Bioquímica - Metabolismo de carboidratos

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Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
Metabolismo dos carboidratos 
Carboidratos 
Carboidratos = glicídios = sacarídeos = açúcares = hidratos 
de carbono. 
Biomoléculas mais abundantes com função: 
 Energia (combustível celular); 
 Armazenamento (glicogênio); 
 Estrutural (glicanos); 
 Reconhecimento e sinalização celular. 
CLASSIFICAÇÃO 
Monossacarídeos: açúcares simples (glicose = C6H1206). 
 
Oligossacarídeos – até 10 (ex.: dissacarídeos: sacarose 
→ glicose + frutose). 
 
Polissacarídeos (amido → n glicose). 
 
DIGESTÃO 
 
Glicólise 
Glicose (hexose (6 carbonos) é aldose): possui papel 
central no metabolismo energético e dos carboidratos. 
 Matriz extracelular e polissacarídeos de parede 
celular: síntese de polímeros estruturais; 
 Glicogênio, amido, sacarose: armazenamento 
(depende da demanda da energia); 
 Ribose-5-fosfato: oxidação pela via da pentose-
fosfato; 
 Piruvato: oxidação por glicólise (quando 
necessita energia (ATP). 
Oxi-redução: transferência de elétrons (ocorre na 
membrana interna). 
Processo no qual a molécula de glicose é degrada por 
uma sequência de 10 reações a 2 moléculas de piruvato. 
 
Via central quase universal do catabolismo da glicose 
Via com maior fluxo de carbono na maioria das células 
A quebra glicolítica da glicose é a única fonte de energia 
metabólica em alguns tecidos e células de mamíferos 
(enterócitos, medula, renal, cérebro e esperma) 
Citosol: onde ocorre todas as reações de glicólise 
Fase preparatória: investimento (gasto de 2 ATPs). 
Fase de Pagamento: produção de 4 ATPs e 2 moléculas de 
NADH 
Piruvato pode seguir 3 caminhos: 
 Hipóxia ou condições anaeróbias: ser 
reduzido a etanol → Fermentação alcoólica 
(fermentação até etanol na levedura) 
 Hipóxia ou condições anaeróbias: ser 
reduzido a lactato → Fermentação lática 
(fermentação até lactato no músculo em 
contração vigorosa, nos eritrócitos, em 
algumas outras células e em alguns 
microrganismos) 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 Condições aeróbicas: ser completamente 
oxidado a CO2 e H2O → Ciclo do ácido cítrico 
(animais, vegetais e muitas células 
microbianas sob condições aeróbias) 
ESTÁGIO 1: PRODUÇÃO DE ACETIL-COA 
 
ESTÁGIO 2: OXIDAÇÃO DE ACETIL-COA 
No ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs: 
 Transferência de elétrons para as co-enzimas 
redutoras NADH e FADH2 
NADH e FADH2 são transportadores de elétrons reduzidos 
Respiração celular: metabolismo aeróbico (precisa de O2 
para produzir ATP) 
ESTÁGIO 3: TRANSFERÊNCIA DE ELÉTRONS E 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
Transferência de elétrons na cadeia transportadora de 
elétrons que permite a síntese de ATP. 
FASE PREPARATÓRIA 
A glicose entra nas células por difusão facilitada (GLUT – 
proteína (polímeros de vários aminoácidos)). Este 
processo não permite a acumulação de concentrações de 
glicose superiores às existentes no sangue. 
Glicose – hexocinase → glicose-6-fosfato 
Concentração de glicose na corrente sanguínea: 4-5 mM 
(70-99 md/dL) 
A célula tem um processo para acumular glicose no seu 
interior. Isto é feito por modificação química da glicose 
pela enzima hexocinase: 
1. A fosforilação da glicose: feita pela hexocinase 
 
 Feita pela adição de fosfato no carbono 6 
vindo do ATP (um fosfato sai do ATP e vai 
para o carbono 6 formando o ADP e glicose-
6-fosfato); 
 Quanto mais negativo o △G, mais favorável 
é de acontecer a reação; 
 Exergônica = libera energia. 
 
2. Conversão de glicose-6-fosfato: 
 
 Isomerização da G-6P em F-6P: aldose ￫ 
Cetose: fosfohexose isomerase (n2); 
 Reação próxima ao equilíbrio químico; 
 Reversível; 
 Controlada pela concentração de 
substratos-produtos: determina o sentido 
para a reação ocorrer. 
3. Fosforilação da frutose-6-fosfato a frutose-1,6-
bifosfato 
 
 Formação de Frutose-1,6-bifosfato; 
 Fosforilação fosfofrutocinase-1 (PFK-1) (n3); 
 A PFK-1 é uma enzima alostérica e catalisa uma 
reação exergônica; 
 Importante ponto de regulação da glicólise; 
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 Controla a velocidade da Glicólise. 
 
4. A clivagem da frutose-1,6-bifosfato 
 
 Quebra de 1 carboidrato de 6 carbonos em 2 de 3 
carbonos: quebra dividir a frutose-1,6-bifosfato 
em dois compostos de 3 carbonos; 
 Aldolase (n4): envolve a abertura do anel; 
 Reação reversível em condições fisiológicas 
apesar do △G >>> 0; 
 Somente o GAP entra na rota do Estágio 3 da 
Glicólise; 
 O consumo do GAP desloca o equilíbrio no 
sentido direto da reação; 
 O consumo de DAHO também desloca o equilíbrio 
no sentido direto da reação. 
 5. A interconversão das trioses-fosfato 
 
Reaproveitamento da DAHO em GAP 
 A Triose isomerase (n5): converte DAHP em GAP 
 Reação rápida e reversível 
 No equilíbrio: 96% da Triose fosfato está na forma 
de DAHP 
 A remoção da GAP pelas reações subsequentes 
desloca o equilíbrio no sentido direto 
FASE DE PAGAMENTO 
6. Oxidação do gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-
bifosfatoglicerato 
 
 2 moléculas de GAP entram nesta fase: 
Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase; 
 Oxidação da GAP em 1,3-Bifosfoglicerato (1,3-
BPG); 
 Etapa de preparação da Gap – baixo potencial 
fosforila - em um produto com alto potencial 
fosforila: Acil-fosfato; 
 Formação do primeiro intermediário de alta 
energia; 
 Reação exergônica em condições 
fisiológicas: ↑[GAP] e consumo do 1,3-BPG. 
 
7. A transferência do grupo fosforil de 1,3-bifosfoglicerato 
a ADP: estágio 1 de pagamento 
 
 Fosfoglicerato cinase (n7) 
 1,3-Bifosfoglicerato: Anidrito misto de ácido 
fosfórico 
 Possui alto potencial doador de Pi 
 Fosforilação de ATP ao nível de substrato: 
transferência do fosfato para o ADP para formar 
2 ATP 
 Acoplada termodinamicamente com a 
reação da GAPDH → guia o processo 
 
8. A conversão de 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato 
 
 2x 3-fosfoglicerato é convertido a Piruvato com 
“formação” de mais 2 ATP 
 Envolve 3 reações: 
o Rearranjo do grupo PI: preparação 
VIA DE REGRA: fosforilação a partir do ATP 
sempre terá Mg+2 fazendo parte da reação, que 
se liga ao ATP para o complexo se ligar ao sítio 
ativo da enzima. 
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o Desidratação: preparação 
o Fosforilação de ADP ao nível do 
substrato 
 Fosfoglicerato mutase (n8) 
 Rearranjo do grupo PI: isomerização 
 Essa reação é uma preparação para a próxima 
etapa da via 
 
9. A desidratação de 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato: 
 Enolase (9n) 
 
 Reação de rearranjo molecular: desidratação; 
 A desidratação aumenta o potencial doador de 
fosforila; 
 Formação do 2° intermediário de alta energia: 
Fosfoenolpiruvato – PEP. 
 
10. A transferência de um grupo fosforil do 
fosfoenolpiruvato para ADP: estágio 2 do Pagamento 
 Piruvato cinase (n10) 
 
 Fosforilação 
 PEP doa 1 Pi para o ADP: fosforilação ao nível do 
substrato 
 Piruvato Quinase é importante ponto de 
regulação 
 Reação depende de K+ e Mg2+ ou Mn 2+ 
 O piruvato é o mais estável do que o PEP: 
apresenta ressonância 
 
A reação catalisada pelo Piruvato cinase também é um 
ponto chave de regulação (após certo é irreversível, só se 
ocorrer outra reação). 
BALANÇO GERAL DA GLICÓLISE 
 
ATP: utilizado como moeda energética 
NADH: em condições aeróbicas → sofre oxidação pelo O2 
→ produção de ATP e H20 na mitocôndria 
 em condições anaeróbicas → Glicólise cessa 
devido à ausência de NAD+ 
 Carreador temporário de elétrons: precisa haver 
a reoxidação a NAD+ para ocorrer a glicólise 
 Quantidade limitada de NAD+ nas células 
(derivado da vitamina niacina) 
VIAS ALIMENTADORAS DE GLICÓLISE 
O glicogênio endógeno entra na glicólise em um processo 
de duas etapas 
Os polissacarídeos e os dissacarídeos ingeridos são 
convertidos a monossacarídeos por enzimas, os quais 
entram nas células intestinais e são transportados para 
o fígado ou outros tecidos. 
A hexoses frutose, galactose e a manose são convertidaspara entrar na glicólise. 
GALACTOSEMIA 
Doença metabólica devido à incapacidade de metabolizar 
galactose 
Deficiência da Galactose 1-fosfato Uridil Transferase → 
mais comum 
Provoca retardo mental, hepatomegalia, icterícia, cirrose, 
atraso no crescimento e catarata → formação do 
Galctitol 
Tratamento → evitar produtos lácteos 
 
INTOLERÂNCIA À LACTOSE 
Alguns adultos não produzem a Lactase 
Lactose: metabolizada lactato liberando a CH4 e H2 por 
bactérias intestinais anaeróbicas → Flatulência 
 Lactato provoca diarréia por questão osmótica 
 Câimbras abdominais 
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OXIDAÇÃO DA GLICOSE PELA VIA DAS 
PENTOSES-FOSFATO 
Outro destino catabólica da glicose-6-fosfato 
Via de oxidação gera NADPH 
Células que se dividem rapidamente (medula, óssea, 
pele......) 
Gliconeogênese 
Alguns tecidos (cérebro, eritrócitos) dependem 
constantemente do fornecimento de glicose 
 
Cérebro requer 120g de glicose/dia 
 
Nível de glicose do sangue é mantido via carboidratos dos 
alimentos e degradação do glicogênio hepático 
 
Reservas esgotadas inicia-se o processo de 
gliconeogênese: processo para sintetizar glicose a partir 
de precursores que não são carboidratos 
 
Síntese de novo de glicose (“nova formação de açúcar”) 
 
Precursores: 
 Aminoácidos glicogênicos: a partir dele é 
possível formar glicose e triacilgliceróis 
 Lactato 
 Glicerol 
Não é a simples reversão da glicólise: 
 7 reações enzimáticas são compartilhadas 
 Os 3 passos “irreversíveis” da glicólise precisam 
ser contornados 
 Formação do PEP: contornada em 2 etapas 
 Formação da F6-P: contornada em 1 etapa 
 Formação de glicose: contornada em 1 etapa 
 
GLICÓLISE E GLICOGÊNIO 
Glicólise e gliconeogênese são processos irreversíveis 
nas células. 
Ocorrem principalmente no citosol, regulação recíproca 
e coordenada. 
Regulação separada das duas vias é atingida por meio de 
controles exercidos nas etapas enzimáticas que existem 
em apenas umas das vias. 
São reciprocamente reguladas via hormonal. 
Glucagon estimula a PKA quando a glicose sanguínea é 
escassa. A glicólise PE inibida e a gliconeogênese, 
estimulada. 
Altos níveis de frutose 6-fosfato estimulam a 
fosfoproteína fosfatase. A PFK2 é ativada. A glicólise é 
estimulada e a gliconeogênese, inibida. 
CONVERSÃO DE PIRUVATO E 
FOSFOENOLPIRUVATO (PEP) 
 
Formação de PEP a partir de piruvato: 
 Reação direta irreversível contornada por 2 
passos enzimáticos 
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 Forma-se PEP a partir de piruvato com 
oxalacetato como intermediário 
 Oxalacetato é intermediário do ciclo do ácido 
cítrico e porta de entrada para alguns 
aminoácidos glicogênicos 
 
 
1. A FORMAÇÃO DE PEP A PARTIR DE PIRUVATO 
 
Piruvato carboxilase: enzima mitocondrial 
 
Sofre ativação alostérica pela Acetil-coA: sinaliza uso de 
ácidos graxos como combustível. 
 
O piruvato precisa entrar na mitocôndria. 
Alternativamente piruvato deriva de alanina. 
O oxalacetato precisa sair da mitocôndria via malato 
Lançadeira de Malato: encaminha força redutora para o 
citoplasma para uso pela GAPDH 
Via alternativa: PEP é formado entro da mitocôndria. Tem 
lactato no citoplasma (eritrócitos e exercício vigoroso). 
Depende da disponibilidade de elétrons no citoplasma 
2° Reação: catalisada pela PEP carboxiquinase 
 Catalisa a fosforilação e descarboxilação 
concomitante do oxalacetato 
 Doador de fosforila: GTP 
 Duas ligações “ricas em energia” são 
consumidas para converter Piruvato em PEP na 
gliconeogênese 
 PEP  PIRUVATO △G= -7,5 kcal/mol 
 PIRUVATO  OXALACETATO PEP △G= +0,2 
kcal/mol 
A descarboxilação do oxalacetato e a rápida retirada 
de PEP dirigem a termodinâmica da conversão: △G= 
-6,0 kcal/mol em condições celulares  irreversível 
2. A FORMAÇÃO DE FRUTOSE 6-FOSFATO A 
PARTIR DE FRUTOSE 1,6-BIFOSFATO 
9° Reação: catalisada pela frutose 1,6-bifosfatase 
 Importante ponto de regulação alostérica 
 
 
3. FORMAÇÃO DE GLICOSE A PARTIR DE 
GLICOSE 6-FOSFATO 
11° Reação: catalisada pela glicose 6-fosfatase 
 Importante ponto de regulação alostérica 
 
Em muitos tecidos a Gliconeogênese para a Glicose 6-
Fosfato 
Somente nos tecidos importantes para a homeostase de 
glicose: fiado, rins e intestino (existe a glicose 6-fosfatase 
no ER) 
Cérebro e músculo não a possuem: não liberam glicose 
O balanço energético da produção de 1glicose a partir de 
2 piruvatos: a simples reversão da glicólise é um 
processo desfavorável termodinamicamente 
 
A gliconeogênese necessita de acoplamento de reações 
favoráveis para contornar as etapas desfavoráveis 
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Energia livre é fornecida na forma de 4 moléculas de ATP 
por glicose produzida 
 
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO 
 
 
GLICOGENÓLISE 
 
O excesso de glicose é convertido em formas de 
armazenamento (glicogênio e amido) 
 
Nos vertebrados o glicogênio é encontrado 
principalmente no fígado (10%) e músculo esquelético 
(2%) 
 
Armazenado na forma de grânulos citosólicos (55 000 
resíduos de glicose) 
GLICOGÊNIO MUSCULAR E HEPÁTICO 
Glicogênio muscular: 
 Fonte de energia rápida para o metabolismo 
aeróbico e anaeróbico 
 Atividade intensa pode ser gasto em menos de 
uma hora 
Glicogênio hepático: 
 Reservatório de glicose para outros tecidos 
(entre as refeições e no jejum) 
 12-24 horas 
DEGRADAÇÃO 
A primeira enzima a agir é a glicogênio fosforilase, 
adicionando a molécula de fosfato nas moléculas ligadas 
que formam o glicogênio (glicose) 
Após teremos ação da fosfoglicomutase, colocando o 
fosfato do carbono 1 para o carbono 6 da glicose gerando 
a glicose-6-fosfato 
Fígado: glicose 1-fosfato sofrerá ação da glicose-6-
fosfatase, liberando então a glicose livre no sangue 
No músculo por sua vez, a glicose6-fosfatase, não existe, 
então, a glicose-6-fosfato entra já na glicólise 
Degradação do glicogênio próximo a u ponto de 
ramificação 
 1° Enzima de desramificação (transferase) 
remove um bloco de 3 resíduos de glicose da 
ramificação para uma extremidade não redutora 
 2° Resíduo remanescente é liberado pela 
glicosidase 16 
 Polímero não ramificado substrato para nova 
ação da fosforilase 
 
 
GLICOGÊNESE 
 
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Processo bioquímico que transforma a glicose em 
glicogênio 
Ocorre virtualmente em todos os tecidos animais, mas é 
proeminente no fígado e músculos esqueléticos. 
O músculo armazena apenas para o consumo próprio e 
só utiliza durante o exercício, quando há necessidade de 
energia rápida 
O glicogênio é uma fonte imediata de glicose para os 
músculos quando há a diminuição da glicose sanguínea 
(hipoglicemia). O glicogênio fica disponível no fígado e 
músculos, sendo consumido totalmente cerca de 24 
horas após a última refeição 
SÍNTESE 
 
1. Glicose-6-fosfato é convertida em glicose-1-fosfato 
pela fosfoglicomutase 
2. Formação de UDP-glicose pela ação da UDP-glicose-
pirofosforilase 
3° Reação catalisada pela glicogênio-sintase de 
transferência de UDP-glicose para uma extremidade não 
redutora de uma molécula de ramificada de glicogênio 
4° Enzima de ramificação produz ligações (16) 
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO 
Glicogênese: o glicogênio é sintetizado a partir de uma 
UDP-glicose (forma ativa de glicose) 
Enzima de ramificação: amilo (1 → 4) a (1 → 6) 
transglicosilase ou glicosil-(4 → 6)-transferase 
Catalisa a transferência de um fragmento terminal de 6 a 
7 resíduos de glicose da extremidade não redutora de 
uma ramificação de glicogênio (pelo menos 11 resíduos) 
para grupo hidroxil C-6 de um resíduo de glicose mais 
interna 
Molécula ramificada mais solúvel e aumenta o número de 
sítio de ligação de glicose 
 
A glicogenia é o “primer” para o início da síntese de 
glicogênio 
É uma glicosil transferase dimérica 
Novas partículas de glicogênio inicam com a formação 
autocatalítica de uma ligação glicosídica entre a glicose 
da UDP-glicose e um resíduo de Tyr na proteínaglicogenina 
Adição de vários resíduos de glicose para formar um 
iniciador que pode sofrer a ação a glicogênio-sintase. 
Catalisa a adição de 8 unidades de glicose unidas por 
ligações (� 1 → 4) 
 
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Ciclo do ácido cítrico 
CONDIÇÕES ANAERÓBICAS 
Condições anaeróbicas – mamíferos: respiração celular: 
excreta CO2 
 
Condições anaeróbicas – leveduras: produz álcool 
 
CONDIÇÕES AERÓBICAS 
Ciclo de Krebs: acontece na membrana mitocondrial 
 
Tem papel central no metabolismo 
 
Destino do piruvato, aminoácidos e ácidos graxos no 
metabolismo aeróbico 
 
Oxidação de combustíveis à CO2 e H2O 
 
Necessita de O2 molecular para ocorrer 
 
Porta de entrada do piruvato: Acetil-CoA 
 
O ACETIL-COA 
Entrada da maioria dos combustíveis do ciclo 
 
Esqueletos de C dos açúcares e ácidos graxos: 
convertidos ao grupo acetil da acetil-CoA 
 
SÍNTESE DE ACETIL-COA 
Complexo enzimático da Piruvato Desidrogenase 
 
Complexo multienzimático: 
 Piruvato desidrogenase (E1) 
 Diidrolipoil-transacetilase (E2) 
 Dihidrolipoil-desidrogenase (E3): aumenta a 
velocidade de reações (evita a difusão do 
substrato); minimiza reações secundárias; 
controle coordenado 
 
Complexo enzimático da Piruvato desidrogenase 
necessita de 5 coenzimas: pirofosfato de tiamina, CoA, 
lipoamida, FAD, NAD+ 
 Forma Acetil-CoA pela descarboxilação 
oxidativa do Piruvato: reação irreversível 
 Braço da lipoamida canaliza a reação entre os 
sítios catalíticos do complexo catalítico 
 
1. Reação: descarboxilação do piruvato: dependente de 
TPP 
2. Reação: grupo hidroxietil transferido do TPP para 
Lipoamida: transacetilase; envolve a oxidação da 
carboxila e redução da lipoamida S-S → H-S + S-Acetil 
3. Reação: transesterificação dependente de CoA – 
liberação de Acetil-CoA 
 
4. Reação: regeneração da Lipoamida oxidada → troca 
dissulfidica → duas Cys – envolve FAD fortemente ligado 
a E3 
 
5. Reação: oxidação da E3 – envolve a FADH como 
intermediário e NADH como aceptor final da reação 
 
PRODUÇÃO DE ACETIL-COA 
Piruvato é convertido em acetil-CoA pelo complexo da 
PDH (3 enzimas, 5 coenzimas) 
 
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1° Descarboxilação do piruvato: piruvato reage com o TPP 
(E1) forma hidroxietil - TPP) 
 
2° Oxidação do grupo hidroxietil a um grupo acetil, 
redução do dissulfeto do lipoato ligado a E2 e o grupo 
acetil é transferido em uma ligação tioéster a um grupo 
–SH do lipoato reduzido 
 
3° E2 catalisa a transferência do grupo acetil para CoA 
formando acetil-CoA 
 
4° E3 catalisa a regeneração da forma dissulfeto 
(oxidada) do lipoato, os elétrons passam primeiramente 
ao FAD e então ao NAD+ 
 
5° FADH transfere o íon H ao NAD+ 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO: OU ÁCIDO 
TRICARBOXÍLICO 
Principal sítio de óxido-redução de moléculas 
 
Sítio de oxidação final de carboidratos, aminoácidos e 
ácidos graxos 
 
Local: mitocôndria 
 O equivalente a 1 grupo Acetil é completamente 
oxidado a 2 CO2 
 
Entra Acetil-CoA (e outros metabólicos) e sai 1 GTP e 8 e’ 
(3 NADH e 1 FADH2) 
 1° NADH: isocitrato desidrogenase → sítio de 
evolução de CO2 
 2° NADH: α-cetoglutarato desidrogenase → sítio 
de evolução de CO2 
 1° FADH2: succinato desidrogenase 
 3° NADH: malato desidrogenase 
 
O oxalacetato é regenerado no final do ciclo: → sistema 
oxidante de grupos acetil 
 4 pares de elétrons são transportados pela 
cadeia de transporte de elétrons para a oxidação 
de O2 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
É a fornalha de oxidação celular: grande extração de 
energia a partir de 1 Acetil-CoA 
 
8 reações enzimáticas: 
 Citrato Sinta se 
 2. Aconitase 
 3. Isocitrato desidrogenase 
 4. α-cetoglutarato desidrogenase 
 5. Succinil-CoA Sintetase 
 6. Succinato desidrogenase 
 7. Fumarase 
 8. Malato 
 
1. CITRATO SINASE 
Alimenta a fornalha: catalisa a condensação de 
oxalacetato com Acetil-CoA 
 
1° substrato: oxalacetato 
 Induz mudanças conformacionais no domínio 
flexível criando um sítio de ligação para o 2° 
substrato: acetil-CoA 
 Ocorre formação do intermediário: citroil-CoA 
→ alteração conformacional → leva a hidrólise 
do tioéster, liberando CoA 
 
Modificação conformacional fecha o Acetil-CoA sobre o 
oxalacetato 
 Mecanismo ácido-base forma um intermediário 
enol 
 Enol ataca por SN2 o oxalacetato: forma o citroil-
CoA 
 Hidrólise libera a CoA mais Citrato: exergônica 
 
2. ACONITASE 
Forma isocitrato via cis-aconitato 
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Envolve desidratação facilitada por um complexo Fe-4s 
 
 
3. ISOCITRATO DESIDROGENASE 
Descarboxilação oxidativa: produz NADH e CO2 
 
Necessita de Mn+2 ou Mg+2 como cofator 
 
Reação em 3 etapas: 
 1°: reação de NAD+ 
 2°: descarboxilação → intermediário enol 
 3° rearranjo em ceto-enol 
 
 
4. ALFA-CETOGLUTARATO-DESIGROGENASE 
Forma um complexo multi-enzimático 
 
Descarboxilação oxidativa: produz NADH e CO2 
 
Funciona de maneira similar ao complexo da piruvato-
desidrogenase 
 
Acopla um CoA ao α-cetooglutarato 
 
 
 NAD+ é o aceptor de elétrons 
 CoA é o transportador do grupo succinil 
 
5. SUCCINIL-COA-SINTETASE 
Acopla a síntese de GTP com a quebra da ligação de CoA 
do Succinil 
 
Envolve a enzima fosforilada para o estado intermediário 
 
 
 1.° Formação do Succinil-Pi 
 2° Enzima fosforilada e liberação do Succinato 
 3° Atividade cinase: fosforilação nível de 
substrato 
 
6. SUCCINATO-DESIDROGENASE 
Conta com um FAD covalentemente ligado à enzima 
 
Faz parte do complexo II da cadeia transportadora de 
elétrons: sítio de oxidação do FADH2 formado 
 
Forma fumarato: Alcino a alceno 
 
 
7. FUMARASE 
Hidratação da ligação dupla do fumarato: forma malato 
 
Envolve um íon OH- para atacar a ligação dupla do 
fumarato 
 
 
 
8. MALATO-DESIDROGENASE 
Oxidação da OH do Malato: regenera oxalacetato 
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Dependente de NAD+: similar à lactato desidrogenase 
 
Reação endergônica: reação dirigida pela retirado do 
produto 
 
[Oxalacetato] é mínima: retirado pela citrato síntase e 
outros: △G < 0 (exergônica) 
 
 
 
Fosforilação Oxidativa 
INTRODUÇÃO 
É a culminação do metabolismo produtor de energia em 
organismos aeróbicos 
 
Estágio final do metabolismo 
 
Degradação de carboidratos, gorduras e proteínas 
convergem para este estágio final da respiração celular 
 
Energia de oxidação governa a síntese de ATP 
 
Ocorre nas mitocôndrias (eucariotos) 
 
Acoplamento da oxidação de NADH e FADH2 e síntese de 
ATP 
 
Envolve o consumo de O2 e formação de H2O 
TEORIA QUIMIOSMÓTICA 
Fluxo de elétrons por carreadores criam um gradiente de 
concentração de prótons na membrana mitocondrial 
 
A quebra deste gradiente está acoplada com a síntese de 
ATP 
 
São necessários 4 elétrons provenientes de 2 moléculas 
de NADH para converter O2 em 2 moléculas de H2O 
 
 Prótons são bombeados através da membrana 
mitocondrial interna. Somente o estágio 1 do 
acoplamento quimiosmótico é demonstrado 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
 
 
Local: mitocôndria 
 ↪Organela de eucariotos 
 
Membrana Mitocondrial Externa (MME): permeável a 
pequenas moléculas 
 
Membrana Mitocondrial Interna (MMI): impermeável a 
maioria das moléculas 
 Inclusive H+ 
 Necessidade de transportadores de membrana 
 
Espaço intermembranal: cristas membranais 
 
Matriz mitocondrial: 
 Local de oxidações 
 Ciclo de Krebs 
 β-oxidação de lipídeos 
 Oxidação de aminoácidos 
MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA: 
MITOCÔNDRIA 
75% de proteínas: mais rica em proteínas do que a MME 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 
É permeável a O2, CO2 e H2O 
 
Contém proteínas de transporte que controlam a 
passagem de metabólitos, como ATP, ADP, o piruvato, o 
Ca+2 e o fosfato 
 
A impermeabilidade da MMI para a maioria dos íons e 
metabólitos permite a formação de um gradiente de íons 
através dessa barreira 
 Resulta na compartimentalização das funções 
metabólicas entre o citosol e a mitocôndria 
A MMI contémproteínas que acoplam processos: 
 Fluxo de elétrons (favorável) com o fluxo de 
prótons (desfavorável) 
 Fluxo de prótons (favorável) a fosforilação 
oxidativa (desfavorável) 
 Os elétrons possam por uma série de 
carreadores 
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS: 
CADEIA RESPIRATÓRIA 
Os carreadores que transportam os elétrons do NADH e 
FADH2 até O2 estão na MMI: 
 A oxidação de NADH E FADH2 é promovida pela 
cadeia de transporte de elétrons 
 Alguns desses centros redox são móveis ou 
proteínas integrais de membrana 
 Dependem dos grupos protéticos associados 
A sequência de carreadores de elétrons reflete seus 
potenciais de redução relativos 
 
O processo é exergônico 
 
Transporte de elétrons: 
 1 e- → Fe+3 para Fe +2 
 1 e- + 1 H+ 
 2 e- na forma de :H- 
 
Potencial de transferência de elétrons 
 Potencial de redução < 0: a forma oxidada tem 
menor afinidade por elétrons que o H2 
 Potencial de redução > 0: a forma oxidada tem 
maior afinidade por elétrons que o H2 
 Um agente redutor forte (como o NADH) tem a 
tendência de doar elétrons (E’ < 0); Um agente 
oxidante forte (como o O2) está pronto para 
aceitar elétrons (E’ > 0) 
 A força impulsora da fosforilação oxidativa é o 
potencial de transferência de elétrons de NADH 
e FADH2 em relação ao do O2 
 
Carreadores de elétrons 
 NAD(P)H (Desidrogenases ligadas a nucleotídeos 
de nicotinamida): são carreadores de elétrons 
solúveis em água, que se associam 
reversivelmente a desidrogenases 
 
 
Flavoproteínas: contém um nucleotídeo de flavina (FMN 
ou FAD) → parte do sítio ativo da flavoproteína 
 Pode aceitar 1 elétron → semiquinona ou 2 
elétrons → FADH2 FMNH2 
 Podem participar da transferência de 1 ou 2 e- 
→ intermediários entre reações onde 2e- são 
doados (desidrogenações) e onde 1e- é doado 
(redução de uma quinona a hidroquinona) 
Carreadores não podem atravessar a MMI, mas os 
equivalentes redutores podem ser lançados através da 
membrana indiretamente 
 
Equivalentes redutores: termo geral para um elétron ou 
equivalente de elétron na forma de um átomo de 
hidrogênio ou de um íon hidreto 
 
Ocorrem 3 tipos de transferência de elétrons na CTE: 
 Transferência direta como na redução de Fe3+ a 
Fe2+ 
 Transferência na forma de um átomo de 
hidrogênio (H+ + e-) 
 Transferência como íon hidreto (: H+) que tem 2 
elétrons 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 
3 tipos de moléculas carreadoras de elétrons atuam na 
CTE: 
 Ubiquinona (quinona hidrofóbica) 
 Citocromos 
 Protínas ferro-enxofre 
Os carreadores de elétrons na mitocôndria: 
 Coenzima ubiquinona (Q): pequena e lipossolúvel 
 Quininona: composto benzênico com duas 
funções cetona 
 Constituída de unidades isoprenóides: cada uma 
com 5C 
 A coenzima Q10 é a mais comum em mamíferos 
(10 unidades de exócrino) 
 Lipossolúvel: se difunde livremente no espaço 
intermembranas; Capaz de fazer junção ente o 
doador de 2e- e um aceptor de 1e (́como as 
flavoproteínas); Carrega tanto elétrons como 
prótons (acopla fluxo de e- com o movimento de 
prótons) 
Proteínas com centros de ferro-enxofre de Rieske: 1 Fe 
está associado com dois resíduos de His ao invés de Cys 
 
 Citocromos a, b e c: seus grupos prostéticos – 
grupo Heme. Citocromo c → solúvel no espaço 
intermembrana. Podem interagir com a MMI 
O fluxo de elétrons pelos carreadores vai daquele com 
menor potencial para o maior potencial 
 Potencial redox diferentes aos das moléculas 
livres devido a interação com proteínas 
Complexo I: é do NADH para formar Ubiquinol 
 NADH: Ubiquininona-oxidoreductase ou NADH-
desidrogenase 
Complexo II: é do FADH2 para formar Ubiquinol 
 Succinato-desidrogenase 
Complexo III: é do Ubiquinol para o Citocromo c 
 Ubiquinona: citocromo c-oxireductase 
Complexo IV: é do citocromo c para o O2 
 Citocromo c-oxidase 
COMPLEXO I: NADH-DESIDROGENASE 
Porta de entrada dos e- do NADH produzidos dentro da 
mitocôndria 
 
O complexo catalisa 2 processos simultâneos e 
acoplados: 
 Exergônico: NADH + H+ + Q → NAD+ + QH2 
 Endergônica: transferência de 4 H+ para o 
espaço intermembrana 
COMPLEXO II: SUCCINATO-DESIDROGENASE 
Porta de entrada dos e- do FADH2 produzidos no ciclo do 
ácido cítrico 
 
Canaliza diretamente os e- do succinato para a cadeia 
transportadora de e- 
 
Exergônico: FADH2 + Q → FAD + QH2 
 
Sem transferência de H+ para o espaço intermembrana 
 
QH2: porta de entrada de parte dos e- do NADH 
produzidos no citoplasma 
 
Porta de entrada de parte de e- de outras vias oxidativas 
 β-oxidação de ácidos graxos 
COMPLEXOS I E II 
Vias de entrada de e- para a ubiquinona: 
 NADH mitocondrial 
 Succinato do ciclo do ácido cítrico 
 e- da de ácidos graxos via Acil-CoA-
desidrogenase e do glicerol dos triacilglicerois 
 NADH citosólico via glicerol 3-fosfato 
A ubiquinona é o ponto de convergência dos e- (fontes 1 a 
4) 
 
O ubiquinol de todas essas reações (pool de QH2) é 
oxidado no Complexo III 
COMPLEXO III: UBIQUINONA 
Canaliza os 2e- do Ubiquinol (QH2) para o citocromo C 
com a transferência de H+ da matriz mitocondrial para o 
espaço intermembrana 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 Possui duas unidades de Citocromo b enterrados 
em 1 fenda na membrana 
QH2 + 2 Citc (oxi) + 2H+ Q + 2 Citic (red) + 4 H+ 
COMPLEXO IV: CITOCROMO-OXIDASE 
Os e- do citocromo c são entregues ao O2 
4 Citc (red) + 8 H+ + O2 4 Citc (oxi) + 4 H+ + 2H2O 
 
Os e- do citocromo c são entregues ao O2 (reduzindo-o a 
H2O): composto por 13 unidades (aparentemente 3 são 
essenciais) 
 Sub. II: 2 Cu ligados a resíduos de Cys (centro 
binuclear Cu ) 
 Sub. I: 2 grupos heme (a e a ) e outro íon Cu (Cu ) 
 Heme a e Cu forma outro centro binuclear 
 
Envolve a participação de Íon Cu , Citocromo a, citocromo 
a3-Cu (centro Fe-Cu). O2 
 
Cu → heme a → heme a → Cu → O2 
 4 ciclos são necessários para reduzir 1 O2 a 2H2O 
 4 H+ transportados para o Espaço 
intermembranas 
 4 outros H+ são retirados da matriz para formar 
as 2H2O 
 2 H+ por par de e- 
RESPIRASSOMO 
Canalização de substratos na membrana mitocondrial 
interna 
 Dados cinéticos e estruturais indicam a 
associam dos complexos da CTE na MMI 
 
SISTEMAS DE TRANSPORTE MITOCONDRIAL 
Espaço intermembrana: entre a MME e MMI 
 Equivale ao citosol no que se refere às 
concentrações em metabólitos e íons 
A MMI é composta por cerca de 75% de proteínas mais 
rica em proteínas MME 
 A MMI é permeável a O2, CO2 e H2O 
 Contém proteínas de transporte que controlam a 
passagem de metabólitos, como ATP, ADP, o 
piruvato, o Ca2+ e o fosfato 
A impermeabilidade da MMI para a maioria dos íons e 
metabólitos permite a formação de uma gradiente de íons 
através dessa barreira 
 
Resulta na compartimentalização das funções 
metabólicas entre o citosol e a mitocôndria 
 
Transporte seletivo de elétrons produzidos no citoplasma 
para a mitocôndria 
 O NADH produzido no citosol pela glicólise deve 
ter acesso à cadeia transportadora de elétrons 
para a oxidação aeróbica: fígado, rim e coração 
 Não há uma proteína transportadora de NADH na 
MMI 
 Somente os elétrons do NADH citosólico são 
transportados para a mitocôndria por um dos 
vários sistemas de transporte 
LANÇADEIRA DE MALATO-ASPARTATO 
Lançadeira de Glicerol-3P: músculo esquelético e 
encéfalo 
 A glicerol-3-fosfato desidrogenase catalisa a 
oxidação do NADH citosólico pela DHAP para 
produzir NAD+, o qual retorna à glicólise 
 Os elétrons do glicerol-3-fosfato são 
transferidos para a flavoproteína-desidorgenase 
da MMI, formando FADH2 
 O FADH2 fornece elétrons diretamente para 
cadeira transportadora de elétrons → QH2 
SÍNTESE DE ATP: FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
Modelo quimiosmótico: fluxo de elétrons por carreadores 
criam um gradiente de concentração de prótons na 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
membrana mitocondrial → △G = ~190 kJ/mol de par de 
e- 
 Força Próton-Motriz: a quebra deste gradiente 
está acoplada com a síntese de ATP → △G = ~50kJ/mol de ATP 
É a síntese de ATP pela enzima ATP sintase 
 
É o ponto final do processo aeróbico de geração de 
energia 
 
Difere da síntese de ATP por fosforilação ao nível de 
substrato , pois é dirigida pelo transporte de elétrons 
 
Acoplamento quimiosmótico: conexão obrigatória da 
síntese de ATP a CTE 
ESTRUTURA DA ATP-SINTASE 
Estrutura de periferia da superfície interna a MMI 
 
Complexo F1 isolada da MMI tem atividade de hidrólise de 
ATP: “F1 - ATPase” 
 
Complexo F1: heteroheptâmero 
 α3β3γ 
 Hexâmero α3β3 
 Trímero de dímeros αβ 
 Cada dímero αβ assume um estado na presença 
de ATP, ADP + Pi e vazio 
 Reflete diferentes estados conformacionais com 
diferentes afinidades por ATP 
 9 proteínas de 5 tipos diferentes 
 A cadeia γ interage principalmente com a cadeia 
β vazia 
Complexo F0: 
 Integral de membrana: subunidades ab2c(10-12) 
 Canal de H+ 
 Vesículas “mitocondriais” desprovidas da F1 
carreiam e- mas não criam o gradiente de H+ 
 Adição da F1 a estas vesículas permite a síntese 
de ATP 
CATÁLISE ROTACIONAL DIRECIONADA PELO 
FLUXO DE H+ É O MECANISMO DA 
ATP-SINTASE 
3 sítios catalíticos na subunidade se revezam na síntese 
de ATP 
 1° → β-ADP-Pi: mudança conformacional para a 
conformação em alta afinidade por ATP: síntese 
de ATP 
 2°→ β-ATP: mudança conformacional para o 
estado de baixa afinidade e saída de ATP. A 
cadeia γ estabiliza a cadeia β na conformação 
“vazia” reduzindo a afinidade por ATP e induzindo 
mudanças conformacionais adicionais nas 
cadeias vizinhas 
 3° → β-vazio: o fluxo de H+ pelo complexo dirige 
as mudanças conformacionais em um único 
sentido 
A catálise rotacional direcionada pelo fluxo de H+ 
depende de catálise ácido-base 
TRANSLOCADOR DE ATP / ADP-PI 
A maior parte do ATP gerado na matriz mitocondrial pela 
fosforilação oxidativa é utilizado no citosol 
 
A MMI contém um translocador de ADP-ATP (ou adenina-
nucleotídeo translocase) 
 Transporta o ATP para fora da matriz 
mitocondrial acoplado à importação de ADP e Pi 
produzidos no citoplasma a partir de ATP 
 Sistema antiporte 
 Mantém balanço eletrolítico pelo gasto de 
energia quimiosmótica 
Regulação das Vias 
REGULAÇÃO DAS VIAS METABÓLICAS 
As vias metabólicas devem ser coordenadas de acordo 
com as necessidades energéticas da célula 
 
Situações fisiológicas: ajuste do organismo a diferentes 
situações fisiológicas é a regulação metabólica 
 
Sinais regulatórios (hormônios, neurotransmissores e a 
disponibilidade de nutrientes) que informam determinada 
célula sobre o estado metabólico do organismo como um 
todo 
 Comunicação entre as células: intercelular 
 Sinais de dentro da célula: intracelulares 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
FLUXO METABÓLICO DA CÉLULA 
Interferência direta ou indireta nas reações químicas que 
compõe o organismo. Aumentando ou diminuindo a 
velocidade das reações (aumento de substratos ou de 
metabólitos) 
 
Efeito propagado por todas as vias metabólicas 
 
Controlar a atividade enzimática das vias 
 Altera-se a concentração de enzimas, substratos 
ou produtos 
 Altera-se a eficiência da enzima 
CONTROLE DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA 
1. Alterando-se a concentração de enzimas, substratos ou 
produtos 
 Regulação da expressão gênica 
 Regulação da degradação de proteínas 
 Alteração das vias de síntese de substrato ou de 
degradação do produto 
 Alteração no transporte celular do substrato ou 
do produto 
2. Acelerando-se a eficiência da enzima 
 Aumentando-se a afinidade pelo substrato 
 Diminuindo-se a afinidade pelo produto 
 Mudando-se a disponibilidade de cofatores 
 Mudando-se a velocidade com que a enzima 
muda de conformação 
REGULAÇÃO ALOSTÉRICA 
Enzimas reguladas por modificações não covalentes 
 
Encontradas em quase todas as vias geralmente no início 
das vias catalisando frequentemente reações 
irreversíveis 
 
Proteínas oligoméricas compostas de várias cadeias 
polipeptídicas, cada uma com um sítio ativo 
 
A ligação do substrato a um sítio ativo afeta a 
conformação das demais facilitando a ligação do 
substrato a outros sítios ativos 
 
Efeito cooperativo entre as subunidades 
ENZIMAS ALOSTÉRICAS 
Sensíveis a reguladores do metabolismo graças à 
possibilidade de se ligarem a determinados metabólitos, 
provocando alterações na sua atividade 
 Metabólitos: efetores ou moduladores 
alostéricos 
 Positivos: ativadores alostéricos 
 Negativos: inibidores alostéricos 
 Ligam-se a centros ou sítios alostéricos 
 
 
Nas vias metabólicas frequentemente o produto final 
atua como efetuador alostérico negativo de uma enzima 
alostérica que catalisa uma das primeiras reações da via, 
restringindo sua própria produção 
 
Inibição por feedback ou retroinibição 
 
Um mesmo composto pode ser um efetor alostérico 
negativo de uma via e positivo de outra 
 
 
As enzimas mais propensas a serem locais de controle 
são as que catalisam as reações irreversíveis: regulação 
alostérica destas enzimas 
 
A coenzimas são indicadores sensíveis da fisiologia 
celular e pequenas alterações são percebidas 
 Ex.: fibra muscular exercita contração intensa 
com um aporte insuficiente de oxigênio, o 
aumento de NADH na mitocôndria de reflete no 
citosol desviando a reação da lactato 
desidrogenase para a formação de lactato 
regenerando o NAD+ 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 
 
REGULAÇÃO POR MODIFICAÇÃO COVALENTE 
Ligação covalente de grupos às cadeias polipeptídicas 
causando modificações na conformação da proteína 
 
Alteração na atividade da enzima devido à mudança na 
afinidade pelo substrato ou na sensibilidade a efetores 
alostéricos 
 
Reação química catalisada por enzimas 
 
Mudanças reversíveis 
 
Modificação mais comum é a fosforilação 
 Fosforilação e desfosforilação de proteínas: as 
proteína-cinases transferem um grupo fosforil 
do ATP para resíduos de Ser, Thr ou Tyr em uma 
enzima ou outro substrato protéico. As proteína-
fosfatases removem o grupo fosforil como Pi 
SINALIZAÇÃO CELULAR: PRINCÍPIOS 
Sinais celulares alteram o funcionamento de vias 
metabólicas via modificações covalentes 
 
sinais celulares podem ser produzidos em locais 
distantes nas células-alvo: hormônios 
 
Células-alvo possuem receptores capazes de detectar os 
sinais celulares 
 
O receptor geralmente é bastante específico para o sinal 
e muitas vezes somente algumas células possuem o 
receptor 
 
O sinal é amplificado pela ação de uma via de transdução 
de sinal via a cão de segundo-mensageiros 
AÇÃO HORMONAL 
Mamíferos tem seu metabolismo regulado de forma 
global e integrada 
 
Especialização de órgãos e tecidos devido à diferenciação 
celular 
 
Conjunto de enzimas sintetizadas em um órgão confere a 
ele características metabólicas específicas 
 Ex.: hepatócito sintetiza e degrada lipídios; 
hemácias nem sintetizam nem degradam lipídios 
 
Embora os tecidos tenham funções distintas não são 
autônomos devendo agir de forma concentrada 
 
Coordenação de órgãos e tecidos a um mesmo sinal 
permite a resposta adequada do organismo como um 
todo. Isso se dá através dos hormônios 
 
Os hormônios são os primeiros mensageiros do sistema 
endócrino 
 
Sintetizados pelo sistema endócrino alvos causam 
modificações no metabolismo destas 
 Expressão gênica 
 Atividade enzimática 
 Transporte através das membranas 
Integração das funções vitais: sistema endócrino e 
nervoso 
HORMÔNIOS 
Esteróides: cortisol, aldosterona, estradiol, progesterona, 
testosterona 
 
Tireoidianos: tiroxina, triiodotironina 
 
Peptídicos: insulina, glucagon 
 
Catecolaminas: epinefrina, norepinefrina 
 
Sinais: hormônios 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 
REGULAÇÃO COORDENADA DA GLICÓLISE E DA 
GLICONEOGÊNESE 
Sete reações reversíveis 
 
3 etapas com enzimas diferentes: pontos de regulação 
 
São reciprocamente reguladas 
 Em condições normais, uma via está 
relativamente inativa enquanto a outra está 
ativa. Se ambas as vias estiverem ativas → 
consumo de 4 ATP por ciclode reação 
 Ambas as vias são exergônicas 
 
Se a carga energética é: 
 Baixa: glicólise 
 Alta: gliconeogênese 
 Depende da presença de glicose, ATP/AMP e 
blocos de construção 
ISOENZIMAS DA HEXOCINASE 
Hexocinase I: 
 Miócito 
 Baixo Km / alta afinidade pela glicose 
 Metade da saturação em 0,1 mM, age na sua 
velocidade máxima 4 a 5 mM glicose 
 Inibida alostericamente pela glicose-6-fosfato 
(produto) 
Hexocinase IV: 
 Hepatócito 
 Alto Km / baixa afinidade 
 Metade da saturação em 10 mM 
 Não é inibida pela G-6-P pode continuar agindo 
quando o acúmulo do substrato inibe 
completamente a hexocinase I 
Propriedades cinéticas da hexocinase IV: papel do fígado 
é liberar glicose para o sangue quando a glicose 
sanguínea está baixa, além de captar e metabolizar a 
glicose quando estiver alta no sangue 
 
Glicose alta: glicose é transportada para o hepatócito 
(GLUT2), alto Km permite regulação direta pela glicemia, 
atividade aumenta com o aumento da concentração de 
glicose 
 
Glicose baixa: a concentração de glicose no hepatócito é 
baixa em relação ao Km da enzima e a glicose gerada 
pela gliconeogênese deixa a célula antes de ficar retida 
pela fosforilação 
 Regulação por transcrição 
 Baixa [ÃTP]: contração muscular vigorosa, maior 
consumo de glicose aumentam transcrição do 
gene da hexocinase IV 
 Aumento na produção de glicose (Baixa [glicose], 
sinalização por glucagon) ativam a transcrição 
da glicose-6-fosfatase 
 
 
FOSFOFRUTOCINASE-1 (PFK-1) E FRUTOSE-1,6-
BIFOSFATASE (FBPASE-1) 
São reciprocamente reguladas 
 
Sítios reguladores: ativadores ou inibidores alostéricos 
 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 
*Citrato serve como um sinal intracelular de que a célula 
está satisfazendo suas necessidades energéticas pela 
oxidação de ácidos graxos e proteínas 
 
Frutose-2,6-bifosfato é um regulador alostérico 
 
Fígado tem mecanismo reguladores adicionais para 
coordenar a produção e o consumo de glicose 
 
Glicose baixa: glucagon sinaliza para o fígado produzir e 
liberar mais glicose (glicogenólise e gliconeogênese) 
 
Glicose alta: insulina sinaliza ara o fígado usar a glicose 
como combustível e como precursora na síntese de 
glicogênio e triacilglicerol 
 
Essa regulação rápida da glicólise e gliconeogênese é 
mediada pela frutose-2,6-bifosfato um efetor das 
enzimas PFK-1 e FBPase-1 
 PFK-1: aumenta afinidade pelo substrato, reduz a 
afinidade pelos inibidores alostéricos ATP e 
citrato 
 FBPase-1: reduz afinidade pelo substrato, reduz 
a gliconeogênese 
Frutose-2,6-bifosfato é formada e degradada por uma 
proteína bifuncional 
 
Fosfofrutocinase-2 (PFK-2) atua como cinase sobre a 
frutose 6-fosfato e forma F-2,6-BP 
 
Frutose-2,6-Bifosfatase (FBPase-2) atua como fosfatase 
sobre a frutose-2,6-bifosfato e forma F-6- 
 
 
 
São reciprocamente reguladas via hormonal 
 
PIRUVATO CINASE 
Também sobre regulação alostérica anterógrada por 
F1,6-BP e inibição por ATP e Alanina 
 
Isoenzima L é sujeita a regulação hormonal via 
modificação covalente reversível via glucagon e insulina 
PIRUVATO CARBOXILASE 
A conversão gliconeogênica do piruvato a 
fosfoenolpiruvato está sob múltiplos tipos de regulação 
 
Ácidos graxos como combustíveis no fígado geram acetil-
CoA (sinais para não oxidar glicose) 
 
Acetil-CoA modulador alostérico: 
 + piruvato-carboxilase 
 - piruvato-desidrogenase 
 
Necessidades energéticas satisfeitas → fosforilação 
oxidativa é reduzida → aumenta NADH e inibe o clico do 
ácido cítrico → acumula acetil-CoA 
 
↑[acetil-CoA] a gliconeogênese 
CONTROLE DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
A entrada é regulada: 
 Piruvato desidrogenase 
 Citrato sintase 
O ciclo de Krebs também é regulado: 
 Reação da isocitrato-desidrogenase 
 Reação da α–cetoglutarato-desidrogenase 
 
Pontos de controle 
 Relacionados aos principais metabólitos: 
Gabriela Pereira da Silva 
Nutrição-UFGD 
 Acetil-CoA, oxalacetato e NADH 
 
3 fatores controlam a velocidade do ciclo: 
 Disponibilidade de substrato 
 Inibição pelos produtos acumulados 
 Inibição alostérica por retroalimentação das 
enzimas de catalisam as etapas inicias do ciclo 
Vários pontos de controle 
 Acetil-CoA e oxalacetato não saturam a Citrato 
sintase 
 Falta de NADH aumenta a formação do 
oxalacetato e Acetil-CoA 
 NADH e FADH2 são oxidados somente se ADP é 
simultaneamente fosforilado a ATP 
ATP: inibe a citrato sintase, isocitrato desidrogenase e α-
cetoglutarato desidrogenase 
 Resulta em acumulo de Citrato 
 Logo, a necessidade/disponibilidade de ATP 
garante o funcionamento do ciclo de Krebs 
NADH: inibe a Piruvato-desidrogenase, citrato sintase, 
isocitrato desidrogenase e α-cetoglutarato 
desidrogenase 
 
Succinil CoA: inibe a citrato sintase → ocupa sítio da 
Acetil-CoA 
 
ADP e Ca+ ativam a isocitrato desidrogenase 
 
Ca+ ativa a fosfatase da Piruvato-desidrogenase 
ativando-a 
REGULAÇÃO DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
ATP, NADH, acetil-CoA e ácidos graxos são inibidores 
(suficiência de energia) 
 
NAD+ e ADP são ativadores (suprimento de energia 
reduzido) 
 
A velocidade global do ciclo é controlada pela taxa de 
conversão do piruvato a acetil-CoA e pelo fluxo das 
enzimas citrato-sintase, isocitrato-desidrogenase e α-
cetoglutarato-desidrogenase 
REGULAÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA: 
SÍNTESE DE ATP 
 
 
Regulação: depende da concentração do aceptor de Pi → 
ADP 
 
Depende do Status energético 
 Situação 1: alta [ATP] → inibida →alto teor 
energético → ATP sintase para → acumula H+ 
no espaço intermembranas → para a CTE devido 
ao alto gradiente eletroquímico → acoplamento 
→ acúmulo de ATP, NADH e FADH2 → para o 
ciclo de Krebs 
 Situação 2: alta [ADP] → ativada → baixo teor 
energético → ATP sintase ativa → consumo de 
H+ no espaço intermembranas → CTE ativa 
devido ao baixo gradiente eletroquímico → 
acoplamento → acúmulo de AMP / ADP, NAD+ e 
FAD → ativa o ciclo de Krebs 
A fosforilação oxidativa é regulada pelas demandas 
energéticas celulares 
 
As concentrações de ATP e ADP estabelecem a 
velocidade de transporte de elétrons da cadeia 
respiratória por uma série de controles interconectados 
sobre a respiração, a glicólise e o ciclo do ácido cítrico 
 
Ação coordenada das vias produtoras de ATP: controle 
interconectado com a via glicolítica e ciclo de Krebs