinal. Essas células-tronco constituem o compartimento de reserva que irá substituir aquelas que, após 1 ou 2 divisões, irão se diferenciar em células absortivas ou caliciformes. Apresentam microvilosidades curtas e irregulares, com filamentos centrais longos que se estendem profundamente no citoplasma apical, bem como numerosas junções maculares (desmossomos) com células adjacentes. Pequenos grânulos secretores semelhantes à mucina formam uma coluna no centro do citoplasma supranuclear. As células intermediárias que estão comprometidas com a diferenciação em células caliciformes desenvolvem uma pequena coleção arredondada de grânulos secretores logo abaixo da membrana plasmática apical. Aquelas que estão comprometidas com a diferenciação em células absortivas perdem os grânulos secretores e começam a exibir concentrações de mitocôndrias, RER e ribossomos no citoplasma apical. A lâmina própria do TGI é densamente povoada de elementos do sistema imune; cerca de 1/4 da mucosa consiste em uma camada frouxamente organizada de nódulos linfáticos, linfócitos, macrófagos, plasmócitos e eosinófilos na lâmina própria. Os linfócitos também estão localizados entre as células epiteliais. O GALT atua como barreira imunológica em toda a extensão do TGI. Em cooperação com as células epiteliais suprajacentes, células M, o tecido linfático coleta os antígenos nos espaços intercelulares epiteliais. Os linfócitos, os macrófagos e outras células apresentadoras de antígeno processam os antígenos e migram para os nódulos linfáticos na lâmina própria, onde sofrem ativação, o que leva os plasmócitos recém diferenciados a secretar anticorpos. A superfície mucosa do tubo intestinal é constantemente desafiada pela existência de microrganismos ingeridos (bactérias, parasitos) e toxinas, que, após comprometerem a barreira epitelial, podem causar infecções ou doenças. Um exemplo de um mecanismo de defesa específico é a resposta mediada por imunoglobulinas utilizando os anticorpos IgA, IgM e IgE. A maioria dos plasmócitos na lâmina própria do intestino secreta anticorpos dIgA diméricos, em vez dos anticorpos IgG mais comuns; outros plasmócitos produzem IgM e IgE pentaméricas. A dIgA dimérica é composta de duas subunidades de IgA monoméricas e uma cadeia J polipeptídica. As moléculas de dIgA secretadas ligamse ao receptor de imunoglobulina polimérica (pIgR) localizado no domínio basal das células epiteliais. O receptor pIgR é uma glicoproteína transmembrana (75 kDa) sintetizada pelos enterócitos e expressa na membrana plasmática basal. Em seguida, o complexo pIgRdIgA sofre endocitose e é transportado através do epitélio para a superfície apical do enterócito (esse tipo de transporte é denominado transcitose). Quando o complexo pIgRdIgA alcança a superfície apical, o pIgR sofre clivagem proteolítica, e a parte extracelular do receptor que está ligado à dIgA é liberada no lúmen intestinal. Esse domínio de ligação extracelular clivado do receptor é conhecido como componente secretor (CS); a dIgA secretada em associação ao CS é conhecida como IgA secretora (sIgA). A liberação de imunoglobulinas sIgA é de importância crítica para uma adequada vigilância imunológica pelo sistema imune da mucosa. No lúmen, a sIgA ligase a antígenos, toxinas e microrganismos. A IgA secretora impede a fixação e a invasão de vírus e bactérias na mucosa inibindo a sua motilidade, causando agregação microbiana ou mascarando os sítios de adesão de patógenos na superfície epitelial. Por exemplo, a sIgA ligase a uma glicoproteína no envelope viral do vírus HIV, impedindo assim sua fixação, internalização e replicação subsequente na célula. A IgA secretora é a principal molécula da imunidade mucosa. No entanto, as moléculas de IgM utilizam vias semelhantes de transcitose mediada por receptor para alcançar a superfície mucosa. Parte da IgE ligase às membranas plasmáticas dos mastócitos na lâmina própria, sensibilizandoos seletivamente a antígenos específicos provenientes do lúmen. SUBMUCOSA: consiste em um tecido conjuntivo denso que contém agregados localizados de células adiposas. Uma característica evidente do duodeno é a existência de glândulas submucosas, também denominadas glândulas de Brunner. As glândulas submucosas tubulares e ramificadas do duodeno apresentam células secretoras com características mistas de células secretoras de zimogênio e secretoras de muco. A secreção dessas glândulas apresenta um pH de 8,1 a 9,3 e contém glicoproteínas Fotomicrografia das glândulas intestinais, mostrando as células de Paneth; mostra a porção basal das glândulas intestinais (jejunais) em uma preparação corada pela H&E. A glândula à direita é vista em corte longitudinal; o perfil circular em corte transversal de outra glândula é observado à esquerda. As células de Paneth estão geralmente localizadas na base das glândulas intestinais e são facilmente vistas ao microscópio óptico, graças à intensa coloração de suas vesículas pela eosina. A lâmina própria contém quantidade abundante de plasmócitos, linfócitos e células do tecido conjuntivo. Observe vários linfócitos no epitélio da glândula (setas). Detalhe. Este grande aumento da área indicada pelo retângulo mostra o citoplasma basófilo característico na porção basal da célula, bem como grandes acúmulos de vesículas secretoras refráteis eosinófilas, de coloração intensa, na porção apical da célula. Uma proteína rica em arginina encontrada nas vesículas é provavelmente responsável pela intensa coloração pela eosina.680×. 36 neutras e alcalinas e íons bicarbonato. Essa secreção altamente alcalina protege a parte proximal do intestino delgado pela sua capacidade de neutralizar o quimo contendo ácido ali liberado. Além disso, aproxima o conteúdo intestinal do pH ideal para a ação das enzimas pancreáticas que também são lançadas no duodeno. MUSCULAR EXTERNA: consiste em uma camada interna de células musculares lisas de disposição circular e em uma camada externa de células musculares lisas dispostas longitudinalmente. Os principais componentes do plexo mioentérico (plexo de Auerbach) estão localizados entre essas duas camadas. Ocorrem dois tipos de contração muscular no intestino delgado. As contrações locais que deslocam o conteúdo intestinal tanto proximal quanto distalmente são denominadas segmentação. Essas contrações envolvem principalmente a camada de músculo circular; promovem a movimentação do quimo, possibilitando que este seja misturado com sucos digestivos. Além disso, promovem o movimento necessário para que o quimo entre em contato e, em seguida, seja absorvido pela mucosa. O peristaltismo, o segundo tipo de contração, move o conteúdo intestinal distalmente. Para isso, é necessária a ação coordenada de ambas as camadas musculares: circular SEROSA: das porções do intestino delgado que estão localizadas intraperitonealmente na cavidade abdominal é similar àquela contida na descrição. RENOVAÇÃO DAS CÉLULAS EPITELIAIS: as células-tronco estão localizadas na base da glândula intestinal. Esse nicho de células-tronco intestinais (zona de divisão celular) restringe-se à 1/2 inferior da glândula e contém célulascom alta atividade proliferativa, bem como células em vários estágios de diferenciação. Uma célula destinada a se diferenciar em célula caliciforme ou em célula absortiva geralmente sofre várias divisões adicionais após deixar o reservatório de células-tronco. As células epiteliais migram para a porção apical da glândula intestinal até a vilosidade, em que sofrem apoptose e descamam no lúmen. Estudos radio autográficos mostraram que o tempo de renovação para as células absortivas e as células caliciformes no intestino delgado humano é de 4 a 6 dias. As células enteroendócrinas e as células de Paneth também provêm das células-tronco na base da glândula intestinal. Aparentemente, as células enteroendócrinas dividem-se apenas uma vez antes de sua diferenciação. Migram com as células absortivas e as células caliciformes, mas em uma velocidade mais lenta. As células de Paneth migram para a porção inferior e residem na base da glândula intestinal. Apresentam um tempo de vida de aproximadamente 4 semanas; após esse período, são substituídas por células “comprometidas” com esse processo de diferenciação, localizadas próximo à glândula intestinal. As células identificadas como células de Paneth não se dividem mais. Conforme assinalado no capítulo de tecido epitelial (ver Capítulo 5), a expressão do fator de transcrição Math1 possivelmente determina o destino das células em diferenciação no nicho de célulastronco intestinais. As células comprometidas com a linhagem secretora (que irão se diferenciar em células caliciformes, células enteroendócrinas e células de Paneth) apresentam expressão aumentada de Math1. A inibição da expressão de Math1 caracteriza a via de desenvolvimento default nas células intestinais absortivas (enterócitos). INTESTINO GROSSO Compreende o ceco com o seu apêndice vermiforme, o cólon, o reto e o canal anal. O cólon é ainda subdividido, de acordo com sua localização anatômica, em cólon ascendente, cólon transverso, cólon descendente e cólon sigmoide. As 4 camadas características do canal alimentar estão presentes em toda a sua extensão. No entanto, são observadas várias características macroscópicas distintas: Fotomicrografia das glândulas de Brunner no duodeno mostra parte da parede duodenal em uma preparação corada pela H&E. Uma característica que distingue o duodeno é a existência das glândulas de Brunner. A linha tracejada marca o limite entre as vilosidades e as glândulas intestinais típicas, as criptas de Lieberkühn, que se estendem até a muscular da mucosa. Abaixo da mucosa está a submucosa, que contém glândulas de Brunner. Trata-se de glândulas tubulares ramificadas constituídas por células colunares secretoras. O ducto da glândula de Brunner abre-se no interior do lúmen da glândula intestinal (seta) 37 - Tênias do cólon são vistas como 3 faixas igualmente espaçadas, espessas e estreitas na camada longitudinal externa da muscular externa. São particularmente visíveis no ceco e no cólon, mas estão ausentes no reto, no canal anal e no apêndice vermiforme - Saculações do cólon são dilatações visíveis entre as tênias na superfície externa do ceco e do cólon - Apêndices omentais do cólon consistem em pequenas projeções adiposas da serosa, observadas na superfície externa no cólon. MUCOSA: tem uma superfície “lisa” desprovida de pregas circulares e de vilosidades. Ela contém numerosas glândulas intestinais tubulares retas (criptas de Lieberkühn), que se estendem através de toda a espessura da mucosa. As glândulas consistem em epitélio simples colunar, assim como a superfície intestinal a partir da qual se invaginam. O exame da superfície luminal do intestino grosso ao microscópio revela as aberturas das glândulas, que estão dispostas de acordo com um padrão ordenado. Eletromicrografia do plexo mioentérico (de Auerbach). O plexo está localizado entre as duas camadas de músculo liso (ML) da muscular externa. Consiste em corpos celulares (cc) de neurônios e em uma extensa rede de fibras nervosas (FN). Uma célula-satélite (cs), também denominada célula glial entérica, é observada próximo aos corpos celulares dos neurônios. Essas células exibem características estruturais e químicas similares àquelas das células gliais do SNC. VS, vaso sanguíneo. 38 A principal função das células absortivas colunares consiste na reabsorção de água e eletrólitos. A morfologia das células absortivas é essencialmente idêntica à dos enterócitos do intestino delgado. A reabsorção é realizada pelo mesmo sistema de transporte impulsionado pela bomba de Na+/K+ ativada por ATPase, conforme descrito para o intestino delgado. A eliminação de resíduos semissólidos a sólidos é facilitada pela grande quantidade de muco secretada pelas numerosas células caliciformes das glândulas intestinais. As células caliciformes são mais numerosas no intestino grosso do que no intestino delgado. Produzem mucina, que é secretada continuamente para lubrificar o intestino, facilitando, assim, a passagem do conteúdo cada vez mais sólido. As células absortivas colunares predominam (4:1) em relação às células caliciformes na maior parte do cólon, embora isso nem sempre seja aparente nos cortes histológicos. No entanto, essa razão diminui e aproximase de 1:1 próximo do reto, em que aumenta o número de células caliciformes. Embora as células absortivas secretem moléculas do glicocálice em uma velocidade rápida (o tempo de renovação é de 16 a 24 h nos humanos), no cólon, não foi constatado que essa camada contenha enzimas digestivas. Contudo, assim como no intestino delgado, a Na+/K+ATPase é abundante e está localizada nas membranas plasmáticas laterais das células absortivas. O espaço intercelular frequentemente está dilatado, indicando transporte ativo de líquido. As células caliciformes podem tornar-se maduras na glândula intestinal, mesmo aquelas situadas na zona de proliferação. Mesmo quando chegam à superfície luminal, as células caliciformes continuam secretando muco. No entanto, ao alcançar a superfície, a taxa de secreção excede a taxa de síntese, e células caliciformes “exauridas” são vistas no epitélio. Tais células são altas e delgadas e apresentam apenas um pequeno número de grânulos de mucinogênio no citoplasma apical central. Um tipo celular pouco frequente foi observado no epitélio colônico. Trata-se da célula em “tufo” caveolada que pode, no entanto, representar uma forma de célula caliciforme exaurida. RENOVAÇÃO DAS CÉLULAS EPITELIAIS: como no ID, célulastronco. Assim como no intestino delgado, todas as células epiteliais da mucosa do intestino grosso originamse de célulastronco localizadas na base da glândula intestinal. O terço inferior da glândula constitui o nicho de célulastronco intestinais, em que células recémproduzidas sofrem duas a três divisões adicionais quando iniciam a sua migração para a superfície luminal, onde descamam cerca de 5 dias depois. Os tipos celulares intermediários encontrados no terço interior da glândula intestinal são idênticos aos observados no intestino delgado. O tempos de renovação das células epiteliais do intestino grosso assemelhamse aos do intestino delgado (i. e., em torno de 6 dias para as células absortivas e as células caliciformes e até 4 semanas para as células enteroendócrinas). As células epiteliais senis que alcançam a superfície da mucosa sofrem apoptose e são descamadas no lúmen, nos intervalos entre 2 glandulas intestinais adjacentes. LÂMINA PRÓPRIA: embora contenha os mesmos componentes básicos do restante do trato gastrintestinal, ela exibe algumas características estruturais adicionais e maior desenvolvimento que as de outros locais. Essas características adicionais são as seguintes: - A camada de colágeno, formada por uma camada espessa de colágeno e proteoglicanos situada entre a lamina basal do epitélio e a dos capilares venosos absortivos fenestrados. No cólon humano normal, essa camada tem até 5 μm de espessura e podem teraté três vezes essa espessura nos pólipos colônicos hiperplásicos. A camada de colágeno participa na regulação do transporte de água e eletrólitos do compartimento intercelular do epitélio para o compartimento vascular - A bainha de fibroblastos pericriptais constitui uma população de fibroblastos bem desenvolvidos. Essas células sofrem mitose imediatamente abaixo da base da glândula intestinal, adjacente às célulastronco encontradas no epitélio (tanto no intestino grosso quanto no delgado). Em seguida, esses fibroblastos diferenciamse e migram em direção à superfície acima, paralelamente e em sincronia com as células epiteliais. Embora o destino final do fibroblasto pericriptal não seja conhecido, após alcançar o nível da superfície luminal, essas células assumem, em sua maioria, as características morfológicas e histoquímicas dos macrófagos. Algumas evidências sugerem que os macrófagos do centro da lâmina própria no intestino grosso podem se originar a partir da diferenciação terminal dos fibroblastos pericriptais - O GALT é contínuo com o do íleo terminal e é mais desenvolvido no intestino grosso. Grandes nódulos linfáticos se interpõem entre as glândulas intestinais e estendemse até a submucosa. O extenso desenvolvimento do sistema imune no cólon provavelmente reflete o grande número e a variedade de microrganismos e de produtos finais nocivos do metabolismo que geralmente estão presentes no lúmen desse segmento do intestino. Mucosa do intestino grosso. A.Esta fotomicrografia de uma preparação corada pela H&E mostra a mucosa e parte da submucosa. O epitélio superficial é contínuo com as glândulas intestinais tubulares retas e não ramificadas (criptas de Lieberkühn). As aberturas das glândulas na superfície intestinal estão identificadas (setas). As células epiteliais consistem principalmente em células absortivas e células caliciformes. Enquanto o nº de células absortivas diminui progressivamente na direção do interior das glândulas, aumenta o nº de células caliciformes. A lâmina própria altamente celular contém numerosos linfócitos e outras células do sistema imune. 39 - Vasos linfáticos. Em geral, não há vasos linfáticos no centro da lâmina própria, entre as glândulas intestinais, e tampouco há vasos linfáticos que se estendam em direção à superfície luminal do intestino grosso. Apenas recentemente, com o uso de novos marcadores muito seletivos para o epitélio linfático, os pesquisadores identificaram pequenos vasos linfáticos ocasionais na base das glândulas intestinais. Esses vasos linfáticos drenam para a rede linfática existente na muscular da mucosa. A etapa seguinte na drenagem linfática ocorre nos plexos linfáticos da submucosa e da muscular externa, antes de a linfa deixar a parede do intestino grosso e drenar nos linfonodos regionais MUSCULAR EXTERNA: já assinalado, no ceco e no cólon (cólon ascendente, transverso, descendente e sigmoide), a camada externa da muscular externa está parcialmente condensada em faixas longitudinais proeminentes de músculo, denominadas tênias do cólon, que podem ser observadas macroscopicamente. Entre essas faixas, a camada longitudinal forma um folheto extremamente fino. No reto, no canal anal e no apêndice vermiforme, a camada longitudinal externa consiste em uma camada de músculo liso uniformemente espessa, similar ao observado no intestino delgado. Os feixes de músculo das tênias do cólon penetram na camada circular interna de músculo a intervalos irregulares ao longo da extensão e da circunferência do cólon. Essas descontinuidades na muscular externa possibilitam a contração independente de segmentos do cólon, que promovem a formação das saculações do cólon na parede colônica. A muscular externa do intestino grosso produz dois tipos principais de contração: a segmentação e o peristaltismo. A segmentação ocorre localmente e, portanto, não promove a propulsão do conteúdo. O peristaltismo promove o movimento da massa distal do conteúdo colônico. Os movimentos peristálticos de massa ocorrem de modo infrequente; nos indivíduos saudáveis, eles costumam ocorrer 1 vez/dia para esvaziar a parte distal do colón. SUBMUCOSA E SEROSA: A submucosa do intestino grosso é similar à descrição geral já feita. Quando o intestino grosso está diretamente em contato com outras estruturas (como ocorre em grande parte de sua superfície posterior), a sua camada externa é formada por uma adventícia; nos demais locais, no entanto, a camada externa consiste em uma serosa típica. CECO E APÊNDICE: consiste em uma serosa típica. O ceco forma uma bolsa em fundo cego em posição imediatamente distal à papila ileal; o apêndice é uma extensão digitiforme fina dessa bolsa. A histologia do ceco é muito semelhante àquela do restante do cólon. A diferença entre o apêndice e o cólon é a existência de uma camada uniforme de músculo na muscular externa. A característica mais proeminente do apêndice é o grande número de nódulos linfáticos que se estendem na submucosa. Em muitos adultos, a estrutura normal do apêndice é perdida, e o apêndice é preenchido com tecido cicatricial fibroso. O bloqueio da abertura entre o apêndice e o ceco – geralmente promovido por cicatrização, produção de muco espesso ou fezes que entram no lúmen do apêndice a partir do ceco – pode causar apendicite (inflamação do apêndice). O apêndice também constitui um local comum de desenvolvimento de carcinoide, um tipo de tumor que se origina a partir das células entereroendócrinas da mucosa de revestimento. RETO E CANAL ANAL: O reto é a porção distal dilatada do canal alimentar. Sua porção superior distinguese do restante do intestino grosso pela existência de pregas, denominadas pregas transversas do reto. A mucosa do reto é similar à do restante do cólon distal e apresenta glândulas intestinais tubulares retas com numerosas células caliciformes. A porção mais distal do canal alimentar é o canal anal. Apresenta um comprimento médio de 4 cm e estendese da face superior do diafragma pélvico até o ânus. A parte superior do canal anal contém pregas longitudinais, denominadas colunas anais. As depressões entre as colunas anais são denominadas seios anais. O canal anal é dividido em três zonas, de acordo com as características do revestimento epitelial: - A zona colorretal, encontrada no terço superior do canal anal, contém epitélio simples colunar, com características idênticas àquelas observadas no reto - Zona anal de transição (ZAT), que ocupa o terço médio do canal anal. Representa uma transição entre o epitélio simples colunar da mucosa retal e o epitélio estratificado pavimentoso da pele perianal. A ZAT tem um epitélio estratificado colunar interposto entre o epitélio simples colunar e o epitélio estratificado pavimentoso, que se estende até a zona cutânea do canal anal - A zona pavimentosa, encontrada no terço inferior do canal anal. É revestida por epitélio estratificado pavimentoso, que é contínuo com o da pele perianal. No canal anal, as glândulas anais estendem-se para dentro da submucosa e até mesmo na muscular externa. Essas glândulas tubulares retas e ramificadas secretam muco na superfície anal através de ductos revestidos por epitélio estratificado colunar. Às vezes, as glândulas anais são circundadas por tecido linfático difuso. Com frequência, levam à formação de fístulas Fotomicrografia de um corte transversal do apêndice vermiforme. O apêndice vermiforme apresenta as mesmas quatro camadas encontradas no intestino grosso; no entanto,o seu diâmetro é menor. Em geral, são observados nódulos linfáticos dentro de toda a mucosa, que costumam se estender até a submucosa. Observe os nítidos centros germinativos dentro dos nódulos linfáticos. A muscular externa é composta de uma camada circular relativamente espessa e de uma camada longitudinal externa muito mais fina. O apêndice é recoberto por uma serosa, que é contínua com o mesentério do apêndice (parte inferior,àdireita) 40(uma abertura falsa entre o canal anal e a pele perianal) patológicas. Na pele que circunda o ânus são encontradas glândulas apócrinas grandes – as glândulas circumanais. Em alguns animais, a secreção dessas glândulas atua como atrativo sexual. Folículos pilosos e glândulas sebáceas também são encontrados nesse local. A submucosa das colunas anais contém as ramificações terminais da artéria retal superior e do plexo venoso retal. Dilatações dessas veias submucosas constituem as hemorroidas internas, que estão relacionadas com a pressão venosa elevada na circulação porta (hipertensão portal). Não há tênias do cólon no reto; a camada longitudinal da muscular externa forma um folheto uniforme. A muscular da mucosa desaparece aproximadamente no nível da ZAT, em que a camada circular da muscular externa sofre espessamento, formando o músculo esfíncter interno do ânus. O músculo esfíncter externo do ânus é formado por músculo estriado do assoalho pélvico. Fotomicrografias do canal anal. A. mostra um corte longitudinal através da parede do canal anal. Observe as três zonas no canal anal: a zona pavimentosa (ZP), que contém epitélio estratificado pavimentoso; a zona anal de transição (ZAT), que contém epitélio estratificad opavimentoso, estratificado cuboide ou colunar e epitélio simples colunar da mucosa retal; e a zona colorretal (ZCR), que, como o restante do colón, contém apenas epitélio simples colunar. Observe a válvula anal, que demarca a transição entre a ZAT e a ZP. O músculo do esfíncter interno do ânus derivado espessamento da camada circular da muscular externa. Uma pequena parte do músculodo esfíncter externo do ânus é observada subcutaneamente.10×. B. Este grande aumento da área indicada pelo retângulo em A mostra a área de transição da zona anal. Observe a transição abrupta entre o epitélio estratificado cuboide e o epitélio simples colunar. O epitélio simples colunar das glândulas anais estende-se para dentro da submucosa. Essas glândulas tubulares retas secretoras de muco são circundadas por tecido linfático difuso. DOENÇA DE CROHN A doença inflamatória intestinal (DII) representa um grupo de afecções intestinais inflamatórias crônicas idiopáticas e que marcam fortemente a vida dos seus portadores. O termo engloba 2 categorias nosológicas principais como a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU) que se caracterizam por apresentar rasgos clínico-patológicos que se superpõem e outros que diferem claramente. Essas doenças diferem pela localização e comprometimento das camadas do intestino, e pela fisiopatogenia. A diferenciação entre CU e DC é por meio de critérios clínicos, endoscópicos e histológicos, embora, em poucos casos, a evolução do processo surpreenda um diagnóstico equivocado. Quando o diagnóstico é mudado, costuma ser de RCUI para DC (oposto quase nunca ocorre). É importante ressaltar que, em até 20% dos casos de DII, não é possível a classificação em DC ou RCUI, sendo usado o termo “colite indeterminada”. DC é uma doença granulomatosa (inflamatória transmural) que pode atingir qualquer parte do trato GI, da boca ao ânus, caracterizada por inflamação descontinua dos segmentos digestivos acometidos, com formas distintas de manifestações em cada indivíduo (luminal, penetrante ou fistulizante). Na DC, o íleo terminal e o colo são as áreas mais frequentemente acometidas. A apresentação clínica pode variar desde crises recorrentes de diarréias, febre, emagrecimento até o surgimento de complicações sistêmicas afetando drasticamente a qualidade de vida. É considerada doença sistêmica por ter manifestações extraintestinais que podem ou não estar ligadas a sua atividade. Na fase inicial da DC, o intestino é fortemente marcado por uma hipertrofia da mucosa e submucosa com perda do padrão das pregas transversas normais e surgimento de pequenas áreas de ulceração hemorrágica que, com o tempo, transformam-se em fissuras. Na fase crônica, a mucosa intestinal apresenta padrão em pedra de calçamento, resultante de uma combinação de edema da submucosa e úlceras fissuradas interconectantes. Apesar disso, a doença não é contínua e áreas saudáveis do intestino podem estar presentes entre os segmentos comprometidos. 41 PATOGENIA Os agentes etiológicos e os mecanismos envolvidos na gênese das lesões não são completamente conhecidos; acredita-se que resultem de resposta imunitária anormal à microbiota intestinal. Resposta imunitária anômala parece estar associada a alterações na composição de microrganismos intestinais e na função de barreira da mucosa. Desbalanço no equilíbrio da microbiota local parece desregular o sistema imunitário associado à mucosa, resultando no aparecimento de inflamação e em agressão à mucosa intestinal. Os principais fatores patogenéticos são: Fatores genéticos: cerca de 15% dos indivíduos com DII têm um familiar de 1º grau com a doença. A contribuição de fatores genéticos é mais importante na DC do que na RU. Mutações no gene NOD2 são encontradas em cerca de 10% dos pacientes com DC. O produto desse gene (e de outros com função semelhante de controlar infecções intracelulares, genes ATG16L1 e IRGM) atua como receptor intracelular para bactérias e monta, junto com outras moléculas, plataformas no citosol- inflamassomos, que envolvem ativação do NFκB, estimulador de genes pró-inflamatórios. Inativação do gene pode favorecer a persistência de microrganismos no interior das células, gerando estímulo inflamatório prolongado. No entanto, apenas pequena parcela dos indivíduos com defeitos em NOD2 desenvolve a doença. Fatores microbiológicos: microbiota intestinal parece ter papel relevante no desencadeamento e na manutenção da DII. Modelos experimentais de inflamação intestinal em roedores mostram que animais isentos de germes não desenvolvem colite e que a inflamação surge rapidamente quando eles são colonizados por bactérias comensais. Há boa correlação entre estudos e observações clínicas. Na DII humana, o grau de atividade da inflamação é maior nos locais do intestino com maior densidade de colonização bacteriana (reto e ceco). Por outro lado, estes são locais de maior estase fecal, o que possibilita maior tempo de contato do conteúdo luminal com a mucosa. O contato direto das células epiteliais com bactérias ou seus produtos pode aumentar a permeabilidade da mucosa, que parece ser crítico na origem e na manutenção dos estímulos à inflamação. Estudos em pacientes com DII mostram maior densidade de bactérias aderentes à mucosa e microrganismos no interior das células epiteliais do cólon. Fatores imunitários: vários estudos confirmam a participação de fatores imunitários na patogênese da DII. Ativação anormal e contínua da resposta imunitária pode resultar de defeito intrínseco do sistema imunitário ou de falha nos mecanismos de supressão da resposta inflamatória. Outra possibilidade é que a ativação contínua da resposta imunitária seja secundária a alteração na barreira da mucosa. Na CU e na DC a agressão imunitária é mediada por linfócitos T CD4+. A CU parece estar relacionada com a resposta imunitária do tipo Th2, com produção de citocinas (IL-4, IL-10) que ativam macrófagos M2 (alternativamente ativados), enquanto a DC associa-se ao perfil Th1, expresso pela liberação de IFN-γ e ativação de macrófagos M1. Estudos experimentais de colite em murinos mostram que a inflamação e a destruição tecidual são mediadas por linfócitos Th-17, secretores de IL-17, envolvida na eliminação de patógenos. Na DC, o TNF-α desempenha papel relevante; tratamento com anticorpo monoclonal antiTNF (infliximabe) dá resultados satisfatórios, particularmente nas lesões fistulizantes. Novamente, alterações no padrão de resposta e de regulação imunitária parecem atuar nas lesões. Medicamentos imunossupressores são componente importante no tratamento dessas doenças. Outros fatores: em muitos pacientes, existe aumento na permeabilidade epitelial na mucosa, o que pode favorecer estimulaçãoda resposta imunitária. O uso de AINES pode desencadear surtos de atividade da doença, provavelmente por alterações na permeabilidade da mucosa intestinal. Apendicectomia precoce está associada a menor incidência de CU. Tabagismo parece exercer papel protetor contra a CU, mas está associado a maior risco para DC. Em síntese, o denominador comum na DII parecem ser modificações na microbiota intestinal e alterações na barreira epitelial da mucosa, que induzem resposta imunitária exagerada e destrutiva, tudo isso em indivíduo geneticamente suscetível. A via efetora final é a resposta inflamatória, que promove destruição tecidual e perda da função absortiva das células epiteliais, em um ciclo vicioso. Tais alterações manifestam-se clinicamente por diarreia mucossanguinolenta, de evolução protraída, intermitente, com debilitação dos pacientes. MORFOLOGIA Avaliação clínica da DC considera localização, extensão, comportamento da doença e manifestações extraintestinais. A classificação de Montreal tenta unificar esses dados e, embora não contemple a atividade clínica ou endoscópica e as manifestações extraintestinais, permite que o comprometimento do trato GI alto (L4) possa ser associado a outras localizações (L3+L4, ou L1+L4). A doença perianal (P) também foi adicionada à classificação, permitindo identificar pacientes com este envolvimento. Os estudos usam classificações formais para avaliação de gravidade da doença, como o Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI), e sua versão simplificada, o Harvey-Bradshaw Index (HBI). No entanto, na prática clínica a impressão médica ainda é a mais usada para avaliar gravidade e guiar a opção terapêutica, considerando- se o nº de evacuações, peso, bem-estar geral, dor abdominal e manifestações extraintestinais, complicações e presença de tumoração em fossa ilíaca direita. Atualmente, busca-se como alvo terapêutico a cicatrização da mucosa. No entanto, como nem sempre há correlação entre a atividade endoscópica e atividade clínica, a realização do exame endoscópico, de preferência de forma padronizada e a utilização de sistemas de pontuação têm se mostrado eficazes em diminuir a subjetividade da impressão médica na conduta terapêutica. O 1º índice proposto com esse objetivo foi o CDEIS, que avalia de forma independente cada segmento do intestino quanto à presença de úlceras superficiais e profundas, superfície do intestino acometido e a presença de estenoses com ou sem inflamação. O escore final é a média do escore de todos os segmentos avaliados. Tem uma variabilidade aceitável, mas sua aplicação torna-se limitada pela pouca praticidade do escore. O escore SES-CD analisa os mesmos pontos do CDEIS, porém, de forma simplificada, tornando mais fácil sua aplicação. Ou seja, escore maior ou igual a 7 caracteriza a presença de atividade endoscópica, ao passo que < 3 correlaciona-se com mucosa cicatrizada. Desta forma, seu emprego desse deve ser estimulado. Para pacientes com doença restrita à região ileocecal submetidos a ressecção cirúrgica, criou-se o escore específico de Rutgeerts, que avalia e classifica a região da anastomose em 5 grupos: - i0: ausência de lesões; - i1: ≤ 5 erosões/úlceras aftoides; 42 - i2: > 5 erosões/úlceras aftoides intercaladas por mucosa normal ou úlceras maiores em áreas isoladas ou úlceras maiores confinadas a anastomose; - i3: inflamação difusa com erosões/úlceras aftoides; - i4: inflamação difusa com úlceras maiores, nódulos ou estenoses. Pacientes com escore i0 e i1 são considerados em remissão e i3 e i4 em atividade; aqueles classificados como i2 devem ser submetidos ao exame de enteroRNM para complementação diagnóstica e correta classificação. Derteminar a atividade da DC: decisões terapêuticas são determinadas por uma avaliação inicial da localização primária da doença e da sua gravidade estabelecida segundo parâmetros clínicos: localização da inflamação; estenose (obstrução); processos fistulosos; manifestações sistêmicas e extraintestinais. Assim, podem-se definir: DC leve-moderada: Pacientes de ambulatório capazes de tolerar alimentação VO, sem manifestações de desidratação e de toxicidade (febre alta), sem dor abdominal, massa dolorosa ou obstrução. DC moderada-grave: pacientes com falha na resposta ao tratamento para doença leve-moderada, ou aqueles com sintomas mais proeminentes- febre, emagrecimento importante (> 10% do peso), dor abdominal e dor à palpação sem sinais de irritação peritoneal, náuseas e vômito intermitentes (sem sinais de obstrução), ou anemia significativa. DC grave-fulminante: pacientes com sintomas persistentes a despeito da introdução de corticosteroides, como não hospitalizados; ou doentes com febre alta, vômito persistente, evidência de obstrução intestinal, sinais de irritação peritoneal, caquexia ou evidência de abscesso. DC em remissão: assintomáticos ou sem sequelas inflamatórias, ou que responderam à intervenção aguda de medicamentos, ou que foram submetidos a ressecções cirúrgicas sem doença residual macroscópica. Pacientes que necessitam de corticosteroides não são considerados “em remissão”. As lesões são tipicamente segmentares, bem demarcadas, com áreas lesadas intercaladas com segmentos normais (lesões salteadas). A inflamação é caracteristicamente transmural. No início, o segmento afetado é congesto e edemaciado. Destruição epitelial resulta em erosões e úlceras (úlceras aftosas), em geral relacionadas com os agregados linfoides. As úlceras são profundas e estreitas, coalescem e formam fissuras lineares, tortuosas, dispostas ao longo do eixo do intestino, muitas vezes atinge a serosa. A parede intestinal é espessada como consequência do edema transmural, inflamação, fibrose da submucosa e hipertrofia da muscular própria, sendo que todos contribuem para a formação de estenose. Em casos com doença transmural extensa, a gordura mesentérica frequentemente se estende em torno da superfície serosa (gordura rastejante). Patologia macroscópica da doença de Crohn. A, Estreitamento do intestino delgado. B, Úlceras da mucosa lineares e parede intestinal espessada. C, Gordura rastejante. As características microscópicas da DC ativa incluem neutrófilos abundantes que se infiltram e danificam o epitélio da cripta. Aglomerações de neutrófilos dentro de uma cripta são chamados de abcesso de cripta e muitas vezes são associados à destruição da cripta. A ulceração é comum na DC e pode haver transição abrupta entre mucosa ulcerada e normal. As lesões são intercaladas com áreas de mucosa preservada, que mostra hiperplasia de células caliciformes, hiperprodução de muco e alteração da arquitetura vilositária, conferindo aspecto característico de pedra de calçada (poupar a mucosa intercalada resulta em aparência grosseiramente texturizada, em que o tecido doente é deprimido abaixo do nível da mucosa normal). O infiltrado inflamatório, predominantemente linfócitário, forma nódulos ou folículos linfoides com centros germinativos evidentes e estende-se a toda a espessura da parede. A doença evolui com fibrose, que é máxima na submucosa, tornando o segmento comprometido estreito e rígido. Em 35% dos casos, formam-se granulomas epitelioides, sem necrose; pode haver vasculite associada aos granulomas. A serosa tem aspecto granular e frequentemente forma aderências que, juntamente com as úlceras profundas, resultam em fístulas entre alças do intestino delgado, ou com o cólon, a bexiga e a vagina; fístulas perianais são comuns. Em correspondência com as fístulas, surgem abscessos na parede intestinal, na cavidade 43 abdominal ou no mesentério. As lesões do cólon são similares às do intestino delgado, embora o aspecto clássico de mucosa em pedra de calçada seja incomum. Comprometimento da região anal é frequente; ocorrem úlceras, fissuras e fístulas geralmente associadas às lesões do cólon. Lesões perianais são comuns em crianças. Nos casos de longa duração (ciclos repetidosde destruição e regeneração), a mucosa apresenta alterações na arquitetura das vilosidades do intestino delgado ou das criptas colônicas; as criptas normalmente retas e paralelas assumem estranhas formas de ramificação e orientações incomuns em relação umas às outras, se tornam curtas, irregulares, ramificadas e atróficas. Pode haver metaplasia epitelial (devido esses ciclos), frequentemente assume a forma de glândulas gástricas de aparência antral (metaplasia pseudopilórica); a metaplasia de células de Paneth também pode ocorrer no cólon esquerdo, onde as células de Paneth normalmente estão ausentes, assim como displasia; todos são marcadores de risco para desenvolvimento de CA (uma das complicações mais graves de DC). Essas alterações arquitetônicas e metaplásicas podem persistir mesmo quando a inflamação ativa desaparece. Atrofia da mucosa, com perda de criptas, pode ocorrer após anos da doença. Granulomas não caseosos, uma característica da DC, são encontrados em aproximadamente 35% dos casos e podem surgir em áreas de doença ativa ou regiões não envolvidas em qualquer camada da parede intestinal. Granulomas também podem ser encontrados nos linfonodos mesentéricos. Granulomas cutâneos formam nódulos que são chamados (erroneamente) de DC metastática. A ausência de granulomas não exclui o diagnóstico de DC. Na imagem A: Lesão segmentar estenosante com úlceras lineares na mucosa e dilatação do segmento intestinal a montante. Já na B um microgranuloma epiteloide na lamina própria (seta): Resumindo, macroscopicamente: nas áreas afetadas há reação inflamatória crônica com fibrose, que afeta as 4 camadas do intestino, da mucosa à serosa. A fibrose leva a estenose de segmentos, o que pode causar dilatação a montante por retenção do bolo alimentar. Nos segmentos afetados, a superfície da mucosa perde suas pregas e pode apresentar um aspecto mamelonado que lembra calçamento com paralelepípedos- pedra de calçada. Entre as saliências há fissuras longitudinais que podem ser profundas e até atravessar a parede completamente. Se isto acontece, há aderência da serosa com outras alças ou com a parede abdominal, podendo causar fístulas, inclusive com outras vísceras. Histologicamente, a inflamação é crônica inespecífica, mas há também formação de granulomas em cerca de 60% dos casos. Até hoje não foi demonstrado um agente infeccioso e a discussão sobre a patogênese continua. 44 Inflamação da parede intestinal composta por linfócitos, macrófagos e plasmócitos. A letra G representa pequenos granulomas não-caseosos observáveis em qualquer camada intestinal, em 70% dos casos Durante a fase ativa da DC, numerosos neutrófilos se infiltram no epitélio da cripta (criptite) (mostrado aqui) ou se acumulam no lúmen da cripta (abscesso na cripta). Existe destruição de cripta associada à ulceração. As áreas histologicamente normais, ulceradas e não ulceradas, são nitidamente demarcadas uma da outra. Granulomas epitelioides não caseosos são uma das características de diagnóstico da doença de Crohn. CLÍNICA O quadro clínico é muito variado, pois depende da duração, localização, extensão, atividade da doença, e presença ou não de complicações. Às vezes, especialmente nas fases iniciais, a extensão das lesões é tão pequena que o paciente permanece assintomático e a doença é descoberta acidentalmente; ou são tão extensas que provocam intensas manifestações clínicas. Em 45 algumas crianças, a evolução pode ser muito grave, em forma fulminante, principalmente naquelas com início da doença antes do 1º ano de vida, nos doentes com grande extensão da doença e também nas situações de comprometimento extraintestinal. Dor abdominal é o sintoma mais comum, geralmente em caráter de cólica, intensa e mais presente do que na RCUI. Em algumas ocasiões, é caracterizada como cólica periumbilical, pós-prandial, mas geralmente tende a se localizar em QID, devido à grande frequência do comprometimento do íleo terminal; pode ocorrer durante o sono noturmo. O desconforto abdominal tende a se iniciar após as refeições em pacientes com envolvimento do intestino delgado, particularmente do íleo terminal. A cólica aumenta antes da defecação, relacionada com o trânsito do conteúdo intestinal através do segmento intestinal inflamado e/ou estenosado. Em alguns pacientes com comprometimento do trato digestório superior, a dor abdominal pode ser epigástrica, mimetizando doença péptica. Odinofagia, disfagia, pirose e anorexia estão presentes quando há envolvimento do esôfago, sendo rara (menos de 80 casos), geralmente se localiza no terço distal, é sempre sintomática e em geral está associada ao comprometimento do intestino delgado e grosso. O trato digestório superior deve sempre ser avaliado nos pacientes com queixas digestivas altas. Pacientes com envolvimento ileocolônico têm maior risco de formação de fístulas e, frequentemente, tem dor em QID e massa abdominal palpável. A dor abdominal pode ainda apresentar-se de forma aguda e acompanhada de febre, simulando quadro de apendicite aguda. A progressão do processo inflamatório, particularmente do intestino delgado, pode resultar em segmentos intestinais estenosados com obstrução intestinal parcial ou total. Tais pacientes reclamam de dor abdominal tipo cólica progressiva e frequentemente acompanhada de borborigmos, distensão abdominal e vômito, necessitando de monitoramento clínico, pois há risco potencial de perfuração intestinal com formação de abscessos, peritonite ou fístulas. A febre aparece em 20 a 50% dos casos, seja pelo processo inflamatório em si, seja pelas complicações do tipo supurativo (abscessos, fístulas), podendo ser manifestação única ou predominante, levando, muitas vezes, à investigação exaustiva de febre de origem indeterminada. A diarreia pode acompanhar o sintoma principal (dor abdominal), é de intensidade moderada, geralmente intermitente, ocorrendo com maior frequência nos casos de comprometimento difuso do intestino delgado (mais características de esteatorreia) ou isolado do cólon (mucossanguinolentas, confundem-se com as da RCU). O sangramento retal na DC é menos frequente do que na RCU, mas, quando presente, traduz comprometimento dos colos. A perda de peso pode ser o sintoma inicial da DC. Os mecanismos são vários: redução da ingestão de alimentos, perdas proteicas para o lúmen intestinal, aumento das necessidades alimentares não atendidas, estado de catabolismo. A desnutrição cobra um pesado ônus, sobretudo nas crianças. Algumas dessas alterações podem ser corrigidas com suporte alimentar adequado. O déficit de crescimento e o retardo de maturação sexual ocorrem em cerca de 6 a 50% dos casos de crianças. Os distúrbios de crescimento: afetam os pacientes com DC; podem preceder a doença por vários anos; são fáceis de reconhecer; mas ainda não são valorizados; são irreversíveis se não tratados a tempo; avaliados pelas curvas de percentis. Também a determinação da idade óssea serve para detectar qualquer retardo na ossificação (discrepância entre idade biológica e cronológica) ou desmineralização e permite calcular comprimento ósseo esperado. Tais efeitos são devidos à desnutrição, por aporte nutricional insuficiente, uma vez que são revertidos com a recuperação nutricional e o controle da doença. Tais alterações podem ser muito sutis no início e frequentemente precedem as manifestações GI. A corticoterapia e a inflamação crônica intestinal agravam o déficit de crescimento. O TNF-α pode também ser importante mediador da falência de crescimento, pois estudos experimentais comprovam seu efeito inibidor direto sobre o condrócito da placa de crescimento. Não há benefício com uso de GH. Nas DII, devem ser excluídas outras entidades que causam déficit de desenvolvimento sexual, tais como retardo constitucional, doença celíaca, fibrose cística, anorexia nervosa, hipogonadismo e má nutrição. Na DC, 1 em cada 5 pacientes tem distúrbios de maturação puberal quepodem preceder claramente o aparecimento de sintomas GI. Assim, a DC deve entrar no diagnóstico diferencial de puberdade atrasada (cerca de 1,5 ano em meninas e 1 ano em meninos). Alguns autores referem aceleração do crescimento e desenvolvimento após ressecções cirúrgicas. Já há relatos após uso de infliximabe em terapia de manutenção. A doença perianal é observada em 15 a 40% dos pacientes e pode se destacar como a 1ª manifestação da DC e pode se apresentar nas formas: lesão de pele: maceração, erosão, ulceração e abscessos, pregas; lesão do canal anal: fissura, úlcera, estenose com induração; fístula: baixa (canal anal para a pele), alta (reto para a pele), retovaginal. Manifestações extraintestinais: bastante frequentes. Muitas se relacionam com exacerbações da afecção, cedendo quando a doença básica se torna inativa; outras, uma vez estabelecidas, seguem curso independente e, conforme sua gravidade, podem levar o paciente ao óbito. Manifestações sistêmicas, como fadiga, febre e emagrecimento, são notadas na maioria dos pacientes com DC. Pode haver comprometimento de vários órgãos, mas os órgãos-alvo costumam ser articulações, pele e mucosas, olhos, fígado e rins. POLIPOS No TGI, pólipo é lesão originada na mucosa e constituída pela proliferação de seus componentes. O pólipo faz protrusão na luz e pode ser séssil ou pediculado. Os pólipos gástricos são pouco comuns, geralmente não dão manifestações clínicas e são achados incidentais de endoscopias (4 a 5%) ou de peças de ressecção cirúrgica. Segundo a OMS, os pólipos e poliposes gástricos são classificados como: • Pólipos e poliposes hamartomatosos ou anomalias do desenvolvimento: o De glândulas fúndicas; o Síndrome de Peutz-Jeghers; o Juvenis; o Doença de Crowden; o Pâncreas ectópico e hamartomas adenomiomatosos; o De glândulas gástricas heterotópicas; • Hiperplasia foveolar focal; 46 • Pólipos hiperplásicos: o Esporádico; o Lesões hiperplásicas em boca anastomótica; o Associados a refluxo gastroesofágico; • Síndrome de Cronkhite-Canada; • Outros (não neoplásicos e não classificados); • Adenomas. Pólipos gástricos podem ainda estar associados a síndromes poliposas de natureza neoplásica (polipose familial do cólon). Cerca de 90% dos pólipos gástricos correspondem a lesões hiperplásicas, seguindo-se os adenomas (5 a 10%). Os pólipos intestinais se referem à presença de lesão na parede interna do intestino. As síndromes polipoides são entidades clinicas e patologicamente distintas. Em geral são hereditárias e aumentam as chances de CA de colon. Pólipos são massas de tecido que se projetam para a luz intestinal. As lesões podem ser: - Quanto à base de implantação: sésseis (base ampla) ou pediculadas (base estreita); - Quanto ao nº: isoladas (esporádicas) ou múltiplas (síndromes hereditárias); - Quanto à origem: neoplásicas (adenomas) ou não neoplásicas. A maioria dos pólipos do cólon e do reto (90%) não é neoplásica e classificada como pólipos hiperplásicos, hamartomatosos e inflamatórios. PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS: mais frequentes pólipos serilhados, geralmente pequenos (0,1 a 1,0 cm), sésseis e múltiplos; sua frequência aumenta com a idade, sendo mais comuns no retossigmoide e em indivíduos com 60-70 anos. Não apresentam potencial de evolução maligna. Sua aparência macroscópica é muitas vezes do tipo IIa da classificação de Paris. Há 3 tipos: - Esporádico: na grande maioria dos casos, associa-se a outras lesões, geralmente gastrite crônica atrófica, em especial do tipo autoimune; - Associado a anastomoses gastroentéricas: em cerca de 10% das anastomoses, forma-se pólipo independentemente da doença que motivou a cirurgia; - Relacionado com refluxo gastroesofágico e localizado na cárdia. Pólipos hiperplásicos não têm potencial de transformação maligna, embora 1/3 das lesões possa recidivar após polipectomia. Em cerca de 1 a 3% dos pólipos hiperplásicos, mais tarde os pacientes apresentam displasia ou carcinoma gástrico. Com base nesses dados, recomenda-se acompanhamento dos pacientes. No estômago, pólipos inflamatórios e hiperplásicos são essencialmente a mesma entidade, com a distinção baseada unicamente no grau de inflamação. Aproximadamente 75% de todos os pólipos gástricos são pólipos inflamatórios ou hiperplásicos. Mais comumente, eles acometem pessoas entre 50-60 anos, geralmente provenientes de um fundo de gastrite crônica que inicia a lesão e a hiperplasia reativa que causa o crescimento do pólipo. Se associados a gastrite por H. pylori, os pólipos podem regredir após erradicação da bactéria. 47 Os pólipos hiperplásicos (PHs) são subdivididos em três subtipos: microvesicular, células caliciformes e pobres em mucina, baseando-se nas características do epitélio de revestimento. OBS: histologicamente, os pólipos serrilhados são caracterizados pela morfologia serrilhada que é consequência da inibição da morte celular programada (apoptose) no epitélio glandular PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS: ocorrem esporadicamente e como componentes de várias síndromes geneticamente determinadas ou adquiridas. Hamartomas são crescimentos desorganizados, semelhantes a tumores compostos de tipos de células maduras normalmente presentes no local em que o pólipo se desenvolve. Síndromes de polipose hamartomatosa são raras, mas importantes para serem reconhecidas devido a manifestações intestinais e extraintestinais associadas e a necessidade de triar os membros da família. PATOGENIA Pólipos são massas tumorais que se projetam em direção à luz intestinal. Presume-se que eles comecem como lesões pequenas e sesseis e, em muitos casos, devido a tração exercida sobre a superfície, pode criar uma haste, o pólipo pediculado. PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS: os pólipos hiperplásicos colônicos são proliferações epiteliais comuns tipicamente descobertos aos 60-70 anos. A patogenia não é completamente compreendida, mas acredita-se que a formação dessas lesões resulta de redução do turnover de células epiteliais e do atraso na eliminação de células epiteliais de superfície, levando a um “amontoado” de células caliciformes. Embora essas lesões não tenham potencial maligno, elas devem ser distinguidas dos adenomas sésseis serrilhados, lesões histologicamente semelhantes que têm potencial de malignidade. PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS: são lesões constituídas por tecidos próprios do local, com maturação preservada, mas em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada, formando massas (pólipos). Podem ser isolados (esporádicos) ou associados a síndromes hereditárias. Inicialmente considerados como malformações, sem potencial de malignidade, atualmente sabe-se que podem apresentar mutações herdadas em oncogenes e genes supressores de tumor, com risco de evoluir para CA no TGI e em outros órgãos. A identificação de um pólipo hamartomatoso é importante, porque pode ser uma pista para o diagnóstico de uma síndrome hereditária de polipose, com risco para CA. Pólipos Juvenis alguns dados sugerem que a hiperplasia da mucosa é o evento inicial no desenvolvimento de pólipo, e esse mecanismo é compatível com a descoberta de que as mutações nas vias que regulam o crescimento celular, como sinalização do fator de crescimento transformador b (TGF-b), estão associados à síndrome de polipose juvenil dominante autossômica, em que ele está inibido. A síndrome de polipose juvenil tem incidência próxima de 1:100.000 indivíduos, enquanto os pólipos juvenis isolados têm incidência de 2% em crianças. Síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de herança autossômica dominante, causada por mutação no gene STK11 (LKB1), caracterizada por múltiplos pólipos no TGI, associados à pigmentação mucocutânea, especialmente na borda dos lábios. Sua incidência é estimada entre 1:50.000 a 1:200.000 pessoas. Síndrome de Cronkhite-Canadá, é um distúrbio não-familiar raro associado à alopecia, hiperpigmentação cutânea, polipose gastrointestinal, onicodistrofia, diarréia,perda de peso e dor abdominal. Os pólipos são hamartomas e não parecem neoplásicos patologicamente. Características incluem expansão mixóide da lâmina própria e aumento de eosinófilos nos pólipos. A síndrome de Cronkhite-Canadá pode ser imunomediada, pois pode responder à terapia imunossupressora e, em alguns pacientes, a imunocoloração dos pólipos para IgG4 é positiva. Taxas de mortalidade em 5 anos de até 55% foram relatadas com a maioria das mortes devido a sangramento GI, sepse e insuficiência cardíaca congestiva. O tratamento incluiu suporte nutricional, glicocorticóides, azatioprina , supressão de ácido e ATB, mas nenhum tratamento específico provou ser consistentemente eficaz MORFOLOGIA PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS: o aspecto morfológico dos pólipos hiperplásicos é semelhante: são lesões pequenas e sésseis, únicas ou múltiplas (20 a 25% dos casos em algumas séries), constituídas por fovéolas alongadas, tortuosas e distorcidas, às vezes ramificadas e dilatadas, formando cistos. As glândulas ficam restritas à base do pólipo, sendo normais ou cisticamente dilatadas, podendo haver metaplasia intestinal. A lâmina própria é congesta e edemaciada e apresenta infiltrado de mono e polimorfonucleares, e erosões superficiais podem estar presentes. A frequência com que a displasia, uma lesão pré-cancerosa in situ, desenvolve-se em pólipos inflamatórios ou hiperplásicos correlaciona-se com o tamanho; há aumento significativo do risco em pólipos maiores que 1,5 cm. Os pólipos hiperplásicos são mais comumente encontrados no cólon esquerdo e, normalmente, têm < 5 mm de diâmetro. Eles são protrusões nodulares lisas da mucosa, frequentemente sobre as cristas das pregas da mucosa. Podem ocorrer isoladamente, mas mais frequentemente são múltiplos, em particular no cólon sigmoide e reto. Histologicamente, os pólipos hiperplásicos são compostos de células caliciformes e absortivas maduras. A eliminação tardia dessas células leva à aglomeração que cria a arquitetura de superfície serrilhada, que é a marca morfológica dessas lesões. Pólipo hiperplásico. Criptas alongadas com borda interna de aspecto serrilhado. Células caliciformes e absortivas com maturação preservada. 48 De acordo com a OMS, três tipos de pólipos hiperplásicos foram reconhecidos: os microvesiculares (MVHP), os ricos em células caliciformes (GCHP) e os pobres em mucina (MPHP); a diferença entre eles está na morfologia e na distribuição celular de mucina. Todos os tipos de pólipos hiperplásicos são histopatologicamente caracterizados por criptas alongadas com diferentes graus de serrilhamento na metade superior das mesmas 6, 30 e ausência de displasia citológica. Microvesicular: tipo mais frequente, caracterizado por células epiteliais microvesiculares, podendo ou não ser intercaladas com células caliciformes, e serrilhamento proeminente na porção basal das criptas. Mais presentes no colon direito e esquerto. Ricos em células caliciformes: predominam células caliciformes com serrilhamento discreto, predomina no cólon esquerdo. Pobres em mucina: são raros, por isso poucos discutidos. Parecem estar mais presentes no cólon esquerdo. PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS: Pólipo juvenil tipo mais comum de pólipos hamartomatosos; origina-se principalmente no reto de crianças > 5 anos, mas pode aparecer em jovens ou adultos. As lesões são geralmente solitárias (esporádicas), consideradas como malformações (pólipos de retenção). Macroscopicamente, apresenta-se como tumoração pardo-avermelhada, geralmente pediculada, de 1,0 a 3,0 cm, que pode sofrer torção, infarto e autoamputação, sendo eliminada nas fezes, além de exibirem espaços císticos típicos em cortes. Histologicamente, o pólipo é constituído por glândulas com dilatação cística, revestidas por epitélio mucossecretor; o estroma apresenta infiltrado inflamatório. Pólipos juvenis múltiplos no cólon, intestino delgado e estômago caracterizam a síndrome da polipose juvenil, de herança autossômica dominante, com maior risco de desenvolvimento de adenoma e adenocarcinoma. Em adultos, a forma esporádica por vezes é também chamada de pólipo inflamatório, particularmente quando infiltrados inflamatórios densos estão presentes. 49 Síndrome de Cronkhite-Canadá achados patognomônicos são: trichilemmomas (pápulas verrucóides assintomáticas), papilomas nas cavidades mucosas, queratose acral nas mãos e pés, doença de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma displásico do cerebelo), os quais são menos frequentes na infância que em adultos. Os sintomas GI e o CA colorretal parecem ser incomuns. Síndrome de Peutz-Jeghers é rara, mutações heterozigóticas de perda de função na linha germinativa estão presentes em cerca de 1/2 dos pacientes com a forma familiar da síndrome de Peutz-Jeghers, bem como um subconjunto de pacientes com a forma esporádica. Caracteriza-se por: - Pólipos hamartomatosos múltiplos no TGI: intestino delgado (100%), cólon e reto (30%) e estômago (25%) e, por vezes, nas vias respiratórias e na bexiga; - Hiperpigmentação melânica cutaneomucosa semelhante a lentigo, na mucosa oral, face, genitália e palma das mãos. Macroscopicamente, os pólipos são em geral volumosos, pediculados e lobulados. Histologicamente, apresentam padrão arboriforme com feixes de tecido conjuntivo e fibras musculares lisas que septam estruturas glandulares, revestidas por epitélio colunar alto com maturação preservada. Os pacientes têm alto risco para câncer na mama, pâncreas, útero, ovários ou TGI. Na imagem: Síndrome de Peutz- Jeghers. A. Pólipos volumosos, pediculados e multilobulados. B. Pólipo arboriforme com feixes de tecido conjuntivo que septam estruturas glandulares. 50 CLÍNICA PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS: Pólipos Juvenis na síndrome da polipose juvenil, os sintomas costumam aparecer antes dos 20 anos, clinicamente se apresenta como múltiplos pólipos no cólon, embora pólipos gástricos e no intestino delgado também sejam observados, ademais esses podem encontrar prolapso retal e anemia, hipoproteinemia, desnutrição e distúrbios hidroeletrolíticos. O diagnóstico da é realizado por endoscopia. Para a triagem desses pacientes deve ser realizado colonoscopia no início dos sintomas ou no início da adolescência na ausência de sintomas, o intervalo é determinado pelo número de pólipos, mas é realizado ao menos a cada 3 anos, já a endoscopia gastrointestinal superior a cada 3 anos, a partir do início da adolescência. Síndrome de Peutz-Jeghers: além das lesões mucocutâneas pigmentadas, que costumam aumentar durante a infância e ocorrem ao redor da boca, narinas, períneo, dedos, mãos e pés; os pólipos podem ser encontrados por todo o TGI, podendo causar sangramento gastrointestinal, anemia e dor abdominal secundária à intussuscepção, obstrução ou infarto. Em relação ao seguimento desse paciente a colonoscopia é recomendada a cada 3 anos, a partir do início dos sintomas, ou na adolescência nos casos assintomáticos. A EDA e o exame contrastado do TGI superior deve ser feita a cada 2 anos, a partir dos 10 anos de idade. Os Pólipos, sempre que possível, devem ser removidos. Síndrome de Cronkhite-Canadá, é um distúrbio não-familiar raro associado à alopecia, hiperpigmentação cutânea, polipose gastrointestinal, onicodistrofia, diarréia, perda de peso e dor abdominal.
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